个新名词 国际神经病学研究 2090 - 1860 2090 - 1852 Hindawi 10.1155 / 2021/8438498 8438498 评论文章 聚焦超声(付)慢性疼痛管理:批准和潜在的应用 https://orcid.org/0000 - 0001 - 8753 - 757 x di Biase 一员 1 2 https://orcid.org/0000 - 0001 - 6091 - 7433 Falato 艾玛 1 https://orcid.org/0000 - 0003 - 2854 - 2066 Caminiti 玛丽亚莱蒂齐亚 1 Pecoraro Pasquale玛丽亚 1 https://orcid.org/0000 - 0002 - 6571 - 9054 Narducci 1 https://orcid.org/0000 - 0002 - 9113 - 5925 迪一员 Vincenzo 1 Fujimaki Takamitsu 1 单元的神经学 神经生理学,神经生物学 医学系的 意大利校园Bio-Medico di罗马 通过阿尔瓦罗·德尔·波蒂略21 00128年罗马 意大利 unicampus.it 2 大脑的创新实验室 意大利校园Bio-Medico di罗马 通过阿尔瓦罗·德尔·波蒂略21 00128年罗马 意大利 unicampus.it 2021年 29日 6 2021年 2021年 24 4 2021年 19 6 2021年 29日 6 2021年 2021年 版权©2021一员di Biase et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

慢性疼痛是残疾的主要原因之一,全球疾病负担,占普通人群的患病率在6.9%至10%之间。单独药物治疗无效的结果在大约70 - 60%的患者的满意程度的缓解疼痛。聚焦超声是一种很有前途的工具,用于慢性疼痛管理,被批准丘脑切开术在慢性神经性疼痛和骨metastases-related疼痛治疗。付是一种非侵入性技术对神经调节和组织消融,可以应用于多个组织。颅付(tFUS)会导致相反的生物效应,取决于刺激参数:从可逆神经活动促进或抑制(低强度,低频超声波,LILFUS)不可逆转的组织消融(高强度聚焦超声波,HIFU)。HIFU批准为丘脑切开术在中枢神经系统水平和神经性疼痛关节骨关节炎治疗方面在外围的水平。潜在应用包括HIFU在脊髓水平选择例难治性慢性神经性疼痛、膝关节骨关节炎、骶髂关节疾病,椎间盘nucleolysis,幻肢,和周围神经的消融。LILFUS付在nonablative剂量,潜在可逆和tissue-selective效果。付家nonablative剂量应用目前处于研究阶段。主要潜在应用包括靶向药物和基因传递通过血脑屏障,疼痛阈值和研究疼痛评估,可逆周围神经传导阻滞。 The aim of the present review is to describe the approved and potential applications of the focused ultrasound technology in the field of chronic pain management.

1。介绍

疼痛相关的不愉快感觉和情感体验,或相关类似,实际或潜在的组织损伤。急性疼痛与组织损伤,炎症或疾病的持续时间相对较短。疼痛持续时间超过三个月被定义为慢性疼痛,根据国际研究协会的痛苦(IASP) [ 1]。三个类别的慢性疼痛可能是区分:疼痛的痛苦,由于直接组织疾病或损伤;神经性疼痛引起的躯体感觉系统疾病或损伤;的组合和混合疼痛,这意味着疼痛的和神经性疼痛( 2]。在世界范围内,慢性疼痛是一种残疾和疾病负担的主要原因。根据2016年全球疾病负担研究,最常见的慢性疾病症状是复发性紧张型头痛,影响了19亿人,而低背部和颈部疼痛的主要原因是残疾国际( 3]。慢性神经性疼痛患病率范围一般人群(6.9%和10%之间 4]。世界卫生组织(世卫组织)表明一个三步梯子指导止痛药物治疗。梯子由第一步口服非阿片类药物,如阿司匹林、扑热息痛,或其他非甾体类抗炎药(非甾体抗炎药),增加剂量,直到达到缓解疼痛。如果无效,第二步包括弱阿片类药物的添加对轻度至中度疼痛。第三级阶梯呼吁强阿片类药物的中度至重度疼痛(如吗啡)。佐剂药物(抗焦虑药、安眠药和肌肉松弛剂)可以添加在任何一步的梯子 5]。关于神经性疼痛,治疗方法包括三环类抗抑郁药(去甲替林和去郁敏)、5 -羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(snri类)(度洛西汀、文拉法辛),钙通道a2 - δ配体(加巴喷丁和普瑞巴林)、阿片类药物和局部利多卡因( 6]。钠通道阻滞剂,如卡马西平、奥卡西平、有效作为一线治疗三叉神经痛( 7]。药物疗法单独提供一个充分的缓解疼痛水平约30 - 40%的患者和以前常见的外科手术(如神经切断术)已经被抛弃了。因此,越来越多的利益对神经刺激治疗慢性疼痛( 8]。慢性疼痛治疗的一个新兴工具经颅聚焦超声(tFUS),非侵入性的神经刺激技术批准丘脑切开术在慢性神经性疼痛和选择肿瘤消融。许多其他应用程序的tFUS神经性疼痛仍在调查中。在本文中,我们提出批准的概述和聚焦超声技术在疼痛管理的潜在应用。

2。痛苦的网络

疼痛知觉在中枢神经系统包括四个提升途径,传达疼痛的信息从大脑皮层的背根神经节(图 1)。(1)丘脑系统包括热敏的轴突的,疼痛的,宽动态范围背角的神经元。轴突穿越中线,提升前外侧的白质,并终止在内侧和外侧丘脑核( 9]。(2)spinoreticular束轴突不越过中线和提升结束的前外侧脊髓白质的网状结构,内侧丘脑和大脑边缘皮层。(3)spinomesencephalic道提升前外侧的象限的脊髓结束在中脑网状结构,在周围灰质和杏仁核,最重要的一个边缘系统的核。(4)spinohypothalamic束轴突下丘脑核项目,作为自主控制中心参与神经内分泌的调节和心血管反应疼痛( 9]。

中枢神经系统疼痛网络。

丘脑包含几个中继核参与中央处理疼痛的信息( 10]。生理活动,最重要的两个地区的丘脑外侧和内侧核组。通过丘脑束外侧核群接收输入和过程信息的位置疼痛来源,信息通常从意识阐述了剧烈的疼痛。丘脑内侧核群的接收来自丘脑系统其主要输入和spinoreticulothalamic,包括间接连接通过脑干的网状结构。许多内侧丘脑神经元最优应对有害刺激和项目广泛基底神经节和大脑皮层不同区域( 9]。

从丘脑、信息到达躯体感觉皮质(S1, S2,补充感觉运动区),岛叶、扣带回、定义一个“病程痛苦neuromatrix”( 11]。它的特点是解剖分布对应的损伤,积极(痛苦或改变的感觉),阴性症状(感官缺陷附近地区),改变感觉异常性疼痛等(疼痛由于刺激不引起疼痛通常),和痛觉过敏(增加痛苦的刺激) 4, 6, 12]。

疼痛会导致长期的修改的中枢神经系统 13]。

振荡神经紊乱的病理大脑活动广泛探索,为了找到生物标记目标治疗( 14, 15]。神经生理学研究,在痛苦中,显示异常破裂活动在内侧丘脑和中线(CL)核及丘脑皮层的节律障碍后,倾向于标准化CL丘脑切开术( 16- - - - - - 18]。这些病变可能会扰乱同步,低频活动thalamocorticothalamic循环( 19]。

最近的证据证实,在慢性神经性疼痛患者,一个改变infraslow神经振荡活动存在于内侧丘脑和躯体感觉通路的其他地区,可能造成异常neural-astrocyte耦合( 20.]。

3所示。神经刺激慢性疼痛管理的技术

2显示了慢性疼痛的神经刺激技术管理。

神经刺激慢性疼痛管理的技术。DBS =脑深部电刺激;SCS =脊髓刺激;MCS =运动皮层刺激;tDCS =经颅直流电刺激;经颅磁刺激=经颅磁刺激;tFUS =颅聚焦超声刺激。

3.1。侵入性神经刺激

脑深部电刺激(DBS),在过去几十年,已广泛应用于日常诊所治疗运动障碍( 21- - - - - - 26),癫痫( 27, 28),和强迫症 29日],探索性研究表明,星展银行针对丘脑腹后外侧核(VPL)或腹后中的(VPM)核)、室周的灰色或周围灰色,或前扣带皮层在疼痛控制可能的作用[ 30., 31日]。另一个侵入性技术,展示出了有前景的结果,是运动皮层刺激 31日- - - - - - 33]。在第一次谢伊的探索性研究et al。 34),提供了进一步的证据支持脊髓刺激疼痛管理的功效,目前这是最神经调节技术用于长期的管理,棘手的四肢或躯干的痛苦 35, 36]。可能根据闸门控制理论,它调节疼痛信号通过低强度电刺激( 37]。脊髓刺激主要是用于治疗背部手术失败综合征和复杂区域疼痛综合征,结合药物治疗,收到了弱推荐在欧洲神经病学学会(EAN)当前的指导方针 38, 39]。

3.2。非侵入性神经刺激

无创性脑刺激是一种治疗的方法选择入侵大脑刺激,探索治疗神经性疼痛。脑刺激技术主要是寻求特定的大脑参与调节活动通过干扰持续的疼痛处理减少疼痛神经活动在这些领域( 40]。

目前,这样的治疗选择是有限的病人不应对药理治疗或先前存在的并发症,使药物治疗风险( 41]。主要的无创性脑刺激技术,显示治疗神经性疼痛的一个好处是重复经颅磁刺激(rTMS)和经颅直流电刺激(tDCS)。

rTMS研究的荟萃分析和虚假的疼痛强度在短期后续(0 <干预后1周)(27个研究中,655名参与者)演示了一个小与异质性效应( 40]。的一个主要问题rTMS慢性疼痛治疗的使用是太而且持续的效果。事实上,高频M1 rTMS研究最初是基于单一会话,产生延迟镇痛效果(2 - 4天)仅需6 - 8天 42]。然而,出于治疗的目的,维持治疗(即。,additional rTMS sessions performed at regular intervals) is required [ 43]。循证治疗指南使用rTMS,证据显示水平(明确的功效)高频(HF) rTMS初级运动皮层(M1)侧神经性疼痛的痛苦的一面和B级证据(可能的功效)的HF-rTMS左M1或背外侧前额叶皮层(DLPFC)改善疼痛在纤维肌痛 44]。

弱提供建议使用M1 rTMS神经性疼痛和有不确定的建议关于rTMS DLPFC的神经性疼痛( 45]。rTMS神经性疼痛的刺激方案是应用刺激侧局限性神经性疼痛或在左半球广泛的神经性疼痛,使用高频(5赫兹或更多)刺激,和面向8字形线圈的中线平行M1至少1周至少1000脉冲/会话( 46]。增加脉冲每个会话的总数和重复的会话数天或数周内可能会增强rTMS镇痛( 45]。

阳极的tDCS增加底层皮质的兴奋性而阴极的tDCS减少( 47),至少需要5分钟时间刺激产生生物效应。这一技术研究了M1和DLPFC治疗神经性疼痛的程度。M1刺激减少了丘脑和脑干核多动症潜在的痛苦 48),而DLPFC刺激可能介导疼痛镇痛效果通过调制affective-emotional网络相关( 45]。Cochrane图书馆最近的一份研究报告表明,tDCS可能减轻疼痛与虚假但并不能提高残疾(相比 40]。疲软的积极推荐使用tDCS周围神经性疼痛从EAN的指导方针提供中央神经刺激治疗在慢性疼痛 45]。安全是一般优秀,tDCS的主要副作用是一个瞬态皮肤反应刺激电极(以下 45]。

4所示。聚焦超声神经调节

经颅聚焦超声(tFUS)是一种新的非侵入性神经调节工具( 49]。相对于经典的无创性脑刺激技术,如磁或电刺激,tFUS可以刺激深层结构表现出更高的空间分辨率。由于这个特性,tFUS能目标,实际上,任何站点的周边或中枢神经系统 49];因此,它是一个完美的候选人作为疼痛神经调节工具。此外,tFUS允许广泛的刺激参数,从而导致不同的生物效应:从可逆神经活动促进或抑制(低强度,低频超声波(LILFUS))不可逆转的组织消融(高强度聚焦超声波(HIFU)) ( 49]。

4.1。HIFU对疼痛管理

尽管neuromodulatory方法取代了许多神经外科干预慢性疼痛的管理,烧蚀手术仍然是治疗方法选择的一个重要组成部分病人( 50]。重要的是要注意,到目前为止只有FUS-mediated丘脑切开术的慢性神经性疼痛和FUS-mediated消融选择肿瘤(骨转移、骨样骨瘤、子宫肌瘤、乳腺纤维腺瘤,和胰腺癌)被批准为人类应用程序。所有剩下的是由潜在的应用程序处于研究阶段。在表 1,最相关的研究HIFU疼痛管理,列出与目标中枢或周围神经系统。

HIFU疼痛管理。

网站 指南 还要更多应用程序 目标 正在进行的临床试验 公布结果 阶段
中枢神经系统 先生 慢性神经性疼痛 丘脑核(CL) NCT03111277 ( 51, 52] 人类
先生 脊髓损伤的慢性疼痛
先生 幻肢疼痛
先生 慢性三叉神经痛 内侧丘脑 NCT03309813
NA 慢性神经性疼痛 脊髓切开 - - - - - - ( 53] 临床前(不进一步发展)

pn 肿瘤疼痛管理
或美国先生 (1) 骨转移和原发性骨恶性肿瘤相关的疼痛 病变 NCT02616016 NCT02718404 NCT01833806 NCT03106675 NCT00981578 NCT01091883 NCT02076906 ( 54- - - - - - 67年] 人类¶§
或美国先生 (1) 骨样骨瘤和其他良性骨肿瘤相关疼痛 病变 NCT02618369 NCT02923011 ( 68年- - - - - - 75年] 人类¶
或美国先生 (1) 子宫肌瘤相关的疼痛 病变 NCT02736435 ( 76年- - - - - - 93年] 人类¶§
或美国先生 (1) 乳房纤维腺瘤相关的疼痛 病变 NCT02488655 NCT03044054 - - - - - - 人类¶
或美国先生 (1) 胰腺癌相关疼痛的姑息治疗 病变 NCT01786850(扩大acc)。 NCT00637364(暂停) ( 94年- - - - - - 114年] 人类¶
NA (1)经常性直肠癌症相关疼痛姑息治疗 病变 NCT02528175 - - - - - - 人类
NA (1)复发的妇科癌症相关疼痛姑息治疗 病变 NCT02714621 ( 78年] 人类(例报告)
NA (1)先进的直肠和妇科疼痛有关的姑息治疗 病变 NCT01097239 - - - - - - - - - - - -
其他nontumoral妇科疾病
我们 (1)子宫内膜异位疼痛有关 病变 - - - - - - ( 103年, 115年- - - - - - 117年] 人类
我们 (1)子宫内膜异位疼痛有关 病变 - - - - - - ( 118年] 人类
骨/关节nontumoral疼痛管理
先生 (1)低腰背部疼痛 面关节骨关节炎(没有神经根病) 方面联合/腰椎神经内侧分支 NCT03321344 ( 119年, 120年] 人类¶(a)(b)临床前
先生 (1)腰痛腰骶髂关节功能障碍 骶髂关节 - - - - - - ( 121年] 临床前
NA (1)脊柱椎间盘突出相关疼痛 椎间盘 - - - - - - ( 122年, 123年] 临床前 (没有进一步发展)
先生 (1)膝关节骨关节炎相关的慢性疼痛 膝关节 - - - - - - ( 124年] 人类
其他
先生 幻影/残肢疼痛 树桩神经瘤 NCT03255395 - - - - - - 人类
或美国先生 慢性神经性疼痛(神经消融,不可逆转的传导阻滞) 周围神经 - - - - - - ( 120年, 125年- - - - - - 128年] 临床前

¶= CE标志;§= FDA批准。CL =中央外侧,中枢神经系统中枢神经系统,CT =临床试验,付家=聚焦超声波,HIFU =高强度聚焦超声;著=磁resonance-guided NA =不适用,正是=超声引导下,pn =周围神经系统

以下4.4.1。HIFU在中枢神经系统的水平

在不同的潜在疼痛网络的目标(图 1迄今为止),在中枢神经系统,经批准的指示在欧洲MR-guided HIFU对慢性神经性疼痛治疗丘脑。

(1)HIFU丘脑切开术。神经性疼痛(NP)疼痛引起的直接后果病变或疾病影响躯体感觉系统( 152年]。它大约有7 - 10%的患病率一般人群中,它可以有多个中央和周边病因,其病理生理学尚未完全澄清( 37]。NP是复杂的管理,许多患者不应对药物治疗( 153年]。患者选择耐火材料NP,被认为是替代介入策略,其中包括神经块,手术所需的地区运送药物,神经调节,经常少,烧蚀过程。然而,关于这些干预存在的争论 37, 38]。

后CL核的一部分,根据定义莫雷尔立体定向阿特拉斯( 154年),已被建议作为疼痛管理的一个关键目标。然而,将适当的病变CL核是困难的,由于原子核的复杂的三维结构 16]。

合并后立体定向射频颅内烧蚀过程的经验,该集团的苏黎世大学医院功能神经外科,瑞士,用HIFU技术获得的第一例非内侧丘脑切开术的患者遭受慢性神经性疼痛。初步的研究结果发表在2009年[ 51)在2012年和扩展的结果( 52]。总的来说,12例(年龄在45 - 75岁)治疗,患有不同类型的神经性疼痛(面部、胸、下肢、上肢,和半体)的中央或外围。Thermolesions得到治疗的11 / 12科目。CL丘脑切开术是集中后的CL核丘脑的一部分。病变在6例双边和单边(侧疼痛位置)5例。4名患者先前用射频治疗。两个病人病变太小了。因此,分析全球9个病人缓解疼痛是报道只有1年随访患者(8)。组缓解疼痛是71%,治疗后2天(9例),49%在3个月(9例),和57%在1年(8例)。血管改善相似在3个月(42%)和1年(41%)。 One patient had a focal bleed in the target site, associated with motor thalamus ischemia. All patients presented transient somatosensory, vestibular, or vegetative effects during sonication. In 8 patients, EEG recordings were carried out at baseline, 3 months, and 12 months, revealing a progressive reduction towards normal values of the spectral power amplitudes.

数据的安全性和有效性的HIFU介导CL丘脑切开术进行解释时应特别谨慎,由于小和异构人口治疗。长期临床疗效和长期放射损伤的演化应该评估。两个临床试验正在MRgHIFU-mediated内侧丘脑切开术:一(第一阶段,单臂)包括慢性神经性疼痛患者由于神经根病,脊髓损伤和幻肢痛( NCT03111277)。另一个(随机、交叉、假对照)招聘慢性三叉神经痛患者( NCT03309813)。一个全球性、多中心、非盲、观测数据与丘脑切开术和注册表pallidotomy过程创建了多种神经系统疾病( NCT03100474)。

(2)HIFU在脊髓水平。中枢神经系统的另一个地区,HIFU应用脊髓(单个临床前研究)。介入方法在脊髓水平被认为是耐火材料的选择的情况下慢性神经性疼痛。

破坏性干预旨在打断脊柱疼痛通路选择是技术上的风险而被认为是在一些选定的情况下。它们包括脊髓索切开术(外侧丘脑束的损伤),三叉神经束切断术在C1级别,和extralemniscal脊髓切开术。这类干预措施可以执行与微创立体定向程序( 155年]。

在付家发展的早期阶段,谢伊和Hanneman创性动物脊髓刺激,获得可逆影响脊髓反射( 156年]。后来,疼痛进行了具体研究。一些证据后创伤性神经外科手术后疼痛缓解,离散HIFU介导脊髓切开进行在猫。当时,初步椎板切除术在技术上要求。部分降低γ、δ和疼痛反应观察C fibers-evoked势( 53]。

4.1.2。HIFU在pn级别

当目标周围神经系统(pn), HIFU可以先生或引导,根据目标,设备和程序。

自付的最早阶段发展,实验数据与假设是一致的付可以诱导可逆或不可逆外周神经消融取决于剂量。乐乐( 139年)显示,一些效果的付家之间的阈值温度依赖、消融和可逆的影响可能是狭窄的 139年]。

其他早期的研究在小动物模型表明,付家可以选择性地目标C纤维纤维相对而影响( 140年, 141年]。

然后,福利等。 142年- - - - - - 144年],在动物实验中,观察到,根据参数,付家治疗可能引起一系列影响神经,从临时完成与多个机制,传导阻滞作用于髓鞘轴突脱髓鞘的组织学证据和雪旺细胞的坏死 142年)或轴突损伤这些结构,轴突退化的组织学证据( 144年]。他们讨论如何付这个属性可能有利于痉挛状态和疼痛的严重程度不同的患者 142年- - - - - - 144年]。

同时,其他小动物模型研究显示一系列可能的影响,在正常 145年和神经性(糖尿病)周围神经 146年, 147年),这取决于刺激参数。偶然发现的付可逆影响周围神经来自其他应用程序,例如,可逆的声带麻痹性痴呆HIFU治疗后甲状腺结节( 157年骨转移治疗后]或瞬态神经病变(REF)。然而,付家的影响组织的机制仍然只是部分理解( 158年]。进一步临床研究之前必须清楚地理解它们应用在人类身上。

烧蚀HIFU在pn级别的主要应用是在骨转移疼痛缓解。对于这个指示,MRgHIFU技术收到两个,CE标记和FDA批准。阶段III和IV期临床试验正在进行。批准的其他指示治疗下腰痛是由于面关节骨关节炎。进一步应用研究阶段:

(1)癌症相关疼痛。癌症疼痛有很高的患病率在癌症患者和癌症幸存者 159年, 160年]。多种原因导致它的起源和持久性(包括化疗和手术相关疼痛)和不同类型的疼痛(疼痛的,内脏、神经性和事件癌症疼痛)可以共存 161年]。癌症疼痛管理是复杂的和相关的副作用,通常只有部分成功( 161年]。持久的疼痛对生活质量有很大的负面影响,发病率和死亡率的癌症患者,可以干扰治疗管理(例如,需要减少剂量的化疗)( 162年]。

HIFU被应用在许多癌症相关疼痛条件( 163年]。子宫肌瘤(经验后 164年)常见良性肿瘤可引起盆腔痛( 165年]hifu应用于骨转移的姑息疗法,癌症疼痛的频繁和多因子的原因( 166年]。

骨转移机制付诱发镇痛在并不完全理解。骨膜去神经和肿瘤减积(单独或联合)已经提出 54]。减少循环MRgHIFU治疗后免疫抑制细胞因子( 167年, 168年也被报道。然而,它的意义还不清楚。手术疼痛,皮肤烧伤,治疗后骨折和神经病变已报告在HIFU治疗骨转移的副作用( 55]安全性和有效性配置文件,可能执行多个重复治疗(与放射治疗相比)在门诊方式使这种方法非常有前途。MR-guided HIFU现在推荐的二线治疗减轻疼痛与nonspinal和nonskull骨转移放射治疗失败后,它可以作为一线治疗禁忌或放射治疗时病人拒绝它 163年]。

HIFU与令人鼓舞的结果也被应用,nonresectable胰腺癌的姑息治疗( 169年, 170年),这是一个造成疼痛在大约80%的情况下( 171年]。

到目前为止,HIFU获得CE认证和FDA批准用于治疗子宫肌瘤和骨转移。此外,它还具有CE标志的骨样骨瘤和胰腺癌的治疗。

(2)Nontumoral骨/关节疾病。MRgHIFU批准在欧洲联合骨关节炎治疗方面。HIFU已成功应用于人类也到膝关节。骶髂关节临床研究正在进行。正在研究HIFU-mediated椎间盘nucleolysis(参看下文)。

(3)方面联合关节炎。方面联合关节炎是腰痛的常见原因和残疾。关节平面(或zygapophyseal关节)的内侧分支支配背侧脊髓神经的主要分支。疼痛的刺激可以产生于机械因素和滑膜炎症和经常与反射相关的痛苦paraspinal肌肉的肌肉痉挛 172年]。

HIFU声波降解法被认为是诱发热消融关节的神经终端方面,尽管早。这个应用程序的HIFU能减少并发症风险,为门诊病人疼痛管理可以应用。周et al。 119年第一阶段的结果公布,随访时间,非盲、前瞻性的临床试验。他们治疗18例(平均年龄48.2岁)影响方面联合关节炎慢性背痛。13个病人随访中。显著改善疼痛评分和功能残疾措施被观察到。结果在6个月时被认为与射频去神经。没有不良的副作用报道( 119年]。这个试验的安全性和有效性提供了初步的数据MRgFUS应用治疗下腰痛的关节骨关节炎由于方面。对于这个指示,ExAblate系统(InSightec)获得了CE标志。临床前研究也正在解决一些技术问题 173年]。

一种不同的方法针对关节上的神经末梢方面最近探索在临床前的水平。Kaye et al。 120年]表明,类似于射频神经切断术,内侧的直接MRgHIFU消融可以实现神经分支。组织学显示一个明确的神经热坏死而不损伤邻近结构( 120年]。一个单臂、非盲RCT正在进行( NCT03321344,使用Neurolyser XR便携设备,FUSMobile Inc .)。

(4)骶髂关节功能障碍。骶髂关节疼痛患病率估计有大约25%患者腰痛( 174年]。当保守治疗失败,介入治疗缓解疼痛。包括内注射,注射periarticular,骶分支块,提供神经射频消融术,微创融合手术( 175年, 176年]。骶髂关节背侧分支是内向的L5和S1-S4根基。然而,存在个体差异 177年]。这个解剖结构的差异可能会导致不完整的射频消融术。以其独特的noninvasiveness和高成像的定义,MRgHIFU-mediated消融一直被视为一个潜在的额外的策略探索。到目前为止,一个初步的实验已经完成在猪模型中,作为一个概念证明( 121年]。

(5)脊柱椎间盘突出。使用HIFU治疗椎间盘突出症作为潜在的替代策略已经探索过经皮电热治疗。初步数据的可行性HIFU体外[介导方法已经发表了 122年),体外和体内入侵模型( 123年]。

(6)膝骨关节炎。后获得的成功的缓解疼痛的证据MRgHIFU-mediated联合治疗骨转移和方面关节炎,和泉et al。 124年)执行MRgHIFU-mediated膝盖治疗8从膝骨关节炎受试者受慢性疼痛。声波降解法针对下面的骨表面,边缘骨赘的内侧胫骨平台。行动是去神经的假设机制效果;6 8患者立即,血管明显减少,仍出现在6个月随访4个科目。没有副作用报告( 124年]。

此外,低强度付已应用于膝关节骨关节炎在一项前瞻性随机安慰剂对照临床试验 148年]。106名患者接受“FLIPUS”(集中低强度脉冲超声波)+双氯芬酸钠缓释片剂(53患者实际FLIPUS, 53个骗局,所有与双氯芬酸)。FLIPUS刺激应用于双方的膝盖,20分钟,每天一次,10天。主要结果在运动5分钟,膝盖疼痛评估血管。真正的刺激组改善脉管分数相比要大得多的假刺激组。改善持续了大约4周后治疗。没有FLIPUS-related不良事件报告。在动物模型中,FLIPUS显示促进骨再生( 178年的差别)和细胞外基质生产通过对这些软骨细胞凋亡,关节积液量,和前列腺素E2和一氧化氮的释放 179年]。

由于膝关节骨关节炎的高发和社会经济影响,这两种方法似乎有前途,值得进一步的研究。

4.1.3。其他潜在的HIFU应用pn的水平

(1)幻肢痛。幻肢是一个异构的障碍,据估计43% - -51%的患病率在截肢和经常与幻肢感觉( 180年, 181年]。变量个体易感性的原因还不为人知。树桩神经瘤,其中包含杂乱无章的C纤维和纤维终端,经常幻肢。中枢神经系统也涉及:病理现象在脊髓水平(萌芽的纤维薄板III和IV板二世,兴奋性增加,和扩张的背角接受域),在脊椎上的水平(丘脑,感觉运动皮层)。外科侵入性程序仅限于选择耐火材料情况下,包括神经瘤摘除眼镜,背根入口区损伤,前外侧的脊髓索切开术(丘脑系统)、丘脑切开术,交感神经切除术。然而,这些过程产生的疼痛通常是短暂的( 182年]。切断神经末梢的残肢截肢患者更敏感的发现了HIFU声波降解法相比,控制组织和完整的神经 183年]。临床研究已经表明类似的数据,从开创性研究[ 140年, 141年]。这个更高灵敏度的切断神经末梢付刺激可以允许有选择性的去神经。临床试验正在进行中(单个组,非盲、 NCT03255395)来评估可行性、安全性和疗效的MRgHIFU-mediated消融树桩神经瘤(也审判 NCT03111277新兵患有幻肢疼痛,这将由MRgHIFU-mediated CL丘脑切开术治疗)。然而,数据的安全性和长期疗效。

(2)周围神经的消融。付家正在研究作为一个潜在的选择产生末梢神经消融。

周围神经消融技术在某些情况下使用慢性神经性疼痛和癌症疼痛的 37]。它也用于患有腰痛,来预测烧蚀过程的结果(见上图)。烧蚀方法包括化学去神经,cryoneurolysis,射频消融术。肋间神经消融在猪模型,显示HIFU介导的损伤破坏热坏死后立即手术。同时,射频消融和酒精消融显示放射性损伤的迹象,表明不同的付家的作用机制 125年]。

的可行性MRgHIFU-mediated消融在其他大型动物研究表明坐骨神经( 126年)和腰椎神经内侧分支( 120年]。一些困难存在于可视化表面周围神经与试点研究,先生先生3 d神经学显示高潜在指导HIFU治疗周围神经的消融 127年]。HIFU外围神经阻滞的超声引导方法已经证明可行的体内大型动物研究。然而,在目前的阶段,只有MR-guided程序允许非侵入式温度监控策略。一个无创性超声引导消融温度测量技术所处的发展阶段( 128年]。

4.2。LILFUS疼痛管理

有越来越多的兴趣在生物可逆的影响还要更多有针对性的组织( 49]。因此,许多研究人员正试图更好地理解神经系统使用不同的参数和组织学的影响还要更多刺激。值得注意的是,付家应用nonablative剂量都是目前处于研究阶段,其中一些只是投机(表 2)。

LILFUS疼痛管理。

网站 指南 还要更多应用程序 目标 正在进行CT 公布结果 阶段
中枢神经系统 先生 脑痛网络的功能映射 大脑 - - - - - - - - - - - - __
先生 靶向药物和基因传递通过血脑屏障,缓解疼痛 血脑屏障 - - - - - - - - - - - - __
或美国先生 组织有针对性的热敏止痛药 靶组织 - - - - - - - - - - - - __

pn 我们 评估疼痛阈值:(1)疾病的诊断(2)评价镇痛药的有效性(3)研究疼痛的昼夜变化(4)定位深痛苦的来源 周围神经、皮肤、更深层次的结构 - - - - - - ( 129年- - - - - - 134年] 临床前:【 135年- - - - - - 138年] 人类研究和临床前
或美国先生 慢性神经性疼痛,spasticity-associated疼痛(可逆的传导阻滞/痛苦纤维选择性消融) 周围神经 - - - - - - ( 139年- - - - - - 147年] 临床前
没有 膝骨关节炎相关的慢性疼痛 膝关节 - - - - - - ( 148年] 人类
没有 非侵入性的刺激穴位 皮肤 - - - - - - ( 149年] 人类
先生 慢性三叉神经痛 三叉神经根入口区 - - - - - - ( 150年] 尸体和体外模型
NA 慢性偏头痛 枕神经 - - - - - - ( 151年] 临床前

†=投机应用程序(没有研究目前正在进行疼痛)。CL =中央外侧,中枢神经系统中枢神经系统,CT =临床试验,付家=聚焦超声波,LILFUS =低强度,低频超声波;著=磁resonance-guided NA =不适用,正是=超声引导下,pn =周围神经系统。

(1)通过血脑屏障靶向药物和基因传递。付家可以通过不同的机制控制疼痛,如血脑屏障通透性增加,增加中央代理镇痛药物的浓度在中枢神经系统,或调制痛觉感知相关的基因的表达。我们所知,没有具体的研究正在探索这些方法。因此,这些付申请缓解疼痛是纯粹的投机。

(2)评估疼痛的阈值和痛苦的研究。Gavrilov et al。 129年, 130年)描述,还要更多刺激人类的手可以引起不同的感觉(触觉、温度、和痛苦)根据刺激和环境参数。这些观察后,赖特et al。 131年, 132年记录和描述深脑诱发电位刺激痛觉受器的近端指间关节食指。诱发电位波形重现,与疼痛刺激的主观评价来衡量视觉模拟尺度。很明显,聚焦超声可以被用来获取客观测量的感知疼痛 131年, 132年]。最近,它已被证实可以生成可靠的感觉,人类皮肤的感觉,由机械 133年]。

最近的其他临床前动物模型的证据表明,付家可以用来诊断疾病患者:在大鼠模型神经瘤,付家优先刺激神经性组织具有高空间分辨率( 135年];坐骨神经痛的动物模型,还要更多刺激优先神经性组织( 136年];在另一项临床研究,付家优先刺激发炎皮下组织( 137年]。此外,由于inflammation-based疼痛疾病与痛苦的日变化呈现昼夜节律,付家可以用于研究chronotherapeutic疼痛管理:在老鼠模型中炎症性疼痛,疼痛的阈值评估脉冲付显示昼夜变化,夜间高阈值( 138年]。

它也被发现在人类研究付优先刺激切断神经内残肢( 183年)和付家能引起感觉的选择结构病理肌腱套( 134年]。这些发现表明,付家可能会帮助医生痛苦深源的识别和评估周边与中央的痛苦来源。

(3)LILFUS痛苦的其他潜在应用。环球et al。 150年]在尸体和实验室模型证明三叉神经可以有针对性的无创MRgFUS系统根入口区水平不会引起明显的加热周围重要的大脑结构。通过特定的权力和声波降解法结合时间,它们提供一个较低的温度比用于lesional傅手术。这个剂量的声波降解法可以假设引起脱髓鞘和中断的疼痛只在体内纤维,不会引起坏死的整个神经。然而,仍有一些担忧内部声学的加热管( 150年]。到目前为止,还没有进行体内研究。根据最近的指导方针,三叉神经痛的证据关于介入管理质量低,强度的建议是不确定。微血管减压只可能提供的最长持续时间疼痛控制( 38]。

初步在慢性偏头痛大鼠模型表明,脉冲高强度聚焦超声针对枕神经可能是一个非侵入性治疗慢性偏头痛甚至在nonablative强度( 151年]。收敛的疼痛的信息来自脑膜传入和颈髓传入已经证明枕大神经。这种融合可以解释产生的效益大枕神经阻滞在某些形式的头痛 184年]。对于周围神经在中小学头痛,最近建议说,除了大枕神经阻滞在丛集性头痛,有有限的证据从控制研究[ 185年]。关于枕神经刺激,欧洲头痛联盟的位置声明报道,枕神经刺激必须小心使用,只有仔细考虑最严重影响患者医学上折射丛集性头痛。枕神经刺激了预防效果,除了显示一系列案件的偏头痛患者急性效应,与头痛抑制开关在30分钟内刺激,和头痛复发峰值关掉刺激(20分钟内 186年, 187年]。

5。结论

聚焦超声技术开辟新场景在疼痛领域的管理。Nonablative付有巨大的研究潜力。无损可逆深深的疼痛通路的调节作用可以执行高空间分辨率。几个例子的潜在应用包括获取目标措施的疼痛,中枢神经系统疼痛的三维映射区域,本地化深痛苦的来源,确定混合血统的外围贡献在慢性痛苦的条件,无创预测烧蚀过程的结果,并通过可逆导电块获得急性疼痛。在当前的发展阶段,应优先考虑更好的理解行动的机制和生物效应在基础层面上,还有探险的安全性研究人类应用程序。

烧蚀付策略成功地扩大了治疗慢性癌症疼痛治疗和选择低背部疼痛。其他烧蚀还要更多应用程序看起来很有前途的,应鼓励其发展。noninvasiveness付技术是一个独特的特点。然而,我们相信,任何新方法,不管多么复杂或昂贵的,将是无效的,如果应用不合理引导潜在病理生理学的知识,通过适当的选择的病人治疗。追求高水平研究和高标准的临床管理领域的痛苦是必要的。长期的结果,在大型系列的随机对照临床试验的病人和标准化措施,结果是必要的。

数据可用性

没有数据被用来支持本研究。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

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