肟 氧化医学和细胞寿命 1942 - 0994 1942 - 0900 Hindawi出版公司 696704年 10.1155 / 2012/696704 696704年 研究文章 Downregulation氧化和Nitrosative凋亡信号通过左卡尼汀Ifosfamide-Induced Fanconi综合征大鼠模型 Sayed-Ahmed Mohamed M。 哈菲兹 Mohamed M。 Aldelemy Meshan Lafi Aleisa 阿卜杜勒阿齐兹M。 Al-Rejaie 萨勒姆。 Al-Hosaini 哈立德。 Al-Harbi 天真的O。 Al-Harbi Mohamed M。 Al-Shabanah 奥斯曼。 罗梅罗 弗朗西斯科哈维尔 药理学和毒理学 药学院 沙特国王大学 邮政信箱2457 11451年利雅得 沙特阿拉伯 ksu.edu.sa 2012年 13 11 2012年 2012年 16 06 2012年 19 10 2012年 2012年 版权©2012 Mohamed m . Sayed-Ahmed et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

能够很好的证明,异环磷酰胺(IFO)治疗与切断相关肾病的形式Fanconi综合症。虽然氧化应激已经报道的主要参与者IFO-induced Fanconi综合症,没有确定这种影响的机制。因此,这项研究已经开始调查,在基因表达层面上,机制IFO-induce肾毒性,即补充肉碱变弱这IFO的严重副作用。为了实现本研究的终极目标,成年雄性老鼠分配给四个治疗组之一,即控制,左卡尼汀,IFO, IFO +左卡尼汀。IFO管理5天明显增加血清肌酐、血尿素氮(BUN),和总硝酸盐或亚硝酸盐(NOx)在肾组织生产。此外,IFO显著增加mRNA的表达诱导一氧化氮合酶(间接宾语),caspase-9, caspase-3和显著减少的表达谷胱甘肽过氧化物(GPx)、过氧化氢酶(CAT)、Bcl2肾脏组织。左卡尼汀IFO-treated老鼠导致管理完全反转了所有生化和基因表达的变化,引起IFO控制值。数据从这个研究表明左卡尼汀可以防止发展IFO-induced肾毒性的差别,通过对这些基因的氧化和nitrosative肾组织中凋亡信号。

 1。介绍

异环磷酰胺(IFO)是一种oxazaphosphorine氮芥烷化剂用于大多数癌症化疗和免疫抑制的协议( 1- - - - - - 3]。然而,高治疗剂量的IFO与切断肾毒性相关的形式Fanconi综合症特别是儿童( 4, 5]。IFO被肝细胞色素P450氧化IFO芥末负责其抗肿瘤活性( 6]。另一方面,超过50%的IFO剂量进行侧链脱烷基化作用的活性代谢物2 -和3-dechloroethylifosfamide克分子数相等的金额高毒性的代谢物氯乙醛(CAA)和thiodiglycolic酸(TDGA) [ 7, 8]。能够很好的证明,当地的形成和积累的创新艺人经纪公司和TDGA人类肾脏的主要球员IFO-induced肾病( 7, 9]。因此,尽管共同服用mesna的低反应性与创新艺人经纪公司,IFO与严重的近端肾小管功能障碍治疗的形式fanconi综合症( 10]。这种综合症是一个广义的近端小管功能障碍和尿排泄过多的葡萄糖,磷酸,碳酸氢盐、氨基酸,和其他溶质排泄的这段肾元( 10, 11]。

一氧化氮(NO)是中介和炎症反应的监管机构和生产过剩引发许多疾病,恶性肿瘤,风湿性关节炎,和器官毒性( 12- - - - - - 15]。的作用不依赖于生产站点,一氧化氮合酶(NOS)、行动,持续时间和活性氧中间体目前的水平。在肾脏,没有介导许多生理功能和肾毒性的发病机理中起着重要的作用 16]。没有是由三种亚型的NOS(神经、血管内皮和诱导)。在正常肾组织,诱导NOS(间接宾语)是诱导细胞因子及其活动提升没有水平负责细胞死亡( 17, 18]。伊诺的表达增加肾小球浸润的巨噬细胞或间质细胞,其肾毒性的肾炎( 19]。内皮细胞NOS(以挪士)是内皮细胞表达intrarenal肾肾小球和发挥作用的直接松弛血管张力的传入小动脉( 20.]。神经元在致密斑没有(nNOS)表示,在调节过程中发挥作用tubule-glomerular响应( 21, 22]。

左卡尼汀,一个内生线粒体膜复合,来自两个来源:内源性合成在肝脏和肾脏和外生膳食来源例如红肉和乳制品( 23, 24]。左旋肉碱的主要生理功能是促进长链脂肪酸进入运输到线粒体 β氧化周期和能源生产( 25]。尽管最近的研究报告说,左卡尼汀对抗环磷酰胺和IFO-induced肾代谢损伤,没有这种影响机制已经确定。因此,目前的研究已经开始调查,在基因表达层面上,机制IFO-induced肾毒性,即补充肉碱变弱这IFO的严重副作用。

 2。材料和方法

Holoxan瓶(德国巴克斯特肿瘤学GmbH)包含1 g IFO冻干粉干。每个瓶是新鲜的内容在无菌水溶解之前立即注入。IFO的化学结构如图 1。左卡尼汀被博士请提供Zaven Orfalian, Sigma-Tau制药、Pomezia,罗马,意大利。之前刚溶解在生理盐水注入。引物用于本研究从Metabion购买国际集团(德国)。所有其他化学物质的分析级最高。

异环磷酰胺的化学结构。C7H15Cl2N2O2P兆瓦。261.09。

 2.1。动物

成年男性纯种白化病老鼠,重180 - 200克,来自动物保健中心,药学院,沙特国王大学、沙特阿拉伯和被安置在受控环境条件下(25°C和12 h光/暗周期)免费使用粉标准食物和自来水。本研究的协议已通过研究伦理委员会的药学院,沙特国王大学。

 2.2。实验设计

总共40大鼠随机分成4组,每组10个动物。第1组(对照组)腹腔内(i.p)注射生理盐水(2.5毫升/公斤/天)连续10天。组2 (carnitine-supplemented组)有左卡尼汀(200毫克/公斤/天,i.p)连续10天( 26]。组3 (IFO集团)收到生理盐水连续5天之后,IFO(50毫克/公斤/天,i.p)连续5天( 27]。组4 (IFO-carnitine-supplemented老鼠)收到相同的剂量的左卡尼汀组2为5天,5天伴随IFO(50毫克/公斤/天,i.p。) ( 26]。最后剂量后立即治疗,动物被斩首牺牲在干燥器接触醚后保存在一个运转良好的遮光罩和血液样本。血清分离测定肌酐和血尿素氮(BUN)测定。肾脏很快被切除和保存在−80°C测量一氧化氮产量和mRNA的表达GPx,猫,Bcl2, caspase-9, caspase-3,进气阀打开,以挪士,nNOS。

 2.3。方法 2.3.1。mRNA表达的定量实时聚合酶链反应 总RNA提取

从肾组织总RNA提取试剂盒方法如前所述[ 28]。总之,RNA提取试剂盒的均化试剂(表达载体,生活技术,美国)。匀浆是在室温下培养5分钟。添加了氯仿,漩涡和离心。水相被隔离和总RNA被乙醇沉淀。离心分离和洗涤后的总RNA终于筛选了二乙基pyrocarbonate-treated H2o .数量特点是使用紫外分光光度计(美国热科学NanoDrop 8000)。孤立的RNA的260/280的比例为1.9 - -2.1。

 第一链cDNA

合成第一链cDNA从5 μg上标第一链的总RNA逆转录合成装备(表达载体,生活技术,美国),根据制造商的指示。

 实时聚合酶链反应

实时PCR进行使用KAPA快速qPCR装备大师混合(KAPA Biosysems,美国) 2 - - - - - - Δ Δ Ct 方法。GAPDH基因作为内生控制。PCR分析优化了不同浓度等PCR条件的cDNA、引物浓度,扩增循环数,和退火温度。简单地说,一个标准的25 μL反应混合物包含在最终的浓度1×KAPA赛博qPCR大师混合缓冲,0.3 μ米的正向和反向引物,对GPx,猫,进气阀打开,nNOS,以挪士,caspase-9 caspase-3 Bcl2, GAPDH(表 1),100 ng的互补脱氧核糖核酸和核糖核酸酶,DNase免费供水。反应是在ABI 96 -光学反应板放置在冰前cDNA模板补充道。标准的热循环条件下的初始50°C 2分钟10分钟95°C,紧随其后的是40周期在95°C为1分钟15秒和60°C。所有的反应都是使用ABI 7500系统执行(美国应用生物系统、生活技术)。实验中执行所有数据点的一式三份。每个qPCR反应包括没有模板控制。

为定量实时聚合酶链反应序列的寡核苷酸引物。

基因名字 向前 反向
伊诺 CCCTTCCGAAGTTTCTGGCAGCAGC GGGTGTCAGAGTCTTGTGCCTTTGG
以挪士 GGGCTCCCTCCTTCCGGCTGCACC GGATCCCTGGAAAAGGCGGTGAGG
nNOS CTGTGACAACTCTCGATACAACATC GAGTCTATAGTTGAGCATCTCCTGG
Caspase-9 TCACGGCTTTGATGGAGATG AGAGAGGATGACCACCACGAA
Caspase-3 AAATTCAAGGGACGGGTCATG GAGCTTGTGCGTACAGTT
Bcl2 AGAGGGGCTACGAGTGGGAT CTCAGTCATCCACAGGGCGA
GPx CGGTTTCCCGTGCAATCAGT ACACCGGGGACCAAATGATG
过氧化氢酶 CGACCGAGGGATTCCAGATG ATCCGGGTCTTCCTGTGCAA
GAPDH AACTCCCATTCCTCCACCTT GAGGGCCTCTCTCTTGCTCT
2.3.2。总硝酸盐和亚硝酸盐浓度的测定肾组织匀浆

总硝酸盐或亚硝酸盐(NOx),一氧化氮(NO)生产的指数,是衡量稳定成品亚硝酸盐根据米兰达的方法等。 29日]。这个分析是基于硝酸盐的还原钒三氯化结合酸性格里斯反应的检测。重氮化作用的多个亚硝酸盐在酸性pH值和随后的耦合 N——(10萘基)乙二胺产生了强烈的彩色产品测量spectrophotometrically 540海里。水平的氮氧化物被表示为更易与g湿纸巾。

 2.3.3。血清尿素氮和肌酐的评估

血尿素氮和血清肌酐浓度测定spectrophotometrically根据烟草的方法等。 30.]和Fabiny Ertingshausen [ 31日),分别。

 2.4。统计分析

获得的值(±SEM,之间的差异 n = 10 )是由单向方差分析(方差分析)其次是Tukey-Kramer多重比较检验。 P ≤ 0.05 作为一个标准是一个统计上的显著差异。

 3所示。结果

图 2显示IFO的影响,左卡尼汀及其组合血清肾毒性指数。IFO管理局仅显示一个重要的342% ( P < 0.001 )和216% ( P < 0.001 ),增加血清肌酐和包子,分别与对照组相比。有趣的是,政府的左卡尼汀IFO导致完全逆转IFO-induced增加血清肌酐和包控制值。另一方面,政府仅左卡尼汀导致无意义的血清肌酐的变化和面包。

影响异环磷酰胺(IFO)、左卡尼汀及其组合血清肌酐(a)和面包(b)。老鼠被随机分成4个不同组的10动物:控制、左卡尼汀,IFO, IFO-carnitine补充。肉碱的补充被每日腹腔内注射诱导大鼠左卡尼汀(200毫克/公斤/天)连续10天。IFO诱导大鼠肾毒性,政府的IFO(50毫克/公斤/天,IP)连续5天。IFO-carnitine-supplemented老鼠被给予相同剂量的左卡尼汀(200毫克/公斤/天)为5天,5天伴随IFO(50毫克/公斤/天,IP)。协议结束时治疗,血清肌酐和包被测量。数据提出了均值±S.E.M. ( n = 10 )。*和#从控制和IFO表明显著变化,分别 P < 0.05 用方差分析其次是Tukey-Kramer post-ANOVA测试。

图 3显示IFO的影响,左卡尼汀及其组合对氮氧化物在肾组织的水平。IFO导致显著增加146%的氮氧化物在肾组织生产( P < 0.001 ),而左卡尼汀单独导致非重大的改变。联合左卡尼汀的IFO减少氮氧化物的水平生产IFO肾组织控制的价值观。

影响异环磷酰胺(IFO)、左卡尼汀在肾组织及其对氮氧化物的组合生产。老鼠被随机分成4个不同组的10动物:控制、左卡尼汀,IFO, IFO-carnitine补充。肉碱的补充被每日腹腔内注射诱导大鼠左卡尼汀(200毫克/公斤/天)连续10天。IFO诱导大鼠肾毒性,政府的IFO(50毫克/公斤/天,IP)连续5天。IFO-carnitine老鼠被给予相同剂量的补充左卡尼汀(200毫克/公斤/天)为5天,5天伴随IFO(50毫克/公斤/天,IP)。的治疗协议,氮氧化物在肾组织测量水平。数据提出了均值±S.E.M. ( n = 10 )。*和#从控制和IFO表明显著变化,分别 P < 0.05 用方差分析其次是Tukey-Kramer post-ANOVA测试。

调查IFO对氧化应激的影响基因表达水平的猫GPx测定肾组织用rt - pcr的人物 4。IFO独自显著减少的表达GPx猫(a)和(b) mRNA在肾组织44% ( P < 0.05 )和63% ( P < 0.001 ),分别与对照组相比。然而,政府的左卡尼汀IFO-treated老鼠完全规范化抗氧化酶控制减少值。

影响异环磷酰胺(IFO)、左卡尼汀及其组合mRNA的表达GPx猫(a)和(b)在大鼠肾组织。老鼠被随机分成4个不同组的10动物:控制、左卡尼汀,IFO, IFO-carnitine补充。肉碱的补充被每日腹腔内注射诱导大鼠左卡尼汀(200毫克/公斤/天)连续10天。IFO诱导大鼠肾毒性,政府的IFO(50毫克/公斤/天,IP)连续5天。IFO-carnitine老鼠被给予相同剂量的补充左卡尼汀(200毫克/公斤/天)为5天,5天伴随IFO(50毫克/公斤/天,IP)。治疗协议,年底表达式GPx和猫在肾组织测量。数据提出了均值±S.E.M. ( n = 10 )。*和#从控制和IFO表明显著变化,分别 P < 0.05 用方差分析其次是Tukey-Kramer post-ANOVA测试。

图 5显示效果IFO LC,他们的组合在mRNA的表达NOS亚型包括以挪士(a), nNOS (b)和间接宾语(c)在肾组织使用rt - pcr分析。IFO单独导致非重大的变化以挪士和nNOS mRNA的表达在肾组织和控制老鼠。另一方面,伊诺mRNA的表达水平明显增加了翻IFO-treated老鼠相比,控制。有趣的是,左卡尼汀结合IFO导致完全逆转IFO-induced伊诺水平增加肾脏组织控制的值。

影响异环磷酰胺(IFO)、左卡尼汀及其组合mRNA的表达以挪士(a), nNOS (b)和间接宾语(c)在大鼠肾组织。老鼠被随机分成4个不同组的10动物:控制、左卡尼汀,IFO, IFO-carnitine补充。肉碱的补充被每日腹腔内注射诱导大鼠左卡尼汀(200毫克/公斤/天)连续10天。IFO诱导大鼠肾毒性,政府的IFO(50毫克/公斤/天,IP)连续5天。IFO-carnitine老鼠被给予相同剂量的补充左卡尼汀(200毫克/公斤/天)为5天,5天伴随IFO(50毫克/公斤/天,IP)。治疗协议,年底表达式以挪士,nNOS,伊诺用肾组织。数据提出了均值±S.E.M. ( n = 10 )。*和#从控制和IFO表明显著变化,分别 P < 0.05 用方差分析其次是Tukey-Kramer post-ANOVA测试。

图 6显示效果IFO LC,他们的组合在mRNA的表达caspase-9 (a), caspase-3 (b),和Bcl2 (c)在肾组织中。IFO导致显著增加caspase-9的表达和caspase-3 6和8折,分别比对照组( P < 0.001 )。相比之下,IFO显著降低Bcl2的表达水平比对照组0.35倍。然而,左卡尼汀IFO-treated老鼠完全规范化管理IFO-induced caspase-9和caspase-3和Bcl2表达式来控制减少值。

异环磷酰胺(IFO)、左卡尼汀及其组合对mRNA的表达Caspase9 (a), Caspase3 (b)和Bcl2 (c)在大鼠肾组织。老鼠被随机分成4个不同组的10动物:控制、左卡尼汀,IFO, IFO-carnitine补充。肉碱的补充被每日腹腔内注射诱导大鼠左卡尼汀(200毫克/公斤/天)连续10天。IFO诱导大鼠肾毒性,政府的IFO(50毫克/公斤/天,ip)连续5天。IFO-carnitine老鼠被给予相同剂量的补充左卡尼汀(200毫克/公斤/天)为5天,5天伴随IFO(50毫克/公斤/天,ip)。的治疗协议,表情Caspase9水平,Caspase3 Bcl2以肾组织。数据提出了均值±S.E.M. ( n = 10 )。*和#从控制和IFO表明显著变化,分别 P < 0.05 用方差分析其次是Tukey-Kramer post-ANOVA测试。

 4所示。讨论

肾毒性报道在5%的IFO-treated患者Fanconi综合症的形式( 27, 32- - - - - - 34]。这种综合症的特征是肾糖尿、电解质、碳酸氢盐和乳酸,广义hyperaminoaciduria和低分子量蛋白尿 35]。几个机制IFO-induced肾毒性已报告包括氧化应激、谷胱甘肽的耗竭,抑制肾小管近端细胞的内吞作用[ 36, 37]。在最近的研究中,IFO肾毒性被证明增加血清肌酐和面包。类似的实验条件下,和最近的研究报告说,政府早些时候的IFO(50毫克/公斤)连续5天与严重的肾毒性相关的形式fanconi综合症( 11, 27, 38]。

一氧化氮产生的肾精氨酸的行动NOS亚型,在维持血管张力发挥了关键作用。IFO后肾毒性、氧化氮的增加生产管理可以增加二次事件后,诱导一氧化氮合酶( 39, 40]。我们的研究显示,类似相关的氮氧化物产量的增加伴随着伊诺IFO政府后表达水平增加。这些结果表明,没有生产导致的发病机制IFO-induced肾毒性。低水平的任何由本构酶合成,以挪士nNOS,参与正常的生理条件,而高水平的没有由伊诺主要作用在细胞因子和氧化应激引起的病理过程 41, 42]。此外,不抑制细胞修复受损DNA的能力通过抑制DNA修复蛋白( 43]。此外,没有的生产过剩伊诺在许多病理过程中发挥着重要作用,如炎症和致癌作用[ 44]。在目前的研究中,以挪士的表达和nNOS减少IFO-treated老鼠。以挪士和差别的选择性对这些nNOS可能发挥作用在降低髓血流量和二级组织损伤。左卡尼汀结合IFO规范化管理氮氧化物和伊诺的基因表达。相似的结果表明,左卡尼汀管理规范化的血清和肾脂质改变基因表达的间接宾语( 45]。

由氧化剂破坏,在细胞水平上,是减毒等抗氧化酶GPx和猫 46]。过氧化氢酶和超氧化物阴离子GPx催化歧化作用( O 2 - - - - - - )过氧化氢(H2O2),然后将H2O2对活性氧(水提供保护 47]。这些酶活性的降低可能是由于自由基产量的增加在IFO新陈代谢( 48, 49]。我们的研究显示,GPx基因表达水平的降低和猫IFO-treated老鼠的肾脏组织。因此,IFO不仅增加了自由基的形成在肾组织,但也减少了其消除活性氧的能力。出于这个原因,IFO-administrated鼠肾脏更容易ROS损伤由于缺乏抗氧化防御酶。数据从这个研究表明左卡尼汀管理结合IFO显著增加抗氧化酶。谷胱甘肽水平的增加会导致增加GPx活性的前后来作为辅因子( 50]。我们的结果与以前的研究报道相一致,左卡尼汀有相似的非酶的自由基清除和antilipid过氧化反应活动( 51, 52]。

还在家庭中起着关键作用的细胞死亡蛋白酶细胞凋亡的执行阶段 53]。还存在激活3 8和9 IFO治疗后发生早期肾上皮细胞和抑制半胱天冬酶活性抑制IFO-induced细胞死亡( 54]。我们的研究结果表明,IFO治疗诱发肾细胞凋亡增加两caspase-3 caspase-9和表达水平降低Bcl2。线粒体凋亡通路caspase-dependent caspase-independent通路。Caspase-3和细胞色素c caspase-dependent通路中发挥着重要作用。在这种情况下,IFO可以激活伯灵顿和贝克导致线粒体细胞色素c的释放和随后的半胱天冬酶的活动。目前的数据表明,caspase-3和9的重要作用导致IFO-induced细胞死亡的凋亡级联。同样,施瓦兹和他的同事发现,caspase-9中发挥着重要作用导致cyclophosphamide-induced细胞死亡的凋亡级联( 55]。补充左卡尼汀结合IFO导致增加Bcl2基因表达水平作为caspase-3抑制剂和9基因表达式通过阻断线粒体细胞色素c的释放( 56]。

 5。结论

本研究的数据表明,左卡尼汀可以防止发展IFO-induced Fanconi综合症的差别,通过对这些基因的氧化和nitrosative肾组织中凋亡信号。

 利益冲突

所有作者声明没有利益冲突。

 承认

作者扩展他们的感谢院长以来在沙特国王大学科研资助这项工作通过研究小组项目。以序列- vpp - 142。

 Alici-Evcimen Y。 布莱巴特 w·S。 异环磷酰胺在癌症患者神经毒性 Psycho-Oncology 2007年 16 10 956年 960年 2 - s2.0 - 35548930699 10.1002 / pon.1161 埃姆斯 B。 刘易斯 l D。 查菲堡 年代。 金 J。 莫尔斯 R。 Ifosfamide-induced脑病和运动障碍 儿科血液和癌症 2010年 54 4 624年 626年 2 - s2.0 - 77649172171 10.1002 / pbc.22361 Dechant k . L。 Brogden r . N。 皮尔金顿 T。 Faulds D。 异环磷酰胺/ Mesna。回顾其抗肿瘤的活性,药代动力学性质,在癌症的治疗效果 药物 1991年 42 3 428年 467年 2 - s2.0 - 0026014796 罗西 R。 女神 一个。 Kleinebrand 一个。 Riepenhausen M。 嘘声 J。 里特 J。 更加与众不同 H。 单侧肾切除术和异环磷酰胺顺铂作为风险因素——诱导肾毒性:分析120例 临床肿瘤学杂志 1994年 12 1 159年 165年 2 - s2.0 - 0028047169 斯金纳 R。 萨基 i M。 皮尔森 公元J。 工艺 答:W。 异环磷酰胺、mesna和儿童肾毒性 临床肿瘤学杂志 1993年 11 1 173年 190年 2 - s2.0 - 0027462532 余 F。 Megyesi J。 价格 p . M。 胞质顺铂的引发细胞毒性 美国生理学杂志》上 2008年 295年 1 F44 F52 2 - s2.0 - 49949086880 10.1152 / ajprenal.00593.2007 Visarius t M。 巴尔 H。 的充足 一个。 赛尔尼 T。 Lauterburg b . H。 Thiodiglycolic酸被人类接受异环磷酰胺和分泌抑制线粒体功能的老鼠 药物代谢和处理 1998年 26 3 193年 196年 2 - s2.0 - 0344074048 Sangster非常肯定 G。 凯 美国B。 卡尔曼 k . C。 道尔顿 j·F。 2-mercaptoethane磺酸钠(mesna)未能防止异环磷酰胺肾毒性 欧洲癌症和临床肿瘤学杂志》上 1984年 20. 3 435年 436年 2 - s2.0 - 0021348045 它和 我。 Horyn O。 Daikhin Y。 它和 我。 Luhovyy B。 菲利普斯 p C。 Yudkoff M。 Ifosfamide-induced肾毒性:机制和预防 癌症研究 2006年 66年 15 7824年 7831年 2 - s2.0 - 33747872304 10.1158 / 0008 - 5472. - 06 - 1043 征服 m P。 莱特 r·K。 霍洛维茨 m E。 普拉特 c . B。 Ifosfamide-induced亚临床尽管mesna管状肾毒性 癌症治疗的报道 1987年 71年 2 127年 130年 2 - s2.0 - 0023140888 它和 我。 温伯格 j . M。 甘氨酸变弱Fanconi综合症马来酸和异环磷酰胺诱导的大鼠 肾脏国际 1996年 49 3 684年 695年 2 - s2.0 - 0029881541 Korhonen R。 拉赫蒂 一个。 Kankaanranta H。 带 E。 一氧化氮产量和炎症的信号 目前的药物靶点 2005年 4 4 471年 479年 2 - s2.0 - 22944457184 10.2174 / 1568010054526359 帕尔默 r·m·J。 里斯 D D。 艾什顿 d S。 Moncada集团 年代。 精氨酸是一氧化氮的形成的生理前体endothelium-dependent放松 生物化学和生物物理研究通信 1988年 153年 3 1251年 1256年 2 - s2.0 - 0024300153 内森 C。 谢 问:W。 一氧化氮合成酶:角色、收费和控制 细胞 1994年 78年 6 915年 918年 2 - s2.0 - 0028092958 10.1016 / 0092 - 8674 (94)90266 - 6 Kanwar r·K。 辛格 N。 Gurudevan 年代。 Kanwar j . R。 针对乙型肝炎病毒和人乳头瘤病毒致癌:小说专利疗法 最近的专利抗感染药物发现 2011年 6 2 158年 174年 2 - s2.0 - 79960055664 10.2174 / 157489111796064560 小川 D。 Shikata说 K。 松田 M。 冈田克也 年代。 臼井仪人 H。 和田 J。 伊藤 N。 牧野 H。 小说的保护作用和诱导一氧化氮合酶选择性抑制剂实验新月形WKY大鼠肾小球肾炎 肾脏透析移植 2002年 17 12 2117年 2121年 2 - s2.0 - 0036900792 Muhl H。 Sandau K。 布伦 B。 布林 诉。 Pfeilschifter J。 一氧化氮捐助者诱导细胞凋亡在肾小球系膜细胞、上皮细胞和内皮细胞 欧洲药理学杂志 1996年 317年 1 137年 149年 2 - s2.0 - 0038688268 10.1016 / s0014 - 2999 (96) 00701 - 7 Mohaupt m·K。 Elzie j·L。 安 k . Y。 克拉普 w . L。 威尔科克斯 c·S。 通力 b . C。 微分mrna的表达和归纳编码两个诱导一氧化氮合成酶在大鼠肾脏 肾脏国际 1994年 46 3 653年 665年 2 - s2.0 - 0028015870 卡特尔 V。 库克 T。 Moncada集团 年代。 在其肾毒性实验肾炎肾小球合成亚硝酸盐 肾脏国际 1990年 38 6 1056年 1060年 2 - s2.0 - 0025224508 Teupe C。 里希特 年代。 Fisslthaler B。 Randriamboavonjy V。 Ihling C。 弗莱明 我。 会先 R。 Zeiher a . M。 Dimmeler 年代。 血管内皮一氧化氮合酶基因转移的phosphomimetic (S1177D)使用ultrasound-enhanced plasmid-loaded微气泡改善vasoreactivity的毁灭 循环 2002年 105年 9 1104年 1109年 2 - s2.0 - 0037022843 10.1161 / hc0902.104720 布鲁内利 E。 佩罗塔 我。 Talarico E。 Tripepi 年代。 两个一氧化氮合酶亚型的本地化,以挪士和进气阀打开,在皮肤上 Triturus italicus(两栖类,有尾类)在开发过程中 比较生物化学和生理学 2005年 142年 2 249年 255年 2 - s2.0 - 26644440167 10.1016 / j.cbpa.2005.07.004 千叶 Y。 Arimoto T。 Yoshikawa T。 三泽 M。 升高一氧化氮合酶活动并发antigen-induced大鼠气道高反应 肺的实验研究 2000年 26 7 535年 549年 2 - s2.0 - 0033785281 Arrigoni-Martelli E。 卡索 V。 肉碱保护线粒体和去除有毒酰基的外源性物质 药物在实验和临床研究 2001年 27 1 27 49 2 - s2.0 - 0035103186 Lysiak W。 礼来公司 K。 DiLisa F。 托斯 P P。 比伯 L . L。 定量的影响左卡尼汀酸溶性水平的短链酰coa和CoASH老鼠心脏和肝脏线粒体 生物化学杂志 1988年 263年 3 1151年 1156年 2 - s2.0 - 0023856860 Rebouche c·J。 Seim H。 肉碱代谢及其调控微生物和哺乳动物 年度回顾的营养 1998年 18 39 61年 2 - s2.0 - 0031816464 10.1146 / annurev.nutr.18.1.39 Sayed-Ahmed M . M。 左卡尼汀变弱ifosfamide-induced肉碱缺乏症和减少intramitochondrial CoA-SH鼠肾组织 肾脏学杂志》 2011年 24 4 490年 498年 2 - s2.0 - 79960337837 10.5301 / JN.2011.6447 Sayed-Ahmed M . M。 Darweesh 答:问。 Fatani a·J。 肉碱缺乏症和氧化应激引发毒性ifosfamide-induced Fanconi综合征大鼠模型 氧化医学和细胞寿命 2010年 3 4 266年 274年 2 - s2.0 - 77957353044 10.4161 / oxim.3.4.12859 Chomczynski P。 单步的试剂同时隔离的RNA, DNA和蛋白质从细胞和组织样本 生物学技术 1993年 15 3 532年 537年 2 - s2.0 - 0027169767 米兰达 k . M。 Espey m·G。 眨眼 d . A。 一个快速、简单的分光光度法测定硝酸盐和亚硝酸盐的同时检测 一氧化氮 2001年 5 1 62年 71年 2 - s2.0 - 0035709008 10.1006 / niox.2000.0319 烟草 一个。 Meiattini F。 这种款式 E。 Tarli P。 简化酶/比色测定血清尿素氮 临床化学 1979年 25 2 336年 337年 2 - s2.0 - 0018403650 Fabiny d . L。 Ertingshausen G。 自动反应速率法测定血清肌酐CentrifiChem 临床化学 1971年 17 8 696年 700年 2 - s2.0 - 0015109591 普拉特 c . B。 迈耶 w·H。 詹金斯 J·J。 艾弗里 l 麦凯 c·P。 怀亚特 r . J。 汉考克 m . L。 异环磷酰胺、范科尼氏综合症,佝偻病 临床肿瘤学杂志 1991年 9 8 1495年 1499年 2 - s2.0 - 0025873424 De Schepper J。 史蒂文斯 G。 Verboven M。 Baeta C。 欧登 J。 Ifosfamide-induced范科尼氏综合症与增长失败一个两岁的孩子 美国儿科血液学/肿瘤学杂志》上 1991年 13 1 39 41 2 - s2.0 - 0026089741 苏亚雷斯 一个。 麦克道尔 H。 Niaudet P。 Comoy E。 Flamant F。 儿童异环磷酰胺肾毒性的长期随访治疗恶性间叶肿瘤:国际儿科肿瘤学会报告 临床肿瘤学杂志 1991年 9 12 2177年 2182年 2 - s2.0 - 0025746710 Drube J。 希弗 E。 Mischak H。 坎伯 m·J。 纽豪斯 T。 佩普 l Lichtinghagen R。 Ehrich j . H . H。 在肾Fanconi综合症患儿尿蛋白质组模式 肾脏透析移植 2009年 24 7 2161年 2169年 2 - s2.0 - 67651114065 10.1093 /无损检测/ gfp063 Badary o . A。 百里香醌变弱ifosfamide-induced Fanconi综合症在老鼠老鼠和提高其抗肿瘤活性 民族药物学杂志 1999年 67年 2 135年 142年 2 - s2.0 - 0032876393 10.1016 / s0378 - 8741 (98) 00242 - 6 Yaseen Z。 Michoudet C。 Baverel G。 Dubourg l 机制ifosfamide-induced抑制大鼠近端肾小管的内吞作用 档案的毒理学 2008年 82年 9 607年 614年 2 - s2.0 - 50649098237 10.1007 / s00204 - 007 - 0275 - 5 Sehirli O。 Sakarcan 一个。 Velioglu-Ogunc 一个。 Cetinel 年代。 Gedik N。 Yegen b . C。 森 G。 白藜芦醇改善ifosfamide-induced Fanconi综合症的老鼠 毒理学和药理学应用 2007年 222年 1 33 41 儿子 K·K。 大厅 k·J。 氮oxide-mediated肿瘤细胞杀死cisplatin-based干扰素- γ在小鼠卵巢癌基因治疗 癌症基因治疗 2000年 7 10 1324年 1328年 2 - s2.0 - 0033753865 儿子 K。 金 y . M。 体内cisplatin-exposed巨噬细胞增加immunostimulant-induced一氧化氮合成肿瘤细胞死亡 癌症研究 1995年 55 23 5524年 5527年 2 - s2.0 - 0028877157 Julou-Schaeffer G。 灰色的 g。 弗莱明 我。 Schott C。 Parratt j . R。 Stoclet j . C。 失去血管内毒素引起的反应包括精氨酸途径 美国生理学杂志》上 1990年 259年 4 H1038 H1043 2 - s2.0 - 0025147512 因特网 e . D。 卢卡斯 c . M。 圣罗马 E。 抗体反应人类对间日疟原虫环子孢子蛋白 感染和免疫 1991年 59 8 2836年 2838年 2 - s2.0 - 0025814806 眨眼 d . A。 库克 j . A。 Christodoulou D。 克利须那神 m . C。 Pacelli R。 金 年代。 Degraff W。 Gamson J。 Vodovotz Y。 Russo 一个。 米切尔 j·B。 一氧化氮和一氧化氮供体化合物增强顺铂的细胞毒性 一氧化氮 1997年 1 1 88年 94年 2 - s2.0 - 0031425653 10.1006 / niox.1996.0108 Ohshima H。 巴奇 H。 癌症风险因素:慢性感染和炎症过程可能发生过程中一氧化氮的作用 突变的研究 1994年 305年 2 253年 264年 2 - s2.0 - 0028218474 10.1016 / 0027 - 5107 (94)90245 - 3 •马哈福兹 m . H。 默罕默德 e·K。 左卡尼汀对诱导一氧化氮合酶的影响,基因表达胰岛素样生长因子- 1和胰岛素受体底物诱导的胰岛素抵抗大鼠肾组织的高果糖饲料 埃及的生物化学和分子生物学》杂志上 2011年 29日 2 Koc 一个。 Duru M。 Ciralik H。 Akcan R。 Sogut 年代。 erdosteine保护剂,对cisplatin-induced肝脏氧化损伤的老鼠 分子和细胞生物化学 2005年 278年 1 - 2 79年 84年 2 - s2.0 - 26444451680 10.1007 / s11010 - 005 - 6630 - z Sayed-Ahmed M . M。 Aleisa a . M。 Al-Rejaie 美国年代。 Al-Yahya 答:一个。 Al-Shabanah o . A。 哈菲兹 M . M。 Nagi m . N。 百里香醌变弱diethylnitrosamine通过抗氧化信号诱导肝脏致癌作用 氧化医学和细胞寿命 2010年 3 4 254年 261年 2 - s2.0 - 77957377544 10.4161 / oxim.3.4.12714 Brookins Danz e . D。 Skramsted J。 亨利 N。 班尼特 j . A。 凯勒 r S。 白藜芦醇可以防止阿霉素毒性通过线粒体稳定和Sirt1的通路 自由基生物学和医学 2009年 46 12 1589年 1597年 2 - s2.0 - 67349234999 10.1016 / j.freeradbiomed.2009.03.011 Fisher-Wellman K。 贝尔 h·K。 初轧机 r . J。 氧化应激和抗氧化防御机制在心肺锻炼和代谢紊乱有关 氧化医学和细胞寿命 2009年 2 1 43 51 2 - s2.0 - 73449094974 詹姆斯 l . P。 麦克斯 p R。 Hinson j . A。 Acetaminophen-induced肝毒性 药物代谢和处理 2003年 31日 12 1499年 1506年 2 - s2.0 - 0344412840 10.1124 / dmd.31.12.1499 Arduini 一个。 肉碱及其酰酯作为辅助抗氧化剂?[9] 美国心脏病杂志 1992年 123年 6 1726年 1727年 2 - s2.0 - 0026690988 Sayed-Ahmed M . M。 哈达 M . M。 迦得 m Z。 Mostafa N。 左卡尼汀可以防止动脉粥样硬化病变的恶化hypercholesterolaemic兔子 药理研究 2001年 44 3 235年 242年 2 - s2.0 - 0034834828 10.1006 / phrs.2001.0852 瑟隆伯利 n。 Lazebnik Y。 内还存在:敌人 科学 1998年 281年 5381年 1312年 1316年 2 - s2.0 - 0032575750 贝克尔 R。 里特 一个。 伊奇霍恩说 U。 嘴唇 J。 伯特伦 B。 Wiessler M。 Zdzienicka m Z。 Kaina B。 诱导DNA断裂和细胞凋亡在crosslink-hypersensitive国细胞的抑制细胞生长的药物 β-D-glucosyl-ifosfamide芥末 英国癌症杂志》 2002年 86年 1 130年 135年 2 - s2.0 - 0037033737 10.1038 / sj.bjc.6600027 施瓦兹 p S。 韦克斯曼 d . J。 环磷酰胺诱导半胱天冬酶9-dependent 9 l肿瘤细胞凋亡 分子药理学 2001年 60 6 1268年 1279年 2 - s2.0 - 0035210529 亚当斯 j . M。 科里 年代。 bcl - 2蛋白家族:仲裁者的细胞生存 科学 1998年 281年 5381年 1322年 1326年 2 - s2.0 - 0032575688