肟 氧化医学和细胞寿命 1942 - 0994 1942 - 0900 Hindawi出版公司 236572年 10.1155 / 2012/236572 236572年 研究文章 PGC-1 α诱导肺动脉高血压 马塔 曼努埃尔 1、2 Sarrion 艾琳 1 米莲 劳拉 3 胡安 Gustavo 3、4 拉蒙 梅塞德斯 4 Naufal 德洛丽丝 5 吉尔 胡安 6 Ridocci F。 4 Fabregat-Andres O。 4 Cortijo 胡里奥 1、2、3 Mounier 雷米 1 大学分子医学研究基金会的瓦伦西亚的综合医院 46014年瓦伦西亚 西班牙 2 基于Centro de Investigacion en红色(cib) de心血管Respiratorias 46014年瓦伦西亚 西班牙 ciberes.org 3 瓦伦西亚大学药理学系,46010年瓦伦西亚 西班牙 uv.es 4 肺病学,大学总医院的瓦伦西亚,46014年瓦伦西亚 西班牙 5 肺病学,大学总医院拉菲,46026年瓦伦西亚 西班牙 6 肺病学,阿利坎特大学总医院,03010阿利坎特 西班牙 2012年 29日 08年 2012年 2012年 04 05年 2012年 13 06 2012年 10 07年 2012年 2012年 版权©2012曼努埃尔·马塔et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

特发性肺动脉高压(IPAH)的特点是肺动脉阻塞性改造,和进步的仰角与随后的肺动脉压(PAP)右侧心脏衰竭和死亡。缺氧诱导过氧物酶体扩散国激活受体的表达 γcoactivator-1 α(PGC-1 α),调节氧化代谢及线粒体生物起源。我们已经分析了PGC-1的表达 α,细胞色素C (CYTC)、超氧化物歧化酶(SOD)、总抗氧化状态(助教)和活动的谷胱甘肽过氧化物酶(GPX) IPAH病人的血液样本。表达PGC-1 α中检测出IPAH病人而不是健康的志愿者。SOD的mRNA水平低IPAH病人相比,对照组(3.93±0.89折变化)。助教和GPX活性也降低的患者比健康的捐赠者,(0.13±0.027和0.484±0.048毫米和56.034±10.37和165.46±11.38 nmol /分钟/毫升,职责)。我们发现PGC-1表达水平之间的负相关 α和年龄,人民行动党和PVR以及与CI正相关,PaO2CYTC mRNA水平、SOD、助教和GPX活性。这些结果综合起来表明PGC-1的可能角色 α作为一个潜在的生物标志物的IPAH的进展。

 1。介绍

肺动脉高压(PAH)是一个复杂的障碍表现为肺动脉阻塞性改造,导致进步的肺动脉压(PAP)和随后的右侧心脏衰竭和死亡( 1]。有五个类别的肺动脉高压(PH)疾病可以根据特定的治疗干预措施针对分组处理的原因(1)多环芳烃,(2)与左心脏病肺动脉高压,(3)PH值与疾病相关的呼吸系统或血氧不足,(4)PH值引起的血栓形成或栓塞性疾病和PH值(5)由多因子的机制( 2]。特发性肺动脉高压(IPAH)包括在组1和内患者平均肺动脉压(PAPm)≥25 mmHg,和肺毛细血管楔压(PCWP),左心室压力,或左心室舒张末期压力≤15毫米汞柱,肺血管阻力大于三个木单位( 3]。改造的肺动脉导致增加肺血管阻力(PVR)产生右心室(RV)过载、肥大和扩张,最终房车衰竭和死亡 4]。这些变化是由于不能适应心肌收缩性的 5]。

虽然生理病理学IPAH仍在调查中,激进的角色oxygen-mediated事件,包括心肌缺血,似乎很清楚 6]。PAH的发展期间,有一个进步的缺氧情况是由于氧的需求增加头肥厚的心肌细胞,以及减少毛细血管密度( 7, 8]。这种缺氧情况导致氧化/抗氧化失衡状态与随后的细胞损伤导致房车失败( 9, 10]。

增加活性氧的生产建立了在不同PH值的实验动物模型和IPAH-diagnosed患者 11, 12]。这些物种的主要来源,尤其是 O 2 • - - - - - - 是受伤的血管导致受损的一氧化氮(NO)信号和肺血管重建的发展 13, 14]。在这种背景下,超氧化物歧化酶(SOD)的角色是相关的,因为它不参与调节新陈代谢,防止PH值,因为它被描述在成年动物模型( 15]。另一个重要的抗氧化酶参与氧化酶病(包括PH值)是谷胱甘肽过氧化物酶(GPX)。赤字在这种酶与活性氧的增加和减少•导致内皮功能障碍和受损的血管反应性 16]。

过氧物酶体proliferator-activated受体(PPAR) γcoactivator-1 α(PGC-1 α)是一个著名的基因的转录监管机构参与氧化代谢及线粒体生物起源,包括线粒体呼吸链CYTC [ 17]。这种转录辅激活中起着关键作用的代谢控制心肌和参与心肌细胞分化 18]。PPAR受体激动剂(吡格列酮和罗格列酮)保护心室功能和PGC-1 α水平( 19- - - - - - 21]。组织生产PGC-1的能力 α一个缺氧事件后,可以预测组织的再生能力。事实上,我们最近报道,PGC-1的表达水平 α心肌梗死患者的血液样本的大小可以与缺氧区,支持这种蛋白质的作用在保护myocardiocytes缺氧损伤后( 22]。

本研究的主要目的是分析PGC-1的表达水平 α12 IPAH-diagnosed患者和15名健康志愿者。这些水平与疾病的进展,与细胞色素c (CYTC)和超氧化物歧化酶(SOD)的mRNA水平与总抗氧化状态(助教)、谷胱甘肽过氧化物酶(GPX)活动。

 2。材料和方法 2.1。病人

在这项研究中12 IPAH-diagnosed患者相比,15名健康志愿者。入选标准为12诊断病人包括一个肺动脉平均> 25 mmHg,工务计划少或等于15毫米汞柱,PVR > 3木单位衡量导管插入术。临床特征的患者纳入本研究总结在表 1。所有患者接受的不同组合应用波生坦,treprostinil,硝苯地平,iloprost样本收集。健康的志愿者与病人年龄配对( 51.34 ± 8.28 和 56.5 ± 3.23 岁的职责)。

IPAH患者的临床、分子和生化特性。

ID 年龄(年) 性 PaO2(毫米汞柱) 6 MWT (m) 人民行动党(毫米汞柱) CI (L / min / m2) PVR(达因/秒/厘米2) 虚拟现实 PGC-1 α再保险 CYTC再保险 SOD是 助教(毫米) GPX (nmol /分钟/毫升) 治疗
HP1 45 F 67年 595年 48 1。3 12.4 没有 2.87 2.45 4.12 0.21 70.23 e + b
HP2 75年 米 62年 255年 70年 1。8 11 没有 0.34 0.42 0.24 0.05 23.76 + + i
HP3 34 F 85年 554年 35 2。8 6.2 是的 67.00 38.50 7.45 0.28 119.05 n
HP4 58 F 70年 380年 48 2。2 12 没有 6.07 5.47 2.29 0.19 67.89 b + t
HP5 38 F 83年 450年 38 3.24 6.1 是的 8.96 6.95 26.77 0.15 91.27 n
HP6 63年 F 68年 360年 40 2。1 8.5 没有 3.22 2.59 4.64 0.25 85.91 我+ b + s
HP7 64年 米 60 240年 53 2。3 7.7 没有 0.34 0.48 0.14 0.04 20.22 b + s + t
HP8 66年 米 57 334年 50 1。8 8.6 没有 1.41 1.01 0.13 0.11 45.42 s +我+ b
HP9 60 F 58 120年 49 1。1 18.9 没有 0.34 0.08 0.13 0.02 24.26 s +我+ b
HP10 55 F 63年 320年 31日 2。5 7.5 是的 7.76 8.34 3.47 0.22 90.85 b +年代
HP11 48 F 62年 534年 59 1。4 13.6 没有 0.33 0.36 0.17 0.06 19.21 e + s + b
HP12 72年 F 60 280年 65年 2。2 12.5 没有 0.22 0.21 0.50 0.01 14.34 我+ b

PaO2:动脉血液中氧的分压、6 mwt: 6分钟步行试验,行动党:肺动脉压力,CI:心脏指数,PVR:肺血管阻力、VR: vasoreactivity PGC-1 α:过氧物酶体proliferator-activated受体γ共激活剂1 - α再保险:相对mRNA表达,CYTC:细胞色素c, SOD:超氧化物歧化酶,助教:总抗氧化状态、GPX:谷胱甘肽过氧化物酶,e: epoprostenol, si:西地那非,我:iloprost, b:应用波生坦,t: treprostinil,和n:硝苯地平。

所有实验都通过当地伦理委员会和知情同意。一方面2.5毫升的收集外周血PAX基因RNA集合管(美国试剂盒,瓦伦西亚,CA)和存储在−80°C,直到其分析,按照制造商的推荐。另一方面,4毫升的外围血液收集EDTA真空采血管(美国新泽西州正欲)。等离子体是由离心分离(15分钟2500 rpm)和存储在500−80°C μL整除。

 2.2。测定PGC-1 <斜体>α< /斜体>,CYTC, SOD mRNA的表达

存储在罗马帝国总RNA提取外周血基因集合管使用PAXgene血液RNA工具包(美国Quiagen,瓦伦西亚,CA),根据制造商的指示。本文用分光光度法测定RNA浓度使用Nanodropt 200分光光度计(费舍尔科学,马德里,西班牙)在260海里。只提取比例260/280 nm > 1, 4被认为是在这个研究。使用Bioanalizer RNA完整性评估了电泳(美国安捷伦科技,圣克拉拉CA)。只有那些痛苦与附近的RIN 10被用于基因表达研究。

互补脱氧核糖核酸合成使用TaqMan RT试剂(美国应用生物系统公司,培育城市,CA)制造商的指示。反应是1/2稀释和前置放大进行了使用TaqMan前置放大器主混合(美国应用生物系统公司,培育城市,CA)根据供应商的指令。分析对PGC-1需求 α,CYTC、SOD和GAPDH是从应用生物系统公司买来的,在7900年的ht基因表达进行了实时thermocycler(美国应用生物系统公司,培育城市,CA)。的比较 Δ C t 方法用于计算基因的相对表达水平包括( 23]。

 2.3。总抗氧化状态的测定(助教)

助教决心总抗氧化测定血浆样品中使用工具包(开曼化学公司,安阿伯市,美国制造商的指示。这个试验依赖于样品中抗氧化剂能够抑制abt的氧化(2,2′-azino-di - (3-ethylbenzthiazoline磺酸盐))由生产者abt +。样品抗氧化剂的能力来防止abt氧化是与Trolox相比,水溶性维生素e的模拟。结果表示为毫米Trolox等价物。

 2.4。谷胱甘肽过氧化物酶(GPX)活动的分析

GPX活性估计血浆样品中使用GPX分析工具包(开曼化学公司,安阿伯市,美国),根据供应商的指令。血浆样本1/2稀释样本内缓冲(提供的工具)和GPX活性评估计算在340 nm(吸光度的变化 Δ 一个 340年 nm /分钟),因为它是用户手册中描述包含在工具包中。结果给出了nmol /分钟/毫升。

 2.5。数据分析

数据均值±SEM。统计分析的结果是由非参数Mann-Whitney测试和非参数使用GraphPad斯皮尔曼相关分析软件(GraphPad软件公司,圣地亚哥,CA)。意义被接受时 P < 0.05 。

 3所示。结果 3.1。PGC-1 <斜体>α< /斜体> CYTC表达在多环芳烃的血液样本

我们的第一个目标,本研究旨在评估如果PGC-1的表达水平 α和CYTC mRNA PAH-diagnosed病人的血液中差异表达而健康的志愿者。基因表达进行分析,结果表明,两个基因表达健康的捐赠者,与PAH患者发生了什么,这两个基因的表达水平显然是发现。为了获得比较数据,平均水平 Δ C t 多环芳烃组计算和表达水平的每个病人都估计。结果在表表示 1。

 3.2。超氧化物歧化酶(SOD)的表达式是减少多环芳烃的病人

PAH患者SOD表达水平测定。我们的结果表明,这种酶的表达降低PAH患者相比,健康志愿者(1.01 -±0.61,3.93±0.89倍的变化,resp)。如图 1(一)。接下来,我们计算这个基因的相对表达PGC-1以类似的方式 α和CYTC以其表达水平与指标相关的疾病的进展。获得的结果如表所示 1。

氧化状态的特发性肺动脉高压(IPAH)的病人。相对表达SOD (a),助教(b)、谷胱甘肽过氧化物酶(GPX)活动进行评估外周血12 IPAH患者和15健康的捐赠者。非参数Mann-Whitney测试被用来分析数据。意义被接受时 P < 0.05 。

 3.3。总抗氧化状态减少多环芳烃的病人

缺氧是最重要的影响因素之一PAH患者。由于PGC-1的相关性 α感应对氧化损伤的响应能力,我们决定在多环芳烃分析助教患者纳入本研究。一方面,我们发现,助教低PAH患者相比健康的捐赠者( 0.13 ± 0.027 和 0.484 ± 0.048 毫米,职责),如图 1 (b)。另一方面,我们发现了一个清晰的相关性助教水平和PGC-1的相对表达水平 α3.5中描述的点。助教的PAH患者总结在表级别 1。

 3.4。PAH患者谷胱甘肽过氧化物酶(GPX)是酶活性降低

GPX活性的酶在血浆样品中PAH患者和健康的捐赠者。结果在图表示 1 (c)和清楚地表明,这种酶的活性降低PAH患者相比,健康志愿者( 56.034 ± 10.37 和 165.46 ± 11.38 nM /分钟/毫升,职责)。GPX活动总结表 1。

 3.5。多元回归分析的临床、分子和生化特征IPAH病人

最后,多元回归分析的临床、分子和生化数据是使用非参数斯皮尔曼测试完成的。相关矩阵如表所示 2。关于PGC-1 α,结果在图进行了总结 2。我们发现年龄之间的负相关,人民行动党,PVR(数字 2(一个), 2 (b), 2 (d))。这种相关性是显著的人民行动党和PVR ( P= 0.0001, P= 0.0426,职责。)但不是年龄( P= 0.108)。相反,呈阳性词的相关性, 巴勒斯坦权力机构 O 2 CYTC和SOD相对表达,助教,GPX活性(数字 2 (c), 2 (e), 2 (f), 2 (g), 2 (h), 2(我))。在所有情况下,改变被认为是显著的。PGC-1之间不存在相关性 α水平和6 MWT,只有随着年龄显著相关的病人。

多元回归分析的临床、分子和生化特性IPAH患者。

PGC-1 α 6 MWT 年龄 人民行动党 CI PVR CYTC 草皮 助教 GPX PaO2
PGC-1 α 0.15585 0.03470 0.00041 0.04289 0.00625 0.00012 0.00277 0.00206 0.00010 0.00618 P 值
6 MWT 0.15585 0.00451 0.07089 0.70377 0.55674 0.06251 0.12445 0.01532 0.09516 0.01279
年龄 0.03470 0.00451 0.04786 0.35841 0.31914 0.03581 0.04786 0.03317 0.01683 0.01097
人民行动党 0.00041 0.07089 0.04786 0.00791 0.00824 0.00000 0.00033 0.00136 0.00095 0.00705
CI 0.04289 0.70377 0.35841 0.00791 0.00053 0.01155 0.01412 0.26858 0.10484 0.06642
PVR 0.00625 0.55674 0.31914 0.00824 0.00053 0.00136 0.04461 0.05484 0.01025 0.07415
CYTC 0.00012 0.06251 0.03581 0.00000 0.01155 0.00136 0.00136 0.00015 0.00008 0.00209
草皮 0.00277 0.12445 0.04786 0.00033 0.01412 0.04461 0.00136 0.01391 0.00736 0.00038
助教 0.00206 0.01532 0.03317 0.00136 0.26858 0.05484 0.00015 0.01391 0.00033 0.00401
GPX 0.00010 0.09516 0.01683 0.00095 0.10484 0.01025 0.00008 0.00736 0.00033 0.00554
PaO2 0.00618 0.01279 0.01097 0.00705 0.06642 0.07415 0.00209 0.00038 0.00401 0.00554
PGC-1 α 0.43663 −0.61973 −0.87326 0.60071 −0.75354 0.92960 0.78171 0.79579 0.95073 0.73852 相关系数
6 MWT 0.43663 −0.75524 −0.53846 0.12281 −0.18881 0.55245 0.46853 0.67832 0.50350 0.69123
年龄 −0.61973 −0.75524 0.58042 −0.29123 0.31469 −0.60839 −0.58042 −0.61538 −0.67133 −0.70176
人民行动党 −0.87326 −0.53846 0.58042 −0.72281 0.72028 −0.94406 −0.86014 −0.81119 −0.82517 −0.72983
CI 0.60071 0.12281 −0.29123 −0.72281 −0.84562 0.69825 0.68421 0.34737 0.49123 0.54577
PVR −0.75354 −0.18881 0.31469 0.72028 −0.84562 −0.81119 −0.58741 −0.56643 −0.70629 −0.53334
CYTC 0.92960 0.55245 −0.60839 −0.94406 0.69825 −0.81119 0.81119 0.88112 0.89510 0.79299
草皮 0.78171 0.46853 −0.58042 −0.86014 0.68421 −0.58741 0.81119 0.68531 0.72727 0.85615
助教 0.79579 0.67832 −0.61538 −0.81119 0.34737 −0.56643 0.88112 0.68531 0.86014 0.76141
GPX 0.95073 0.50350 −0.67133 −0.82517 0.49123 −0.70629 0.89510 0.72727 0.86014 0.74386
PaO2 0.73852 0.69123 −0.70176 −0.72983 0.54577 −0.53334 0.79299 0.85615 0.76141 0.74386

PaO2:动脉血液中氧的分压、6 MWT: 6分钟步行试验,行动党:肺动脉压力,CI:心脏指数,PVR:肺血管阻力、VR: vasoreactivity PGC-1 α:过氧物酶体proliferator-activated受体γ共激活剂1 - α再保险:相对mRNA表达,CYTC:细胞色素c, SOD:超氧化物歧化酶,助教:总抗氧化状态、GPX:谷胱甘肽过氧化物酶。

PGC-1的相关性 α与临床、分子和生化特性。12 IPAH患者和15健康的捐赠者都包括在分析中。非参数斯皮尔曼测试被用来分析数据。意义被接受时 P < 0.05 。

 4所示。讨论

在这项研究中,我们分析了PGC-1的表达水平 α、CYTC和SOD mRNA助教以及外周血GPX活动特征明显的12 IPAH-diagnosed患者和15名健康的捐赠者。我们的研究结果表明,PGC-1 mRNA α和CYTC可以检测到实时rt - pcr在PAH患者中,但不是在健康的志愿者。另一方面,SOD的相对表达水平在这些患者减少,控制相比,助教和GPX活性。相关研究表明,进行PGC-1之间有明显的相关性 α水平和临床参数包括在这项研究中,表明疾病的进展和氧化状态的病人。我们发现PGC-1表达水平之间的负相关 α和年龄,人民行动党和PVR以及与CI正相关,表明这些病人PGC-1水平较高的 α有一个改善肺和心脏功能。结果部分中指出,6 MWT和PGC-1之间不存在相关性 α的水平。一个可能的解释是,这个参数是影响其他患者的年龄等因素 24]。

PGC-1 α是一个已被证明激活的转录共激活剂广泛的转录因子和调节基因编码线粒体蛋白质包括CYTC血氧不足,因为它已被证明在动物模型( 25- - - - - - 27]。这里给出的结果展示良好的PGC-1表达水平之间的相关性 αCYTC IPHA病人的血液循环,支持这些发现。

IPAH特点是持续缺氧情况,导致细胞损伤,导致房车失败 9, 10]。助教决定了生物系统oxidative-mediated事件的反应能力。这个状态表示分子氧化剂和抗氧化剂之间的平衡。我们发现明显降低IPAH助教的患者相比,健康的捐赠者。尽管结果的一致性,根据我们所知,这是第一次研究证明这IPAH减少病人。

其中最重要的抗氧化酶SOD及其表达式是减少慢性缺氧下( 28]。这些发现符合SOD PAH患者中观察到的减少而健康的志愿者。SOD过度表达可以防止酸碱和改善建立发展低氧诱导肺动脉高压在老鼠和人类内皮细胞(主要 29日]。我们观察到一个好的PGC-1之间的相关性 α和SOD表达水平,这意味着可以支持抗氧化剂酶IPAH的发病机理。

另一个关键酶控制氧化损伤是GPX一直在观察肺IPAH患者( 30.]。类似与SOD发生了什么,我们观察到的这种酶的活性明显降低IPAH患者比健康的捐赠者和正相关PGC-1的表达水平 α,这是一致的与转录共激活剂的抗氧化作用在氧化酶病( 16]。

所有患者纳入本研究正在处理的不同组合药物包括钙通道阻滞剂,内皮素受体拮抗剂,PDE5抑制剂和环前列腺素合成类似物。虽然治疗的影响衰减氧化剂水平是众所周知的( 31日- - - - - - 33],异质性在治疗与数量有限的患者纳入本研究使难以得出结论的影响药物在抗氧化/氧化剂状态改变。然而,无论治疗,所有患者认为在这项研究中正在轻/中度低氧血症。更多的研究包括新生病人和比较之前和之后的情况需要药物来理解治疗低氧血症的影响地位和关系机制由PGC-1控制 α。

本研究的主要局限是病人的数量,然而IPAH是一种罕见的疾病患病率的每百万(每年2 - 3 34]。这里介绍的数据表明,PGC-1的可能作用 α在控制疾病的进展和IPAH氧化状态的病人。这项研究表明,循环PGC-1的监控 αmRNA水平可以代表疾病的进展,提供有价值的信息等参数的治疗疗效和严重性疾病的进展。另一个重要方面是,循环PGC-1的监控 α包括非侵入性程序对病人没有风险,而且可以进行快速和经济的方法。由于这些原因,我们建议PGC-1 α作为一个潜在的新生物标志物的PAH的进展。

 确认

这项工作是PI10/02294赠款支持(m .马塔),saf2008 - 03113 (j . Cortijo)和CIBERES (CB06/06/0027)科技部创新和健康研究所的“卡洛斯三世”西班牙政府以及从地方政府研究资助(GV2007/287 AP073/10, Generalitat Valenciana)。

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