三个已确定产生内源性酶H₂S:胱硫醚 β 合酶(CBS)、胱硫醚 γ 裂合酶(CSE), 3-mercaptopyruvate硫转移酶(3 mst)。所有这三个酶产生H₂从半胱氨酸。哥伦比亚广播公司和CSE表达在很多组织,包括肾脏和肝脏。然而,在人类的大脑CBS的主要生产商₂年代,在胸主动脉、回肠、门静脉和子宫,CSE是主要的。3-MST也表示大脑中,但大多数的H₂年代3-MST绑定的形式产生的硫烷硫、内生H的形式之一₂S是存储( 12]。

理解不同的表达模式的三个酶有利于药物设计。每个酶可能是一个可能的目标调节内源性H₂年代,当缺乏半胱氨酸可能导致非特异性降低H₂年代。

CBS是pyridoxal-5′磷酸(PLP)相关的酶。使用北部污点化验,CBS在海马体显示表达,小脑、大脑、脑干( 13]。除了生产H₂从半胱氨酸、同型半胱氨酸CBS也催化缩合反应,CSE不能做。哥伦比亚广播公司主要定位在小脑伯格曼神经胶质和星形胶质细胞 14]。一个 在体外研究表明,H₂在培养的星形胶质细胞水平超过7倍高于小胶质细胞( 15]。H₂年代水平下降当CBS抑制剂如羟胺和aminooxyacetate诱导。炎症激活星形胶质细胞和小胶质细胞也可以减少哥伦比亚广播公司(CBS)的表达,从而降低H₂在大脑中。这些发现表明,内生H₂年代在大脑中主要是由哥伦比亚广播公司和调制的哥伦比亚广播公司(CBS)的表达可以改变H的水平₂美国这个潜力巨大的药理治疗中枢神经系统疾病。

内源性和外源性的化合物,如表皮生长因子(EGF)、转化生长因子- α (TGF - α )和环磷酸腺苷(营),可以上调CBS mRNA的表达或CBS的转录 7]。CBS表达异常在一些疾病。哥伦比亚广播公司(CBS)表达水平唐氏综合征病人的大脑中被发现比正常水平高出三倍,而发现了哥伦比亚广播公司(CBS)等位基因的低表达水平与高智商的孩子( 7]。这个观察表明,过度的CBS对认知功能可能有负面影响。然而,哥伦比亚广播公司(CBS)的缺失会导致严重的疾病,比如homocysteinemia。

CSE也是pyridoxal-5′磷酸(PLP)相关的酶。CSE主要是局部肝脏和肾脏和nonvascular平滑肌和血管。低水平的CSE也可检测在啮齿动物的小肠和胃 16]。CSE的表达水平可以列为动脉血管平滑肌>主动脉>尾动脉>肠系膜动脉( 16]。CSE的监管比哥伦比亚广播公司的规定不太好理解。SNAP (S-nitroso-N-acetylpenicillamine CSE是调节),这是一种没有捐赠者。硝普酸钠(SNP),一氧化氮(NO)供体,CSE的活动增加。有趣的是,H₂年代与并能协同作用没有在血管舒张,表明H₂心血管系统可能参与年代生产的血管舒张作用没有( 17- - - - - - 19]。

3 mst和半胱氨酸转氨酶(CAT)是最近发现的酶能产生H₂年代从大脑中半胱氨酸 10]。在CBS基因敲除小鼠的脑匀浆,H₂年代仍然可以检测到,这意味着另一个H的存在₂年代生产酶( 20.]。这种酶的活动需要组件从线粒体和细胞溶质。3猫mst位于线粒体和突触体可以作为 α 酮戊二酸是胞质化合物( 7, 20., 21]。然而,3 mst猫和发挥他们的酶活性在pH值为7.4,相对碱性,和中间的猫催化,3-mercaptopyruvate (3 mp),是一种不稳定的分子,影响3 mst的生产,这意味着这个途径不能产生H₂年代在生理条件下( 7, 20.]。天冬氨酸是另一个的基质的猫,猫能竞争性结合并抑制H₂年代生产。有几个重要的差异3 mst和哥伦比亚广播公司(CBS)。首先,哥伦比亚广播公司主要定位在星形胶质细胞3 mst主要是发现在神经元。第二,3 mst生成绑定硫烷硫比哥伦比亚广播公司更有效率。第三,3 mst把硫从H₂年代绑定硫烷硫,而此类活动在哥伦比亚广播公司(CBS)较弱( 7]。3 mst胸主动脉中也可以发现。3 mst,猫, α 酮戊二酸都可以发现在内皮细胞,这表明H₂可以内皮产生的年代。

主要的细胞来源的H₂S和H的机制₂年代释放仍然未知,虽然提出了几种可能性。两种形式的硫释放H₂年代已发现和方法已经开发测量自由H的水平₂年代。

基底的水平自由H₂年代必须保持低,因为经常接触相对高浓度的H₂年代导致脱敏反应H₂美国一些内源性H₂年代可能是发布后立即生产,但大多数存储和释放后刺激。两种形式的内生H₂S可以存储acid-labile硫和硫烷硫。然而,许多悬而未决的问题关于内生H的存储形式₂年代仍[ 7]。

Acid-labile硫主要是线粒体酶的本地化iron-sulfur中心。但是,它只能释放H₂年代大约在pH值为5.4,这表明它不是一个生理的H₂年代( 22]。除了酸条件下,硫acid-labile还释放H₂年代当酶处理洗涤剂和蛋白质变性剂,因为iron-sulfur复合物是不稳定的,容易释放H₂年代脱离酶。

相比acid-labile硫、硫烷硫释放H₂在减少的条件下。绑定硫烷硫由二价硫只绑定到其他硫原子,在形式的多硫化合物,单质硫和过硫化物。pH值降低的条件下,大约需要8.4细胞释放H₂年代在生理浓度的谷胱甘肽和半胱氨酸 22]。细胞表达3 mst和猫展增加近两倍的绑定硫烷硫水平相比,细胞没有3 mst和猫。这表明H₂3 mst /猫产生的年代主要是存储为硫烷硫。大多数体内应用H₂年代也存储为绑定硫烷硫( 7]。

开发了几个方法来衡量自由H₂年代在各种条件下较高的准确性( 23]。Monobromobimane结合硫醇与脑匀浆混合时,从而能够确定H₂年代水平通过质谱法测量monobromobimane绑定到H₂年代( 7]。使用这种方法,可以确定自由H₂集中在特定的组织。此外,如果脑匀浆混合磷酸盐缓冲剂,H₂年代存储acid-labile硫形式可以释放,除了免费测量H₂美国的方法测量H₂年代主要是从acid-labile硫得到了广泛的应用。对于这种方法,匀浆处理N, N-dimethyl-p-phenylenediamine硫酸和FeCl₃在高浓度的盐酸,导致生产亚甲蓝,可随后被测量。在这种方法中,只有H₂S困在组织,不能蒸发到空气中去,可以发布在酸性条件下,测量( 7]。绑定硫烷硫释放H₂年代减少的条件下,细胞治疗与二硫苏糖醇(DTT)很容易释放H₂从这个来源。

一些研究声称,H₂抑制人类重组Ca^{2 +}激活K⁺通道(汉堡王_Ca)和本地汉堡王_Ca渠道表达了在大鼠颈动脉体。此外,这些通道是广泛分布在中枢神经系统和脉管系统。BK的抑制_Ca由H通道₂S是基本的生理对颈动脉体功能的重要性。然而,另一份报告表明,H₂增加了BK的活动_Ca渠道表达鼠垂体细胞,导致超极化和放松平滑肌细胞(smc) [ 24, 25]。

衣架式Ca^{2 +}渠道是一个独特的电压门控钙类^{2 +}通道。衣架式Ca的监管^{2 +}渠道是一个重要的特性的急性和慢性疼痛的感觉。H₂年代可以激活或使通道在初级传入神经元和脊髓感觉。这可能部分解释痛觉过敏和慢性疼痛,因为痛觉过敏和异常性疼痛是可以预防CSE抑制剂以及衣架式通道抑制剂。痛觉过敏也可以抑制通过阻断内源性H₂年代生产。但是,没有详细的电生理调查衣架式Ca的调制^{2 +}由H通道₂年代已经完成( 24]。

H₂通过CSE年代生产已被证明通过开放放松血管平滑肌ATP-sensitive K⁺( K 三磷酸腺苷 )通道,这可能对血压的规定作出了重大贡献。H₂年代是一个主要endothelium-derived超极化因子(EDHF)导致血管内皮和平滑肌细胞超极化激活ATP-sensitive血管舒张,中间电导和小电导K⁺渠道半胱氨酸S-sulfhydration [ 20.]。最重要的是,血管舒张引起的H₂S是由,至少在某种程度上,激活的K_{三磷酸腺苷}。此外,endothelium-derived放松的重要组成部分来源于超极化因子(EDRF)活动。格列本脲显著降低了H₂年代前体钠硫化氢(硫氢化钠),引起血管舒张和超极化,这表明H₂年代行为主要通过K_{三磷酸腺苷}。穆斯塔法等人证实了H₂通过K S-induced血管舒张_{三磷酸腺苷}反映出直接作用于血管平滑肌,硫氢化钠放松是被特定浓度的格列本脲和氯化钾endothelium-denuded肠系膜动脉( 26]。

对完整细胞超极化的影响和endothelium-denuded肠系膜动脉不是由K_{三磷酸腺苷},而是通过中间,small-conductance Ca的结合^{2 +}激活K⁺通道(本土知识_Ca/ SK_Ca渠道),超极化是完全被选择性逆向运动_Ca和SK_Ca通道抑制剂如charybdotoxin和apamin [ 24, 26]。格列本脲和charybdotoxin / apamin明显消除所有H₂S-mediated血管舒张和超极化鼠动脉。

的心血管影响H₂包括血管平滑肌放松 在体外抑制血管平滑肌细胞增殖和瞬态低血压( 27- - - - - - 29日]。CSE表达在周围血管系统,包括主动脉,尾动脉,肠系膜动脉、肺动脉,和在大鼠门静脉,CBS在这些血管检测不到( 29日]。H₂年代可以由3 mst /猫通路在血管内皮。3 mst和猫都是局部内皮( 30.]。的血管影响H₂S是极其复杂的物种和应变的差异。

H₂对l型钙有抑制作用^{2 +}电流在血压正常的和自发性高血压鼠菌株,并推测这个H的重要调节作用₂年代可能不仅有助于降低血压,而且长期保护作用[ 31日]。衣架和l型钙^{2 +}渠道的目标似乎是H₂年代监管,同时有证据表明,H₂年代提出了通过l型钙激活的细胞内钙离子浓度^{2 +}渠道( 25]。

久保等人研究了H的抑制作用₂年代内皮没有合酶,利用氢钠硫化物(硫氢化钠)H₂捐赠者和格列本脲作为K_{三磷酸腺苷}通道抑制剂( 32]。他们表明,低浓度的H₂导致收缩和高浓度导致大鼠主动脉放松,表明血管舒张的机制有两种:K_{三磷酸腺苷}通道的依赖和K_{三磷酸腺苷}独立的频道。H的继发效应₂S-induced血管舒张血压下降,由格列本脲的敌意。这项研究还表明,硫氢化钠在30 - 3000 μM直接抑制内皮一氧化氮合酶(以挪士)浓度的方式活动,引起血管张力增加( 33]。因此,H₂似乎年代功能密切相关的不( 34]。

H₂年代也是一个重要的内源性vasorelaxant因素( 35]。赵等人的研究在大鼠主动脉组织 在活的有机体内和 在体外表明,静脉注射的H₂年代可能引发一场短暂但平均动脉血压明显下降( 9]。这表明H₂年代可能作为超极化因子、内皮是放大的效果。H的直接影响₂在K_{三磷酸腺苷}通道电流和膜电位在孤立的血管smc放大。一个小时₂S-induced增加K_{三磷酸腺苷}通道电流会导致膜超极化,导致平滑肌放松。被广泛接受的假说是,内生H的来源₂S是存在于血管组织。此外,没有被许多报道涉及血管生成,它可以触发H的一代₂年代上调CSE的表达。因此,没有似乎是一个内生的生理调制器生产H₂通过提高CSE表达式和刺激血管CSE活动组织。

没有捐赠者上调表达和活动的CSE血管组织和培养主动脉smc。不放大了内源性抑制和随后的血管张力H₂年代,这可能导致循环调节生理条件下( 9]。诱导的血管舒张H₂年代由一个小endothelium-dependent效果和主要对平滑肌的直接影响。这不同于任何的影响,它只作用于平滑肌。可以想象,这两种气体可能函数作为调节血管张力的分子开关。这可能是治疗对各种类型的心脏病( 9, 32]。

目前的证据表明,H₂大脑功能中起着重要的作用。它起着neuromodulatory作用在维持兴奋和抑制的平衡通过一系列的离子通道和受体介导的影响,从而导致upregulation γ 氨基丁酸(GABA) B受体(GABABR)和增加K⁺电导。它也被证明是重要的微调抑制性神经传递。

此外,可能的生理功能₂年代包括长期势差通过NMDA受体的激活,调节氧化还原状态,并通过清除自由基和抑制氧化损伤活性物种。在一起,这表明H₂年代有一个积极的影响保护神经元免受氧化应激在细胞外和细胞内微环境。它还可以微调的抑制性影响超极化神经元通过增加K⁺通过K流出_{三磷酸腺苷}频道或通过刺激的突触后受体产生持久的抑制性突触后电位( 36]。

内源性H₂是一种新型的神经调质和发射机在大脑中。H₂年代也参与中枢神经系统的疾病,如中风和老年痴呆症。在中风、H₂年代似乎充当中介的缺血性损伤,从而抑制生产被认为是一个潜在的治疗方法。

非甾体类抗炎药(非甾体抗炎药)是最常用的抗炎药,但他们有明显的副作用,如胃肠溃疡和出血,过敏,凝血障碍。因此,非甾体抗炎药是有限的在他们的应用程序。

有一个新兴的证据表明,生理浓度的H₂年代可以调节炎症过程,甚至通过施加一系列的抗炎作用和促进伤口愈合下调炎症反应( 37]。此外,H₂年代捐助者被证实能够减少水肿形成和白细胞坚持血管内皮和抑制促炎细胞因子的合成。H₂年代捐助者也可以增加阻力的胃粘膜损伤,加速修复。H₂年代生成酶是既定的表达在很多组织和他们的表达可以调节在多种条件下,包括受伤的现场。几项研究已经表明,生理浓度的H₂年代产生抗炎效果,而较高的浓度,可产生内生在某些情况下时,起到促炎作用。然而,这些由格列本脲能够逆转抑制效应,暗示的行为通过K_{三磷酸腺苷}频道。在老鼠身上,H₂年代捐赠者可以抑制白细胞坚持肠系膜小静脉的溢出引起的血管内皮炎性肽,formyl-methionyl-leucyl-phenylalanine (fMLP) [ 38, 39]。

在休息的情况下,CSE只是局部细胞溶质,但不是在smc的线粒体。半胱氨酸水平内线粒体是细胞溶质中大约三倍。然而,在应对缺氧CSE可以把从胞质带来阻力增加线粒体ATP合成。CSE易位的促销是促进通过增加细胞内钙含量通过钙离子载体。组织新陈代谢依靠氧气供应和氧化磷酸化或H₂年代生产很大程度上依靠CSE,如血管smc。因此,刺激对CSE易位在压力条件下维持线粒体ATP生产可能不同。易位的CSE线粒体代谢半胱氨酸,H₂线粒体内,增加ATP生产。

线粒体氧化应激的主要来源。急性氧化应激导致严重损害组织,和持续的氧化应激是衰老过程的原因之一,许多常见的疾病,比如癌症( 52]。线粒体氧化磷酸化是至关重要的,并且也参与细胞凋亡的各个方面。线粒体功能障碍导致广泛的人类疾病。扰动线粒体功能造成的损失apoptogenic线粒体跨膜电位和释放的因素。过度的氧化损伤是在许多情况下,线粒体功能障碍的主要因素,因为线粒体呼吸链损伤的一个重要来源。H₂年代新陈代谢发生通过三个途径:氧化、甲基化和反应细胞色素C和其他金属离子或disulfide-containing蛋白质。的主要代谢途径H₂S的快速多步肝氧化硫化硫酸和硫酸随后消除尿液。组织与高氧需求,如大脑和心脏,对氧化代谢的干扰特别敏感₂s . H的毒性作用的主要机制₂S是直接抑制细胞色素氧化酶,线粒体呼吸的关键酶。人类接触到H₂结果在呼吸道毒性浓度,心血管和神经系统。抑制细胞色素氧化酶是主要的生化效应与致命的H₂年代曝光。

人类急性暴露在相对低浓度的H₂年代导致眼和呼吸道粘膜刺激导致鼻塞,肺水肿,综合症称为气体的眼睛,特点是角膜炎症。人类急性暴露在高浓度的H₂年代导致快速出现呼吸麻痹和无意识,几分钟内可导致死亡。持久的后遗症H₂年代中毒往往与嗅觉系统有关,可能包括嗅觉减退、嗅觉障碍,phantosmia。动物的嗅觉系统对H尤其敏感₂吸入。适度急性暴露在高浓度的H₂在老鼠导致鼻呼吸道粘膜的再生和嗅觉粘膜的厚度坏死。

细胞色素C的释放到胞质是一种apoptogenic因子,诱导细胞死亡。多尔曼等人评估硫化物浓度之间的关系和细胞色素氧化酶活动在目标组织后急性暴露于亚致死浓度吸入H₂年代和毒性动力学研究H₂年代后大鼠急性暴露于亚致死浓度的气体 53]。抑郁的肺细胞色素氧化酶活动暴露在之后30 ppm H₂年代,而后脑细胞色素氧化酶活性影响H₂吸入。显著抑制细胞色素氧化酶嗅上皮反复接触后发生H₂S / 5天。Subchronic暴露在80 ppm H₂年代导致减少肺细胞色素氧化酶活动但不是在后脑。然而,肺中硫化物浓度增加暴露在400 ppm H₂美国肺硫化物浓度迅速回到预曝光水平在几分钟内结束后三个小时段曝光,表明快速消除肺或硫化代谢发生。暴露大鼠的低浓度(10 ppm) H₂年代没有造成重大改变肺线粒体酶的活动。然而,暴露于亚致死浓度的H₂(50 - 400 ppm)产生显著和高度显著萧条细胞色素氧化酶的活动和呼吸链的琥珀酸氧化酶复合物。急性暴露在低浓度(> 30 ppm)的H₂年代与细胞色素氧化酶抑制肺。抑制细胞色素氧化酶通常发生在缺乏高H₂在组织水平( 53, 54]。

H₂年代保护神经元免受氧化应激增加谷胱甘肽的水平,一个主要的细胞内抗氧化( 10]。在氧化谷氨酸毒性、细胞外谷氨酸浓度增加时,进口胱氨酸换取谷氨酸的胱氨酸/谷氨酸转运体却降低了。因为胱氨酸是减少细胞谷胱甘肽的合成半胱氨酸,胱氨酸进口下降导致抑郁症在谷胱甘肽的合成。H₂年代保护细胞不受氧化应激三个机制:通过提高谷胱甘肽的生产,通过提高胱氨酸/半胱氨酸转运蛋白的水平,通过重新分配定位线粒体的谷胱甘肽( 10]。

由于H₂S是一个减少物质和半胱氨酸存在于血浆和血液在某些浓度,H₂年代可能抑制减少胱氨酸的反应在细胞外空间和半胱氨酸增加半胱氨酸的跨膜运输到细胞内谷胱甘肽生产。半胱氨酸运输在更大程度上有助于增加谷胱甘肽的合成。谷胱甘肽生产增加了H₂S是著名的谷氨酸引起的氧化应激条件下。H₂增加谷胱甘肽的生产和线粒体的再分配。同时,线粒体可能导致其生产抑制氧化应激。

确定H的保护作用₂S是有效的,不仅要检查对谷氨酸毒性,也对其他氧化应激的标记。在大脑组织中,谷氨酸不是单独负责产生神经损害。H的影响₂O₂全身的氧化压力不应被忽视。H₂年代复苏谷胱甘肽的水平抑制H₂O₂,表明H₂年代保护细胞不受氧化应激刺激。H₂年代也可以恢复胚胎大脑中的谷胱甘肽水平,减少缺血/再灌注和胱氨酸进口抑制谷氨酸。

总之,H₂年代增加细胞内谷胱甘肽浓度增加的运输半胱氨酸在更大程度上比胱氨酸。此外,H₂年代增加谷胱甘肽的再分配到线粒体。此外,H₂年代生产的线粒体也可能有助于保护细胞免受氧化应激( 10]。

许多研究表明,H的生理行为₂年代让这个气体适合保护心脏,大脑,肝脏,肾脏,和肺损伤在缺血/再灌注(I / R) ( 55]。在心血管系统中,众多角色H₂年代已确定,包括vasorelaxant开K和凋亡特性_{三磷酸腺苷}渠道,调制leukocyte-mediated炎症,上调抗氧化信号,并通过保护参与cytoprotection线粒体功能。内源性H₂年代和外生H₂年代已经被证明是cytoprotective不同器官系统通过不同的信号机制。有一个显著降低H₂年代和血浆肌酸水平的增加大鼠缺血,表明H₂在缺血年代水平下降以及肾功能。

一个细胞的生命部分线粒体功能的依赖程度。在I / R,线粒体是缺氧,ROS生产过剩,线粒体膜电位去极化。线粒体氧化磷酸化和大多数的代谢过程是至关重要的,并且也参与细胞死亡的许多方面。ROS是急性和慢性疾病的主要原因。H₂年代在高水平可以诱导小鼠体温降低的状态通过抑制细胞色素氧化酶,减少他们的代谢率和核心体温。这种悬架可以防止缺血性损害细胞的影响。在心肌缺血时,ROS的产生加速和所有细胞抗氧化剂成为枯竭。H₂S是一个细胞色素氧化酶抑制剂,因此抑制呼吸。抑制呼吸作用已被证明会降低活性氧的生产。我们才刚刚开始了解H的角色₂在I / R损伤。此外,H₂可以减少ROS的产生和维持线粒体功能在低浓度。因此,H₂年代行为保护线粒体功能,从而传授cytoprotection。在生理条件下,罗斯在细胞生成,并增加活性氧诱导的I / R损伤心肌细胞的水平。ROS水平的规定在I / R与H的心脏保护₂年代通过抑制氧化应激( 55, 56]。

线粒体呼吸链在能量代谢过程中被活性氧的主要来源。ROS的产生增加在病理条件下,如I / R损伤的心脏。然而,过度的罗斯有一个关键的角色在心肌I / R损伤的发病机制 55, 57]。除了通路产生活性氧,清除ROS的途径,包括超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽过氧化物酶(GPx),有一个重要的作用在调节心肌细胞的活性氧水平( 58]。ROS清除通路,超氧化物转化为H₂O₂SOD和H₂O₂随后降低H₂O, O₂猫和GPx [ 59- - - - - - 62年]。SOD可以激活心肌细胞治疗H₂年代( 63年, 64年]。不过,猫和GPx都不激活H₂美国在活性氧的水平下降了H₂年代在线粒体I / R,线粒体细胞色素氧化酶活性被抑制,超氧化物歧化酶的活动(杆)增加 65年]。通过调节通路产生和清除活性氧,H₂年代减少ROS水平,保护心肌细胞在心脏I / R ( 55]。这些结果表明,H₂还可以抑制电子传递,从而减少有害活性氧生成。除了自己的监管职责,H₂还能抑制线粒体细胞色素氧化酶和激活SOD降低活性氧的水平在心肌细胞I / R ( 65年, 66年]。