OMCL 氧化医学和细胞寿命 1942 - 0994 1942 - 0900 Hindawi出版公司 10.1155 / 2015/482582 482582年 评论文章 线粒体逆行信号:触发器、途径和结果 da Cunha 费尔南达品牌 1 Torelli 妮可Quesada 2 Kowaltowski 艾丽西亚J。 2 Cassina 阿德里亚娜玛丽亚 1 Departamento de Bioquimica 葡方保利斯塔人药物 联邦德圣保罗大学 04044 - 020年圣保罗,SP 巴西 unifesp.br 2 Departamento de Bioquimica 皇家研究院Quimica 圣保罗 05508 - 000年圣保罗,SP 巴西 usp.br 2015年 25 10 2015年 2015年 02 04 2015年 08年 05年 2015年 13 05年 2015年 25 10 2015年 2015年 版权©2015费尔南达品牌da Cunha et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

线粒体是真核生物体内平衡的关键细胞器。虽然这些细胞器拥有自己的DNA,绝大多数(> 99%)的线粒体蛋白在细胞核编码。这种情况使得系统,使线粒体和细胞核之间的通信需求不仅协调线粒体蛋白质合成在生源论也沟通最终线粒体故障,触发补偿在原子核反应。Mitochondria-to-nucleus逆行信号被描述在各种生物,尽管效应途径的差异,分子,和结果,如本文中讨论。

 1。介绍

线粒体是浮游细菌被认为是前,建立一个成功的共生与preeukaryotic细胞几十亿年前( 1]。真核有氧代谢所必需的今天,毫无疑问时,他们也表现出多重选择功能,包括中间代谢产物的生物合成,调节胞质Ca2 +体内平衡( 2- - - - - - 6),和协调的细胞死亡 7- - - - - - 9),等等。许多age-induced过程(审查[ 10为审查[])和退化性疾病( 11])与线粒体功能障碍,进一步突显出至关重要的细胞器。

线粒体内共生关系的演变和宿主细胞导致遗传物质转移,目前,大多数(但不是全部)线粒体蛋白质在细胞核编码。在这种情况下,需要一个通信系统线粒体和细胞核之间变得明显,不仅需要协调线粒体细胞器的蛋白质合成在生源论,但也最终线粒体交流故障,引发核代偿反应。这种通信系统是描述在各种生物和包括广泛性、线粒体(核),逆行(mitochondria-to-nucleus)以及intermitochondrial通路 12]。线粒体信号继续研究,是揭示线粒体的核心作用越来越多的自我平衡的系统。本文着重于逆行信号,讨论触发器,分子途径,结果到目前为止。特别注意致力于mitochondrial-derived多肽信号分子。

 2。线粒体逆行信号通路

酿酒酵母的RTG-dependent逆行信号是第一个逆行通道被描述和广泛的特点 13, 14]。这取决于三个胞质蛋白:Rtg1p Rtg2p, Rtg3p。Rtg1p和Rtg3p基本helix-loop-helix /亮氨酸拉链(bHLH / LeuZip)转录因子结合而形成GTCAC DNA结合位点。当激活时,Rtg1/3p复杂把从细胞质到核( 15),它控制线粒体蛋白质编码基因的表达(数字 1和 2)。尽管只有Rtg3p包含一个转录激活域,Rtg1p DNA结合和Rtg3p都需要( 16]。

RTG-dependent逆行信号通路的简化方案。在 酿酒酵母这个途径取决于三种蛋白质。Rtg1和Rtg3形成一个转录因子,把核通路被激活。在细胞核,Rtg1 Rtg3控制的表达一组线粒体蛋白质编码的基因。Rtg2是通路的激活,使核易位Rtg1 Rtg3。

方案比较经典的逆行信号通路在酵母和哺乳动物。在酵母中,线粒体功能障碍会导致细胞内ATP浓度的减少,这可能有利于Rtg2-Mks1互动( 54)允许Rtg1-Rtg3激活。在哺乳动物中,线粒体功能障碍转化为线粒体膜电位下降,导致细胞内钙增加。Calcium-dependent激酶和磷酸酯酶再激活最终不同的转录因子的激活。替代逆行信号通路在酵母、哺乳动物和其他生物模型讨论了文本。

Rtg1/3p易位Rtg3p依赖于局部脱磷酸作用[ 15]。因此,抑制逆行信号发生的预防Rtg3p由Mks1p脱磷酸化,胞质磷蛋白质,当过度磷酸化和绑定到Bmh1/2p(数字 1和 2)。Rtg2p通路的激活剂,结合Mks1p hypophosphorylated形式,让它从绑定到Bmh1/2p和允许部分脱磷酸作用Rtg3p和Rtg1/3p易位 17, 18]。Mks1p因此工作通过一个动态切换Rtg2p Bmh1/2p:当绑定Rtg2p,逆行信号是积极的;当绑定到Bmh1/2p,它是不活跃的。Mks1p水平细胞的控制 自洽场 Grr1 自由Msk1p的E3泛素ligase-dependent polyubiquitination和退化,提高的效率Rtg2p / Bmh1/2p开关通过保持免费Mks1p低的浓度( 19]。Rtg2p有氨基端HSP70-like腺苷结合域所需的交互Mks1p [ 18]。除了它的功能作为活化剂Rtg1 / Rtg3p Rtg2p也是一个组件的转录辅激活SAGA-like(潮浦)复杂,所需 CIT2表达,典型的记者轮胎式龙门吊信号( 20.]。

除了协调线粒体蛋白质的生产,逆行信号通路被发现协调碳和氮代谢,自从Rtg1/3p亚细胞定位的目标和活动也受雷帕霉素(TOR)激酶途径 21]。由雷帕霉素抑制TOR函数模拟营养饥饿和影响基因参与蛋白质生物合成、糖酵解途径,三羧酸循环,和氮代谢,包括所需通透酶和降解酶的使用不同来源的可吸收的氮( 22, 23]。Lst8p,雷帕霉素的目标的一个组成部分,复杂1 (TORC1)的负调节RTG-dependent逆行信号通路( 24)代理两个网站,一个上游Rtg2p Rtg2p和Rtg1/3p之间。上游调控被认为涉及Lst8p活动或组装的SPS (Ssy1p、Ptr3p Ssy5p)氨基酸感性系统,外部影响谷氨酸感应,因此逆行反应( 25, 26]。Lst8p机制抑制下游Rtg2p仍然未知。雷帕霉素抑制TOR治疗功能,从而激活逆行信号,诱导RTG-target基因的表达( 26]。也知道线粒体功能障碍导致磷酸化的减少和降低活动Sch9p [ 27),TORC1重要核糖体合成的目标,单元尺寸控制,抑制进入固定相,和翻译起始( 28]。这是另一个可能的逆行信号和TOR激酶途径之间的联系。

抗渗透压力也是RTG-dependent逆行信号相关。暴露在外部hyperosmolarity激活Hog1压力激发了蛋白激酶(SAPK),控制着一些转录因子如Sko1p Hot1p, Msn2p Msn4p, Smp1p。这些反过来调节应激反应基因的表达。RTG-dependent基因的表达也诱导下渗透压力和依赖Hog1 SAPK。Hog1 SAPK Rtg1/3p转录因子的结合,并允许其原子核的易位。尽管只有存在Hog1 SAPK Rtg1/3p核易位,需要的活动是必要的绑定到染色质的转录因子 29日]。

尽管它更广泛,RTG-dependent信号并不是唯一途径通过酵母线粒体和细胞核交流。许多基因的转录改变针对线粒体功能障碍不是轮胎式龙门吊的控制下的蛋白质。此外,根据不同的酵母菌株或文化条件下,不同的基因表达修改相比,基因影响mtDNA损耗( 30.),RTG-dependent信号激活的经典范例。磷酸腺苷的一个例子是upregulation盒式蛋白质Pdr5p,多药耐药性运输车,证明是由Pdr1p / Pdr3p转录复杂而不是由Rtg1p / Rtg3p复杂[ 31日]。

阿诺德et al。 32]报道另一种逆行信号零i-AAA-protease编码的突变体 YME1当在呼吸基质生长。有趣的是,反应是重现Fo-F1 ATP合酶的抑制野生型细胞,但废除由呼吸链抑制以及膜电位耗散。

酵母突变菌株与受损的线粒体proteostasis似乎也显示活跃的逆行信号独立的轮胎式龙门吊的蛋白质。在零变异线粒体核糖体的大亚基的组成部分(Afo1p),另一种逆行通道被证明是依赖活跃TORC1和转录因子Spf1p [ 33]。在缺乏Sov1p突变体,线粒体的蛋白翻译控制模块,需要Sir2p和逆行通道了 PCN1( 34]。线粒体proteostasis障碍也被证明是线粒体的蛋白响应中心(mtUPR),另一种线粒体逆行信号通路中描述 秀丽隐杆线虫, 黑腹果蝇和哺乳动物细胞 35- - - - - - 37]。在 秀丽隐杆线虫线粒体蛋白质的摄动处理通过遗传或药理手段诱导线粒体逆行信号并与线粒体基质的选择性表达陪伴编码在细胞核 36]。额外的数据表明mtUPR 秀丽隐杆线虫也可能是激活RNAi-mediated击倒mtDNA表达式[所需的因素 37)以及一些呼吸链的可拆卸的组件( 38- - - - - - 40]。同样也是如此 d .腹人数更少但是,实验证据表明激活mtUPR当不同呼吸链组件被淘汰或下降( 41- - - - - - 43]。

在哺乳动物细胞中,核表达改变反应线粒体功能障碍一直报道( 44, 45),与一些信号通路参与这逆行沟通( 46]。事实上,PKC钙调磷酸酶CamKIV、物和MAPK(激酶)以及转录因子ATF2, CEBP / δ,分子NFAT Egr-1、排骨和NF κB参与哺乳动物线粒体逆行信号( 46- - - - - - 49)(图 2)。有趣的是,逆行信号也被报道的证据在整个哺乳动物生物。尽管线粒体功能失调,增加了活性氧(ROS)生产、基因敲除突变体与减少 MCLK1(参与合成辅酶Q)或活动 SURF1(考克斯装配因素)增加寿命 50, 51),以及显著的抗脑损伤后全球脑缺血再灌注损伤( 52]或excitotoxic侮辱( 51]。有趣的是, MCKL1杂合的老鼠也有增强免疫功能( 53),这表明一个新的线粒体逆行信号激活的结果,下面将进一步讨论。

 3所示。触发器和继电器逆行信号通路的分子

逆行信号必须由线粒体信号触发,反过来是传送到一个或多个分子,最终到达细胞核。在酵母RTG-dependent逆行信号分子特征,其他逆行通道就不一样了。在本节中,事件可能将讨论函数作为触发器和继电保护分子。

ATP是线粒体的主要产品之一,将是一个明显的触发分子。一些证据表明,这可能是如此,至少在特定情况下。在酵母、Mks1p释放Rtg2p依赖ATP水解和ATP-specific,表明线粒体DNA的激活途径损失可能通过ATP浓度,减少允许Mks1p-Rtg2p协会和Rtg1/3p核易位(图 2)[ 54]。在ATP浓度降低可能出现的极端情况下,逆行信号显示是活跃在正常复制( 55[]或时间顺序 56衰老,减少ATP的情况下是不可能的。线粒体膜电位下降是显示触发复制衰老期间逆行反应( 55),尽管这减少潜在的机制传递给Rtg2p没有定义( 57]。在哺乳动物细胞,破坏线粒体膜电位也在逆行的主要触发信号,损害线粒体Ca2 +吸收,导致海拔在自由Ca2 +在细胞质中 58- - - - - - 61年]。这反过来激活Ca2 +端依赖蛋白激酶C (PKC)、CamKIV物,和MAPK,然后激活转录因子ATF2, CEBP / δ、分子、Egr-1和排骨 46]。高钙2 +水平也激活钙调磷酸酶,calcium-dependent serine-threonine磷酸酶诱发NFAT和NF - κB,它被认为是进化自RTG-dependent逆行信号(图 2)[ 47, 48]。重要的是,线粒体功能障碍和钙信号之间的因果关系成立的研究,自由钙的螯合足以废除下游信号( 58, 61年]。虽然行列式逆行信号激活不同的生物,明显的线粒体膜电位变化似乎并没有RTG-dependent信号触发的酵母生长在棉子糖,因为轮胎式龙门吊信号显示活跃和授予醋酸阻力没有检测到膜电位的变化( 62年]。

阿诺等人提出的一个有趣的可能性。 32]是mitochondria-derived肽参与逆行信号的激活酵母,在某些情况下。他们显示删除的 YME1、编码的i-AAA-protease内膜,废除了肽代膜间隙,导致生物起源的呼吸链在线粒体和核基因的诱导功能基因的表达。线粒体膜电位被证明是必不可少的响应,自核基因被诱导抗霉素(电子传递链的抑制剂)或挺(线粒体解偶联剂),表明线粒体运输但无特征的继电器分子是过程的一部分。

在 秀丽隐杆线虫与减少的表达 SPG7(线粒体蛋白酶),线粒体的蛋白反应(mtUPR)被激活的方式依赖 HAF1,一个基因编码一个mitochondria-localized磷酸腺苷盒式运输车( 63年]。机制涉及到运输和转录因子Atfs1p退化,通常导入线粒体和退化。在线粒体压力,导入效率降低,使交通Atfs1p细胞核和随之而来的改变组件的转录mtUPR [ 64年]。检查是否将会是很有趣的,在这种情况下,线粒体膜电位变化的主要原因是交通障碍。有趣也会知道线粒体膜电位的变化报道哺乳动物或酵母细胞影响蛋白质和多肽的导入/导出,如果这将反过来影响下游信号通路的描述 秀丽隐杆线虫( 63年, 64年]。

在 d .腹辅酶Q的突变有缺陷的合成( SBO基因突变)一起提出了激活mtUPR衰减的胰岛素/胰岛素样生长因子信号通路(IIS) [ 42]。在一个更近期的研究中,肌肉的突变体 NDUFS1/ ND75,的一个组成部分,复杂的我,非自治衰减的胰岛素/胰岛素样生长因子信号显示负责寿命延长( 43]。有趣的是,寿命的增加被强制抑制过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶的表达,我发现一个关键的角色为H2O2在信号通路。ROS(特定的化学物种不是特征)也被证明是引起mtUPR击倒的一部分 CCO1(线粒体细胞色素氧化酶亚基) 秀丽隐杆线虫。事实上,这个突变体的寿命延长部分取决于轻度增加线粒体ROS,生产,反过来激活低氧诱导转录因子Hif1p [ 65年]。Neuronal-limited击倒的 cco-1激活mtUPR肠细胞为基础的方式,影响整个有机体( 66年]。是否转发因子(创造了mitokine)是一些oxygen-derived物种没有调查,但是,如图所示 d .腹,这可能是一种可能性。事实上,线粒体ROS mitochondria-to-nucleus涉及在不同的生物信号,调节酶的表达参与氧化解毒([ 67年),审查[ 56, 68年- - - - - - 73年])。尽管mitochondria-derived ROS的通路诱导保护性反应被称为mitohormesis [ 74年),这仍然是一种线粒体逆行暗示涉及线粒体衍生信号诱导核基因表达的改变。

越来越多的证据表明,许多短的开放阅读框架(sORFs) mtDNA能增加生物活性肽,不同于上面提到的那些,他们不存在线粒体蛋白质的降解的产物。最突出的例子是humanin, 21 - 24种氨基酸肽(取决于翻译发生在线粒体和细胞质,职责),在2001年发现在寻找保护分子对阿尔茨海默病( 75年]。有趣的是,表达序列标签相关humanin也发现在老鼠 76年), 秀丽隐杆线虫( 77年),表明其生物相关性。Humanin和g14修改版(HNG)显示保护细胞免受大多数Alzheimer-relevant侮辱( 77年在不改变一个 β或原纤维数量 78年]。此外,培养细胞死亡后少的挑战与H2O2,CoCl2或氧化低密度脂蛋白humanin[处理时 79年- - - - - - 81年]。这种肽或其修改版(HNG)也被证明是活跃在小鼠模型的心脏isquemia /再灌注损伤和中风,减少梗塞的面积( 82年, 83年]。

除了cytoprotective效果,humanin同样可以影响新陈代谢。事实上,Muzumdar et al。 84年)表明,集中管理HNG糖分会让老鼠对胰岛素信号通过STAT3激活下丘脑。支持的链接进一步发现内皮细胞ApoE-deficient小鼠hypercholesterolemic饮食增加了humanin水平( 85年]。在同一条线上,艾姆斯老鼠(减少信号通过GH / igf - 1轴)增加了humanin水平而GH转基因老鼠增加了信号通过GH / igf - 1轴显示相反的效果( 86年]。在老鼠的细胞水平的提高humanin检测心肌缺血/再灌注损伤( 83年),患者的骨骼肌米拉(线粒体Encephalomyopathy乳酸酸中毒和类似中风发作)( 87年),神经元和神经胶质的枕叶的阿尔茨海默氏症患者( 88年]。而很明显,导致humanin增量水平应力条件,很少有人了解humanin监管。

新陈代谢Humanin不是唯一活跃线粒体sORF-derived肽。MOTS-c(线粒体的开放阅读框12 s rRNA-C),一个16-amino-acid肽编码线粒体的sORF 12 s rRNA,最近发现调节胰岛素敏感性和代谢作用主要在骨骼肌内稳态的老鼠。重要的是,治疗小鼠MOTS-c阻止不仅年龄相关性和高脂肪食源性胰岛素抵抗也食源性肥胖。MOTS-c中检测出不同的老鼠和老鼠组织以及人类和啮齿动物循环。其水平下降在骨骼肌禁食后,睾丸,和等离子体,而大脑和心脏持续水平( 89年]。

越来越多的证据表明,线粒体sORF-derived肽是强有力的和进化保存线粒体信号可以影响多种生理过程。因为他们的相关性,进一步的研究旨在描述分子和机制参与线粒体sORF-derived肽表达和调制是必要的。

 4所示。逆行信号激活的结果

独立的生物体或通路激活,线粒体逆行信号的标志是修改核基因的表达诱导线粒体的一个信号。在 酿酒酵母对待寡霉素或零应变为 YME1基因,逆行通道的激活导致一系列基因的表达参与线粒体生物起源( 32]。同样,RTG-dependent信号显示改变多个基因的表达( 30., 90年),包括 CIT1(编码线粒体柠檬酸合成酶) CIT2酶(柠檬酸合成酶) PYC1(丙酮酸羧化酶) ACS1(acetyl-coenzyme合成酶), ACO1(顺乌头酸酶), IDH1/2(NAD+端依赖异柠檬酸脱氢酶), DLD3(D-lactate脱氢酶) 91年- - - - - - 95年),确保有足够的谷氨酸在细胞生物合成途径减少呼吸能力。事实上,细胞的突变等位基因 RTG1或 RTG2无法在醋酸为唯一碳源生长,有缺陷的三羧酸循环的标志,是谷氨酸或天冬氨酸营养缺陷型的。障碍物仅在三羧酸循环不导致谷氨酸或天冬氨酸营养缺陷型前驱可以以来由乙醛酸循环的中间体。然而, RTG1, RTG2,或 RTG3删除损害两个周期,从而使细胞不能生长没有谷氨酸或天冬氨酸盐 92年, 96年]。逆行信号同样可以影响氨基酸代谢, RTG1或 RTG3删除导致水平的提高聚胺生物合成的中间体(腐胺、鸟氨酸和亚精胺)。多胺是已知cytoprotective效应对氧化不平衡压力,因此可以作为防御系统在细胞缺乏逆行信号,其他应激反应水平的代谢产物,如谷胱甘肽和海藻糖减少在固定相( 97年]。额外的证据表明,细胞受损RTG-dependent信号减少过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶活动固定相,更容易受到氧化侮辱由于H的激效浓度下降2O2( 56]。因此,最优氧化还原防御系统似乎是一个重要的结果RTG-dependent逆行信号激活。

不足为奇的是,激活酵母RTG-dependent逆行信号的报道来扩展复制寿命( 55, 98年- - - - - - One hundred.]。机制并不完全清楚,但似乎涉及 RAS2( 99年)以及一个反动的负面影响从age-induced增加一代染色体外rDNA(核糖体DNA)圈(伦理委员会) 55, 98年, One hundred., 101年]。

复制的寿命增加也是一个报告的结果RTG-independent逆行通道的激活。事实上,上述零变异为Afo1p显示增加的复制寿命和抗氧化剂,尽管它不能生长在呼吸道媒体( 33]。这也是为零变异 SOV1,突变损害呼吸道媒体增长但改善蛋白质的体内平衡,增加了基因沉默,诱导Sir2p, PCN1端依赖扩展在复制的寿命 34]。有趣的是,它的寿命延长 SOV1突变体被证明是由于缺乏线粒体蛋白质翻译控制模块而不是mtDNA或呼吸活动的损失( 34]。这将是有趣的检查是否响应激活 SOV1突变体与mtUPR描述有一些相似之处 秀丽隐杆线虫或 d .腹。

在 秀丽隐杆线虫主要报道,结果mtUPR激活已经寿命延长复议(见[ 102年])。mtUPR和长寿之间的因果关系,然而,最近被质疑 66年, 103年, 104年,需要更多的数据来澄清这一点。上可用的数据 秀丽隐杆线虫和mtUPR表明,尽管有共同的特征,例如,Hsp6p的感应和Hsp60p,效果器和信号通路可能显示一些特异性相关性质和/或线粒体干扰的位置,进而可能改变的结果的反应(即。,引起与否有时滞反应)。

类似于 秀丽隐杆线虫主要报道,mtUPR激活的结果 d .腹是增加寿命 41]。一个有趣的观点,然而,是一些长期存在的变异果蝇也提出了衰减的胰岛素/胰岛素样生长因子信号通路( 42]。最近这个时滞衰减了负责寿命延长肌肉的突变体 NDUFS1/ ND75(我)一个组件的复杂与胰岛素/胰岛素样生长因子信号衰减引起的增加表达ImpL2p(可以绑定和抑制 果蝇胰岛素样肽)[ 43]。这将是有趣的来验证是否胰岛素/胰岛素样生长因子信号通路中也扮演了重要的角色在长寿的寿命延长 秀丽隐杆线虫线粒体突变体。

如前所述,线粒体蛋白质水解Spg7p蛋白酶抑制扰动 秀丽隐杆线虫导致了转录因子Atfs1p mtUPR要求( 63年, 64年]。这种现象的结果之一是生产抗菌肽Abf2p和溶菌酶等分子Lys2p [ 64年]。Pellegrino et al。 105年发现蠕虫preexposed SPG7RNAi诱导mtUPR更能抵抗病原体 铜绿假单胞菌相比动物暴露于RNAi的控制。改进的免疫性能也观察到长寿 MCKL1杂合的老鼠( 53),如前所述。事实上,这些突变体有更好的结果,包括减少肝损伤后 鼠伤寒沙门氏菌和 肠炎沙门氏菌感染( 53]。诱导的小鼠的免疫功能不确定,但它很容易推测,根据调查结果 秀丽隐杆线虫mtUPR抗菌分子诱导的 MCKL1突变体成分。

 5。结论

已经有很长一段时间被认为是线粒体细胞器专门负责ATP生产。今天生成的大量数据表明,线粒体代谢中心,检测和解码代谢信号,进而生成信号由不同的分子和传递途径最终达到核(图 3)。因为mitochondria-derived信号的多样性,不同的逆行沟通途径是使用这些信号传递到细胞核。

一般认为线粒体信号和逆行沟通的结果。不同线粒体信号引出不同的反应,从线粒体合成的增加监护人提高免疫力。

有趣的是要注意,线粒体逆行信号的结果远远超出了维护或细胞器的生源论,影响整个机体内稳态的通过体重或免疫力,例如。

 利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

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