肟 氧化医学和细胞寿命 1942 - 0994 1942 - 0900 Hindawi出版公司 976948年 10.1155 / 2011/976948 976948年 研究文章 日期水果提取物是一种神经保护代理在糖尿病周围神经病变在糖尿病大鼠体外实验:多通道分析 Zangiabadi 纳赛尔 1、2 Asadi-Shekaari 马吉德 1 Sheibani 瓦希德 1 贾法里 Mandana 1 大家都会 默罕默德 1 Asadi Ali Reza 2 Tajadini 黑尔 1 Jarahi 名 1 Hoane 迈克尔·R。 1 部门基本神经科学、神经科学研究中心 科曼地毯医科大学 科曼地毯76198 - 13159 伊朗 kmu.ac.ir 2 阿夫扎尔研究中心 科曼地毯 伊朗 2011年 1 12 2011年 2011年 23 07年 2011年 29日 08年 2011年 12 09年 2011年 2011年 版权©2011年纳赛尔Zangiabadi et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

背景。研究影响水提物的日期水果( 凤凰dactyliferal .棕榈科)饮食对糖尿病性多神经病(DPN)在链脲霉素(STZ)诱导的糖尿病大鼠。 方法。日期的影响水果提取物(DFE)饮食对糖尿病神经病变在糖尿病老鼠STZ-induced评估并与非糖尿病的对照组相比,糖尿病组(假的),和车辆集团对以下参数:田野行为测试,运动神经传导速度(MNCV)、和形态学观察。 结果。STZ-induced模型的糖尿病神经病变,慢性治疗6周DFE中和的障碍探究的活动的老鼠在一个开放的领域行为测试和坐骨神经的传导速度(MNCV)。此外,预处理与教育部每个神经直径降低糖尿病大鼠显著逆转。 结论。教育部治疗显示了预防糖尿病恶化和改善功效在大鼠糖尿病神经病变的病理参数,与对照组相比。

 1。介绍

糖尿病是一种慢性代谢紊乱,导致长期并发症影响一些组织如心脏、肾、视网膜和周围神经。周围神经病变是最常见的和潜在的严重的糖尿病并发症,导致疼痛,皮肤溃疡,肌肉无力,丧失独立性,整体损伤患者的生活质量。糖尿病神经病变是一个多方面的I和II型糖尿病的并发症,据估计患病率在50 - 90%之间根据糖尿病的持续时间和涉及到一系列的功能和结构变化在周围神经 1]。早期神经功能障碍包括神经传导速度放缓,其次是轴突退化,paranodal脱髓鞘和有髓纤维损失( 2]。实验与人类DPN DPN的股票数量的特性,如结构、功能、和生化改变 3, 4]。

在病理级别,表皮内的神经纤维密度的减少糖尿病患者的神经病变的症状与电生理和心理物理异常( 5- - - - - - 7]。的几种互动发病的机制已确定在人类和小鼠模型和持续的高血糖症被认为是神经病变的主要危险因素( 8]。

长期高血糖症导致后续增强氧化应激,醛糖还原酶活性增加,晚期糖基化终末产物积累,降低了Na+K+腺苷三磷酸酶活性( 9- - - - - - 12]。糖尿病性神经病也认为开发由于氧化应激造成的损害和其他血管危险因素( 13, 14]。结果,它可以导致渐进破坏周边的感官,电动机和自主神经系统( 15]。目前治疗糖尿病神经病变的依赖于血糖的控制,氧化应激和神经和血管危险因素 13, 14),但这并不能完全防止它的发生或发展。到目前为止,除了严格的血糖控制,很少有影响或减缓DPN的自然进程由于当前药物治疗(不足的限制 16]。因此治疗糖尿病神经病变是主要目标,但尽管多种尝试,没有满意的管理是可用的。因此,寻找物质来保护神经系统退行性糖尿病的影响在生物医学研究中具有较高的优先级。

王凯最近可能会很有趣,因为他们已经确认为有前途的神经保护药物在几个模型神经退行性病变( 17]。最近的研究结果表明,抗氧化剂代理可能会起到神经保护作用,可能是有前途的治疗。几个膳食补充剂已报告有很强的抗氧化效果,减少神经赤字年龄动物( 18]。膳食补充剂之一是日期的水果重视营养和经济的观点,它由一个肉质的果皮和种子 19]。在人类营养的重要性来自于丰富的碳水化合物的合成,盐和矿物质、膳食纤维、维生素、脂肪酸、氨基酸和蛋白质。在许多方面,日期可能被认为是一个几乎理想的食物( 20.]。此外,枣椰树水果具有许多有用的属性,如抗氧化剂和抗诱变剂的 21),抗菌 22,抗真菌 23],antitumoral [ 24],gastrprotective [ 25]属性。与此同时,水果有各种神经保护制剂如褪黑激素[日期 26和多酚类化合物 19]。

根据最近的研究,到Asadi-Shekaari等人,帕纳西et al .,教育部显著抑制脑缺血引起的神经元损伤( 17, 27]。也导致教育部的有效性在局灶性脑缺血是最有可能是由于其抗氧化剂属性( 17]。

我们评估是否使用价值具有神经保护作用对STZ-induced糖尿病神经病变的神经生理学、行为、神经病理水平。STZ,导致1型糖尿病时交付给老鼠,是一个有用的研究由糖尿病高血糖引起的并发症的病因模型( 28]。神经传导速度被发现减少了许多作者STZ-diabetic老鼠( 29日, 30.]。减少钠+K+atp酶的活动,加上减少中译,是糖尿病神经病变的特点( 31日]。

我们有兴趣调查的影响DFE-enriched饮食对糖尿病神经病变的发展在STZ-induced糖尿病的老鼠。我们决定调查MNCV DFE-enriched饮食特别的影响,行为活动,和病理学STZ-induced糖尿病的老鼠。

 2。材料和方法 2.1。药品和试剂

准备教育部、新鲜水果准备日期从Bam镇果园,科曼地毯省(伊朗东南部)。内核被和100 gr的日期是在1000 mL /蒸馏水浸泡48小时。当时完全混合搅拌机,然后混合物在4000 rpm离心机在4°C 20分钟。沉降后,上层的部分是用于填喂法。链脲霉素是从Sigma-Aldrich购买的。血糖包从罗氏公司购买,德国。

 2.2。动物和实验协议

实验动物的保健护理的指导原则和使用实验动物科曼地毯医科大学神经科学研究中心的研究方案是动物伦理委员会批准的机构(代码:EC / KNRC / 88 - 15)。进行这项研究雄性老鼠的纯种繁殖称重 250年 ± 20. g。在研究期间,实验动物标准颗粒饮食和水广告libitium,保存在实验室动物屋在特定无菌(SPF)和恒定的温度( 25 ± 1 °C)条件和12 h光暗周期在06:30 h(灯)。是特别注意减少动物痛苦和减少实验用动物的数量统计所需的最低精度。前动物适应实验室条件下测试。之间的所有实验进行了09:00-13:00 h。

糖尿病是由45毫克/公斤刚做好的STZ腹腔注射溶解在0.1 mol / L柠檬酸缓冲(pH值4.4)。第一周结束时注射STZ后,被诊断糖尿病血糖测量感应使用尾静脉血液(ACCU-CHEK-ACTIVE工具包由罗氏公司,德国)。大鼠空腹血糖水平超过200 mg / dL被用于实验( 32]。动物们被分成四组:第一组由非糖尿病的动物。年龄和weight-matched雄性Wistar鼠,没有糖尿病被用作控制。第二、第三和第四组由糖尿病动物。第二组是糖尿病对照组(假的)。第三和第四组使用教育部和车辆(4毫升/公斤/天,口头)。每组由8老鼠。在这项研究中,为了防止糖尿病神经病变,教育部(4毫升/公斤,每日填喂法)用于一段六个星期,老鼠证实糖尿病。类似的DFE集团汽车集团也得到了蒸馏水(4毫升/公斤,每日填喂法)从第一周的最后一段六个星期。

 2.3。生理测量

六周后开始干预,雄性老鼠的水平和垂直活动从每组测量在一个开放的领域与计算机Ethovision软件(版本3.1),视频跟踪系统的自动化行为实验(Noldus信息技术、荷兰)。黑木盒( 45 × 45 使用厘米,高:50厘米)。老鼠被单独测试中心的盒子里。之后,下列行为参数:总距离(TDM,厘米),总持续时间移动和静止,饲养的频率(作为衡量垂直活动)和修饰(用爪子擦身体或嘴和爪子摩擦头)为5分钟(在开放领域进行了分析 33]。平均值(±S.E.M.)计算每个表示为变化百分比和控制。

 2.4。神经传导速度测量

放缓的感觉神经传导速度(感)和运动神经传导速度(MNCV)显示开发第一个月内STZ-diabetic出现高血糖的老鼠( 34- - - - - - 36]。六周后高血糖动物的发病与50/20 mg kg-ketamine /甲苯噻嗪anesthetised ip注射防止不适,然后老鼠胡须剃去的。在研究过程中,直肠温度保持在37°C来缓解压力从麻醉动物。在温度控制的环境中(25 ± 1°C),小切口是在正确的切迹和脚踝。Sciatic-tibial电动机MNCV测量通过刺激向近端切迹和远侧地在膝盖通过双极电极针(PowerLab / ML856;广告工具,悉尼新南威尔士,澳大利亚;20赫兹的频率、持续时间0.1毫秒,振幅1.5 V,采样20 k / s) [ 37- - - - - - 39]。单一的刺激后复合肌肉动作电位记录从第一骨间的肌肉的hind-paw单极电极针。录音是一个典型的两相的反应初始并购浪潮,这是一个直接的运动响应,由于刺激运动纤维。MNCV是计算的比率两个站点之间的距离(毫米)刺激除以女士的近端和远端延迟测量的区别( 37, 38]。延迟是衡量从最初的开始到最大的负峰。

 2.5。坐骨神经的形态学观察和分析

为了研究形态学改变造成糖尿病神经病变,坐骨神经被隔离起来,分为2毫米段。他们立即修复2.5%戊二醛溶液在0.1磷酸缓冲溶液(PBS) 24小时。的标本与PBS洗3次,四氧化锇固定为2小时1%,脱水在乙醇分级浓度最后嵌入在环氧树脂812树脂。Semithin部分(300海里)沾1% toluidin蓝色和光学显微镜检查。十个领域的横向部分morphometrically分析了计算机图像分析系统(中国e-kup Motic图像有限公司)。打广告,并测量每个部分。在超微结构的研究中,超薄部分(70海里)铀酰acetae沾1%和2%柠檬酸铅在观看飞利浦EM300(飞利浦、埃因霍温、荷兰)。

 2.6。统计分析

参数由实验获得的数据进行了分析通过使用SPSS 17.0版。定量数据表示为均值±SEM。进行多重比较实验人群的单向方差分析(方差分析)其次是Tukey-Kramer事后测试。 P < 0.05 被认为是具有统计学意义。

 3所示。结果 3.1。代谢特点

糖尿病组,第一周结束时血浆葡萄糖浓度高于对照组(296.19% P < 0.0001 )。所有糖尿病大鼠显示高血糖和显著增长的障碍最终注射STZ后7周。如表所示 17、体重th-week糖尿病大鼠明显低于正常大鼠的控制。治疗教育部(六周)没有显著影响糖尿病大鼠的血糖水平,但有一个显著差异相比体重增加虚假的集团( P < 0.01 )。

体重和血糖水平的群体。

动物组 体重(g) 血糖(mg dL−1)
之前注射STZ 结束实验 在牺牲之前
控制(8) 265年 ± 4.22 286.25 ± 5.32 106.25 ± 4.16
虚假的(9) 261.25 ± 2.95 220年 ± 5.01 * * * * 306.25 ± 19.45 * * * *
车辆(8) 262.5 ± 2.67 219.75 ± 5.14 * * * * 333.75 ± 30.11 * * * *
教育部(8) 266.25 ± 3.75 247.25 ± 3.85 * *组合 288.87 ± 24.17 * * * *

均值±SEM ( n = 8 )。

P * * * * < 0.0001 与控制, P * * < 0.01 与控制, P __ __ < 0.01 而虚假的。

 3.2。教育部在开放现场试验的影响

糖尿病神经病变的评估在老鼠的探险的活动在一个开放的领域行为测试,TDM,流动性,饲养和梳理频率明显减少虚假的组与对照组相比,但控制之间没有明显差异,骗局,在中心和教育部组织的时间(最anxiogenic区)或周边的空地。TDM和流动性的分析表明,教育部组大鼠旅行比老鼠更虚假的集团( P < 0.05 )在中央和周边领域。饲养频率显著增加DFE组与虚假的集团( P < 0.05 ),而修饰的频率显著降低糖尿病组与对照组( P < 0.05 );参见图 1。

日期水果提取物对探险的老鼠的行为的影响在开放的现场试验。(一)饲养频率: P * * < 0.01 与对照组相比, P __ < 0.05 ,而德集团。(b)梳理频率: P * < 0.05 与对照组相比,(c) TDM: P * * < 0.01 与对照组相比, P __ < 0.05 而德集团。(d)流动持续时间: P * < 0.05 与对照组相比。数据均值±SEM。

 3.3。教育部对MNCV的影响

注射STZ 7周后,大鼠的坐骨MNCV虚假的集团( 38.50 ± 2.06 m / s)的价格相比非糖尿病的对照组( 51.36 ± 3所示。5 m / s)明显慢了大约133.4%。MNCV在糖尿病大鼠接受教育部显示相比显著提高糖尿病大鼠的虚假的集团( P < 0.05 )(图 2)。大鼠的坐骨MNCV DFE组没有不同于对照组。

日期水果提取物对运动神经传导速度(MNCV)在大鼠。数据均值±SEM。 P * < 0.05 与对照组相比, P __ < 0.05 ,而德集团。

 3.4。教育部对形态的影响有髓神经的变化

光学显微镜对坐骨神经部分的研究显示正常对照组中有髓纤维的结构和形态。虚假和车辆组,一些异常肥大细胞增多,水肿,髓鞘分裂(图 3)。在增加数量的异常有髓纤维在虚假的和工具组。预处理大鼠的DFE避免所有这些异常高的程度。数据显示,显示和广告的车辆和虚假的组与对照组相比有所下降。预处理与教育部六周显著逆转每个直径降低糖尿病大鼠(表 2)。

教育部的影响大鼠坐骨神经的histomorphometric参数。

组 N MMFD ( μ米) 广告( μ米) 默沙东公司( μ米)
控制 4 9.75 ± 0.45 5.11 ± 0.34 4.64 ± 0.35
教育部 5 9.61 ± 0.45 4.96 ± 0.25 4.65 ± 0.34
虚假的 4 8.15 ± 0.19 * 4.09 ± 0.15 * 4.06 ± 0.23

N :动物的数量;MMFD: Mean-Myelinated纤维直径;广告:轴突直径,MSD:髓鞘直径;数据意味着±SEM。 P * < 0.05 与控制。

光显微图的横向semithin部分大鼠坐骨神经。(一)对照组:有髓神经纤维在正常结构和形态。(b)虚假的组:神经纤维显示一些abnormalitities如髓分裂(黑色箭头),肥大细胞浸润(M)和水肿。DFE-treated组(c);神经纤维的比例与异常减少 × 1000年 (Toluidin蓝染色)。

 3.5。电子显微镜

坐骨神经超微结构的评价证实了光学显微镜的发现。此外,一些证据等轴突变性的线粒体肿胀和神经纤维细丝解体透射电子显微镜下观察(图 4),但退行性、反应性和雪旺细胞增殖,并没有观察到任何组。

大鼠坐骨神经的电子显微图。与正常对照组(a):有髓纤维结构和形态。轴突也在正常状态。(b)虚假的组:有髓纤维显示髓鞘分裂(白色箭头)。放松髓片晶可能占苍白外髓鞘染色。轴突退化了线粒体肿大(M)和神经丝解体((a)×8900 (b)×11500)。

 4所示。讨论

在目前的研究中,我们评估的神经保护效应DFE饮食对实验性神经病变的发展。根据我们的数据,教育部(4毫升/公斤/天,口头)有有益的影响在雄性老鼠实验神经病变的预防。事实上,我们发现了一个积极的影响价值(MNCV)糖尿病性神经病变电生理学的标志和开放的领域行为测试。此外,我们表明,教育部部分防止赤字有髓的病理形态学在糖尿病大鼠坐骨神经纤维。

糖尿病引起的周围神经异常模式可以归类为远端对称感觉运动神经病变,自主神经病变、神经病变和焦不对称。损伤的最常见的模式是对称的神经病变,包括远端感觉和运动神经;小感觉纤维神经病变通常是显著影响的形式有糖尿病周围神经病变。糖尿病患者与疾病的持续时间增加,减少开发的末梢的感觉将会在之后的疼痛感和溃疡。治疗糖尿病神经病变是主要目标,但尽管多种尝试,没有满意的管理是可用的。此外,临床资料表明,糖尿病患者周围神经病变表现电生理传导异常( 40]。逐步放缓MNCV DPN相关是一个重要的特点。我们的实验表明,糖尿病神经病变是STZ诱导的六个星期,减缓NCV(图就证明了这一点 2与文献[),在协议 41]。我们观察到25%的赤字MNCV糖尿病大鼠比非糖尿病的老鼠。这些结果符合其他报告( 37, 42- - - - - - 45]。在目前的实验中,糖尿病大鼠接受教育部MNCV表现出改进的变化。

异常纤维发生轴突退行性变化和髓磷脂分解出现在STZ-induced糖尿病大鼠的坐骨神经 46]。我们看到病变为主的糖尿病大鼠坐骨神经轴突退化的七周后注射STZ(表 2)。在我们目前的研究中,DFE饮食的功效也证实了地貌形态示量分析表明axonopathy胜过了myelinopathy STZ-diabetic老鼠。我们测量MMFD histomorphometric参数,特别是广告,MSD坐骨神经。纠正这些形态指数DFE饮食,给一个轴突直径分布类似于非糖尿病的动物。

Diabetes-induced放缓large-myelinated传导纤维(LMFs)是伴随着下降比例最大的纤维在坐骨神经。没有标记纤维损失短期糖尿病老鼠,减少大型纤维的比例是伴随着一个平行的中型纤维的比例增加,建议推迟径向轴突生长或大型轴突萎缩。作为轴突传导速度的口径是一个主要的决定因素,教育部的能力恢复或维持的比例大的有髓纤维糖尿病大鼠坐骨神经的显示一个潜在的机制可以解释教育部在传导的影响。糖尿病神经病变的生理病理学包括多元醇通路的激活,增加氧化应激和先进的糖基化终端产品,在neurotrophism扰动,必需脂肪酸代谢异常( 47]。此外,先前的研究表明,自由基诱导氧化应激在糖尿病条件下高血糖症( 37, 44, 48, 49]。

氧化应激引起的血管损伤导致神经血流量减少,导致endoneurial缺氧和神经功能受损可能导致MNCV放缓( 37, 50]。另一方面,据调查,早些时候LMFs杰出地确定化合物MNCV [ 51]。因此,MNCV下降可能是由于减少LMFs或逮捕了MFs的发展过程。此外,减少MNCV可以从改变Na结果+K+atp酶活性、膜环境和组织损伤,特别是导致的损失MLFs [ 52]。治疗STZ-induced糖尿病大鼠与教育部MNCV改善,这可能是由于保存纤维和轴突直径。

我们发现,依照先前的研究表明,治疗STZ增加MFs坐骨神经的形态学改变。最丰富的髓磷脂异常在我们的研究中观察到髓内折的轴浆和纤维不规则形状(图 3)。在衰老和频率增加不同的周边神经病变包括外围糖尿病神经病变( 53, 54]。在目前研究的一些重要治疗DFE的影响减少轴突和髓鞘异常的频率和损失的比例的纤维与不规则形状STZ诱导的治疗。与早期的发现协议,我们目前的结果表明,显著降低MMFD和MSD STZ-induced中发现糖尿病大鼠 54]。STZ大鼠的治疗价值能够抵消减少MMFD MSD坐骨神经。

电生理学和形态学观察证实了动物的探究的行为中观察到开放的现场试验。在该测试中,TDM、饲养和流动变化的迹象在动物的自发运动和探险的行为显示显著降低糖尿病由于糖尿病神经病变。同意我们的结果,大大减少运动和探索性活动(数量的交叉领域,饲养,和酒吧方法)已报告在STZ-diabetic老鼠 55]。

根据大田试验结果,在收到教育部的组织,而不是虚假的集团,TDM,移动性和饲养有显著提高,成为接近对照组。因此,可以得出结论:教育部的神经保护效应的预防糖尿病神经病变,因此探究的行为缺陷由于糖尿病的预防具有重要意义。

正如上面提到的,糖尿病神经病变的病理还涉及多元醇途径通量,氧化应激,晚期糖基化终末产物积累,微血管损伤。氧化应激导致的续集几乎所有糖尿病神经病变的主要病理生理途径。日益受到关注的致病作用氧化应激在糖尿病神经系统并发症。活性氧(罗斯)是由蛋白质非酶的糖化生成通过一系列复杂的化学和细胞中间体( 56]。

最近的研究表明,伊朗的日期是强烈的激进的食腐动物,可以视为天然抗氧化剂的良好来源药用和商业使用( 57]。这将创建的印象不同的改变机制可能涉及DFE可能有抗氧化剂和神经保护作用[ 17, 21, 58]。建立的神经保护constitituents价值如下:褪黑素,一种强有力的抗氧化剂和自由基清除剂 59];维生素C,接受抗氧化剂代理( 60];酚类化合物是包含在肉桂酸和独特的类黄酮具有较强的抗氧化效果 19];镁、门冬氨酸受体的拮抗剂 61年];维生素B3,具有神经保护属性的水溶性维生素 62年];锰、自由基清除剂;和硒,一种抗氧化剂因子与维生素C(协同效应 63年]。因此,可能的机制,可能负责教育部保护神经病变抑制氧化损伤是由于活性氧的研究STZ-diabetic老鼠接受教育部。然而,似乎不能由教育部的神经保护效应的改善糖尿病的症状,因为没有改变hyperglycaemic糖尿病大鼠的状态。

尽管在非糖尿病的对照组动物摄入饮食糖尿病组,体重增加它们之间的差异是显著(表 1)。总能量可以从蛋白质、脂肪和碳水化合物的控制和虚假的组没有差异,相同的饮食摄入表明STZ-diabetic老鼠不能充分利用能量可以从他们的饮食。在其他糖尿病动物,DFE-treated糖尿病动物体重和保持hyperglycaemic弄丢了。尽管DFE的身体体重组比其他糖尿病组,我们可以说,教育部的影响治疗在糖尿病大鼠神经功能并没有由于全球糖尿病病情的改善。然而,保护机制和连接因素不清楚但不同抗氧化成分的协同效应价值可能会给其神经保护机制的原因。补充侦查应旨在明确的确切机制。

综上所述,我们的研究表明,教育部可以减少行为治疗,神经生理和病理改变诱导的糖尿病大鼠周围神经的和一个antioxidant-related机制导致了糖尿病神经病变的改善。

 5。结论

我们发现DFE-diet摄入量提供STZ-induced糖尿病大鼠周围神经的防止恶化。我们得出这样的结论:抗氧化性能的一个主要涉及神经元保护的配置文件。因此,我们的研究表明,这种化合物可以被视为一个潜在的预防方法外围糖尿病神经病变。

 承认

这项工作是支持的一个项目拨款的科曼医科大学神经科学研究中心。

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