1。介绍
冻结的步态(雾)是一种严重的步态特征出现在帕金森病(PD)患者。PD患者雾(雾+)不断遭受下降,导致贫困的生活质量(
1 ,
2 ]。目前,雾的治疗是一个非常具有挑战性的任务,因为雾的发病机制并不完全理解(
2 ,
3 ]。的外观异常步态模式和节奏形成雾的干扰可能的结果感知故障和额叶执行功能障碍(
4 ,
5 ]。以前的核医学成像研究表明,灌注或代谢异常在雾frontoparietal和颞区+ (
6 ,
7 ]。因此,大脑网络的异常功能可能在雾+发挥相当大的作用。
一些神经成像研究报告,改变功能连通性(FC)的运动网络负责雾(
3 ,
8 ]。然而,最近的病理生理假说表明,认知模型,结合分离机制,可能是无着丝粒的雾的基础(
9 ]。基于任务的功能性磁共振成像(fMRI)研究PD患者建议功能解耦运动计划的认知和固有的运动释放在雾中,根据解耦模型(
10 ]。应该注意的是,基于任务的fMRI不可预测性和复杂性增加,最终导致检测功率下降(
11 ]。静息状态功能磁共振成像(RS-fMRI)被认为使体内的考试模式FC规模整个大脑在休息的
12 ]。以前RS-fMRI研究已经表明,在雾+ FC网络和子网内不同的病人发生变化时,使用分布或seed-based FC分析(
8 ,
13 ,
14 ]。例如,Lenka et al。
13 )执行seed-to-voxel-based功能分析小样本和建议两半球间的连通性的左顶叶鳃盖骨的皮质与初级躯体感觉和听觉区域减少雾+病人。王等人。
15 ]设置pedunculopontine核(PPN)感兴趣的区域(roi)分析之间的FC当地地区和整个大脑,并发现雾在PD与异常corticopontine-cerebellar通路和视觉颞区域参与视觉处理。
许多研究者关注的FC雾在roi PD患者中,一个有趣的网络或总脑FC特性。作为一个功能的网络连接(FNC)分析
16 ),独立分量分析(ICA),然而,不需要先验选择种子区域和整个大脑的信号分离组件与统计独立课程,导致空间分布式网络没有重叠(
17 ]。最近,有限的作品探讨了改变的FC雾+使用ICA方法。Tessitore et al。
18 )认为,“executive-attention”和视觉神经网络的中断与雾+的发展。Canu et al。
19 ]显示可怜的结构和功能之间的集成电机和extramotor(认知)神经系统在雾+病人,和Bharti et al。
20. ]报道受损FC在雾+细心和执行网络。然而,雾+ ICA方法,研究中样本量相对较小的两项研究:一项研究进行了一个磁共振扫描器在3.0 T磁场下,和一个研究没有包括雾——作为对照组。此外,患者的药物地位在这些研究不一致。
在目前的研究中,我们进行RS-fMRI调查改变FC在静息状态网络(工匠们)使用ICA方法,并揭示大脑异常之间的关系网络和雾+患者临床特征的状态。我们推测,多个功能网络会改变在雾+病人,这变化的认知和执行相关的大脑区域网络而不是汽车网络将发挥主要作用在雾的发展。
2。材料和方法
2.1。参与者和临床评估
共有56 PD患者的帕金森病和运动障碍诊所广州第一人民医院,包括31个雾,雾和25 +患者和26健康对照组(HC)从社区招募参加这项研究。的人口和临床特征,总结了主题表
1 。PD的诊断是根据临床标准的社会运动障碍
21 )由资深PD神经病学专家25年的工作经验。排除PD患者的标准如下:(i)继发性帕金森症;(2)精神疾病史;(3)外科手术史;(四)认知功能障碍(迷你精神状态检查(MMSE) [
22 ]
分数
<
24
);和(v)禁止从MRI扫描程序,如由于有金属嵌在身体。患者分为雾+基于以下两个条件:(i)
分数
>
0
第四项(评估是否有雾)的步态和瀑布问卷(GFQ,得分/ 64)和一个
分数
>
0
以外的项目1和2的冻结步态问卷(FOGQ得分/ 24)(
23 ];(2)除雾的描述病人,雾可以验证高级PD专家。不符合上述条件的病人雾-。PD患者也与其他量表临床评估,包括Hoehn & Yahr规模(浩英)[
24 评估PD症状的严重程度,统一帕金森病评定量表(UPDRS), PDQ-39 [
25 )——短39-item生活质量问卷PD-and细微。HC无神经精神疾病史,无帕金森病的症状,和没有外科手术史招募了PD和FOG-related效果的评估与正常人群。
表1
人口特征和临床评估。
HC (
n
=
26
)的意思是(SD)
雾- (
n
=
30.
)的意思是(SD)
雾+ (
n
=
25
)的意思是(SD)
p
价值
年龄(岁) 60.19 (3.783)60.00 (10.498)66.52 (8.574)0.001一个
男性/女性 11/1517/1315/100.397b
疾病持续时间(年) NA2.72 (2.98)6.86 (5.37)< 0.001c
浩英 NA2.03 (0.41)2.60 (0.69)0.002c
患者的 27.58 (2.06)27.97 (1.83)27.12 (1.80)0.204一个
UPDRS-I NA1.43 (1.65)2.00 (2.20)0.382c
UPDRS-II NA6.60 (3.04)12.32 (8.11)0.002d
UPDRS-III NA25.10 (13.79)29.16 (18.42)0.368d
UPDRS-IV NA0.97 (1.90)3.20 (2.99)0.001c
PDQ-39 NA16.43 (11.93)34.20 (26.66)0.006c
GFO NA2.83 (2.45)17.84 (13.47)< 0.001c
FOGQ NA1.50 (1.46)10.72 (6.89)< 0.001c
HC:健康对照组;雾雾+ / -:帕金森病/没有冻结的步态;拿拿淋:不适用。浩英:Hoehn & Yahr;患者:迷你精神状态检查;UPDRS:统一帕金森病评定量表;GFQ:步态和瀑布问卷;FOGQ:冻结步态问卷。一个 统计
p
价值被克鲁斯卡尔-沃利斯获得
H
以及。b 统计
p
价值是通过皮尔逊卡方检验。c 统计
p
价值被Mann-Whitney获得
U
测试。d 统计
p
价值是通过独立的学生
t
- - - - - - 测试。
研究临床研究伦理委员会批准的协议是广州第一人民医院,广东省,中国。每个参与者提供的书面知情同意是符合赫尔辛基宣言(2008年版)。
2.2。成像参数
所有受试者在3.0 T Verio核磁共振成像扫描仪扫描(德国西门子,埃朗根)配备一个8路并行头线圈和被要求静静地躺在扫描仪保持清醒,双眼紧闭。所有的PD患者用药状态在MRI检查。功能和结构的图像。静息状态功能图像获得了echo-planar成像(EPI)使用以下参数:重复
TR
=
2000年
女士
;回声的时间
TE
=
21
女士
;
片
厚度
/
差距
=
4
毫米
/
0.6
毫米
;
收购
矩阵
=
64年
×
64年
;
翻转
角
=
78年
°
;
体素
大小
=
3所示。5
毫米
×
3所示。5
毫米
×
4.0
毫米
;和
场
的
视图
视场
=
224年
×
224年
毫米
2
。矢状t1影像得到以下参数:
TR
/
TE
=
1900年
女士
/
2.19
女士
;
收购
矩阵
=
256年
×
256年
;
翻转
角
=
9
°
;
体素
大小
=
1。0
毫米
×
1。0
毫米
×
1。0
毫米
;
片
厚度
/
差距
=
1
毫米
/
0.5
毫米
。
2.3。数据预处理
在MATLAB R2013a平台上实现,功能图像预处理使用DPABI(3.0版
http://rfmri.org/dpabi )软件,RS-fMRI数据分析工具包(REST)(1.8版
http://restfmri.net/forum/REST_V1.8 统计参数映射(SPM)和8
https://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/software/spm8/ )。数据预处理包括以下步骤:(1)将DICOM转换成NIFTI;(2)删除前10的220个时间点的不稳定信号质量;(3)执行slice-timing调整(30片);(iv)进行调整,排除受试者最大头部运动超过2毫米或旋转超过2度;(v)进行空间标准化的EPI模板蒙特利尔神经学研究所(MNI)空间重采样
3
毫米
×
3
毫米
×
3
毫米
;(vi)去除线性趋势分离;(七)光滑8毫米半宽度(应用);(八)执行协变量回归损害(包括白质、脑脊液和头部运动)。雾,病人被排除在调整。
2.4。集团独立分量分析
功能获得的图像与空间组织独立分量分析在数据驱动的方式,通过礼物3.0版本b工具箱(
http://mialab.mrn.org/software/gift )。作为一种非常通用的统计技术,ICA标识是线性随机数据转换为组件最大独立于彼此在可靠的时序关系
26 ]。以确保足够的分解和适当的分裂的主要网络,30个独立组件(ICs)与Infomax提取算法。ICs的差异与八个工匠们提供的模板但丁Mantini KU鲁汶医学院(
27 ),包括腹关注网络(VAN),听觉网络(AUN),默认模式网络(静),背侧注意网络(丹),双边frontoparietal网络(LFPN / RFPN), somatomotor网络(SMN)和视觉网络(VIN)。由于货车不能识别三组,7 8统计学上有意义的工匠们被确认为古典工匠们解剖和功能。
一个示例
t
测试进行
z
分数空间地图中所有参与者SPM 8来确定区域显著积极融入每个组件在voxel-level family-wise——(FWE)纠正错误
p
FWE
<
0.01
结合集群程度阈值20像素点,以下三个面具的结合方差分析的统计范围(方差分析)。合并后的面具中使用
事后 功能连通性每两组之间差异的分析与年龄和性别作为协变量方差分析。roi显示重要的大脑连通性差异可视化使用xjview 9.7工具箱(
https://www.alivelearn.net/xjview )。
2.5。统计和相关分析
统计上显著差异方面的三组人口和临床数据进行皮尔逊卡方检验、方差分析,克鲁斯卡尔-沃利斯H-Test, Mann-Whitney
U
测试,适当的。roi之间的关系,从ICA提取和临床评估,包括GFQ FOGQ, PDQ-39,和相关性进行了探讨。上述统计分析软件SPSS 25.0版(
https://developer.ibm.com/predictiveanalytics/downloads ),并统计显著性水平的设置
p
<
0.05
。
3所示。结果
3.1。人口特征和临床评估
最终,30雾,雾25 +,26个HC个人调整后被包括。的人口特征和临床评估PD患者和HC总结在表
1 。重要的是,雾+患者年龄比雾和HC参与者(
p
=
0.001
雾之间),而没有发现显著差异,HC参与者(
p
>
0.05
)。雾,参与者相比,雾+参与者疾病持续时间更长和更严重的PD症状(浩英、UPDRS-II UPDRS-IV),生活质量下降(PDQ-39),和更高的GFQ和FOGQ分数。然而,雾雾+和-参与者证明没有显著差异(
p
>
0.05
)在MMSE、UPDRS-I UPDRS-III分数。
3.2。集团独立分量分析和相关分析
之间无显著差异的改变FC +的雾,雾,范和HC参与者被发现;然而,其余7工匠们,包括AUN静,丹,红外系统(LFPN / RFPN), SMN, VIN,表现出统计上有意义的地区差异分布(表
2 )。工匠们的大脑区域的更多细节可以在补充材料(可用
在这里 )。
表2
脑区静息状态的网络(工匠们)之间的显著差异功能连通性+的雾,雾和HC的参与者。
工匠们/地区(AAL)
集群大小(毫米3 )
峰MNI坐标(
x
y
z
)
峰
T
价值
X
Y
Z
AUN
TPS.L 104年-45年3-15年24.1194
PreCG.R 455432730.5567
MCG.R 96年630.3329.8302
静息状态
SFGmed.L 21366年630.5884
PCUN.L 1297年6-63年3697.2039
ANG.L 95年-48年-57年2742.8589
ANG.R 109年51-54年3628.296
丹
ITG.R 5651-60年923.913
PCUN.R 64年15-57年1545.5962
IFGoperc.R 182年5792762.9567
SMG.R 1117年42-27年4269.4657
PCUN.L 2853年3-63年54175.8931
LFPN
ITG.L 20.-66年-48年-12年84.2057
ORBmid.L 20.-33年57-12年41.5616
RFPN
MFG.R 2733215121.3332
SMN
SMA.L 152年3372年24.0919
文
MOG.R 631年39-90年365.4637
MOG.L 817年-27年-99年966.4165
的
T
价值是通过一个示例的事后分析
t
测试,修正
p
FWE
<
0.01
、集群程度阈值20像素点。雾雾+ / -:帕金森病/没有冻结的步态;HC:健康对照组;MNI:蒙特利尔神经学研究所;L / R:左/右大脑半球;AUN:听觉网络;TPS:颞极:颞回;PreCG:中央前回;MCG:扣带中值和paracingulate回;静:默认模式网络; SFGmed: superior frontal gyrus, medial; PCUN: precuneus; ANG: angular gyrus; DAN: dorsal attention network; ITG: inferior temporal gyrus; IFGoperc: inferior frontal gyrus, opercular part; SMG: supramarginal gyrus; LFPN: left frontoparietal network; ORBmid: middle frontal gyrus, orbital part; RFPN: right frontoparietal network; MFG: middle frontal gyrus; SMN: somatomotor network; SMA: supplementary motor area; VIN: visual network; MOG: middle occipital gyrus.
图
1 表明之间的功能变化没有显著差异雾雾+和- RFPN和SMN。与HC相比,然而,整个集团的PD患者显示更高SMN的足球俱乐部,只有雾RFPN——参与者表现出更高的FC。
图1
异常的功能连通性RFPN和SMN的三组。(a, b)统计地图RFPN和SMN的三组。RFPN:对frontoparietal网络;SMN: somatomotor网络。
(一)
![]()
(b)
![]()
LFPN AUN,静,丹,VIN,显著差异被发现(图中三组
2 )。特别是,雾+参与者显示增加了TPS的FC。L(左颞极:颞回)的AUN与其他组相比,GFQ评分呈正相关,(
p
=
0.028
;
ρ
=
0.438
)和FOGQ分数(
p
=
0.024
;
ρ
=
0.451
)(数据
3(一个) - - - - - -
3 (c) )。此外,我们观察到低和FC。静的R(右角回),这是与GFQ得分呈正相关(
p
=
0.01
;
ρ
=
0.503
)和FOGQ分数(
p
=
0.004
;
ρ
=
0.558
)(数据
3 (d) - - - - - -
3 (f) )。
图2
AUN异常功能连通性,静,丹,LFPN, VIN中三组。AUN (a e)统计地图,静,丹,LFPN, VIN中三组。AUN:听觉网络;静:默认模式网络;丹:背侧注意网络;LFPN:左frontoparietal网络;RFPN:对frontoparietal网络;文:视觉网络。
(一)
![]()
(b)
![]()
(c)
![]()
(d)
![]()
(e)
![]()
图3
大脑区域之间的相关性连接异常和雾+患者的步态失调症状的严重程度。TPS (a)阈值映射。AUN L。(b, c)改变了TPS的连通性。L将积极与GFQ评分(
p
=
0.028
,
ρ
=
0.438
)和FOGQ分数(
p
=
0.024
,
ρ
=
0.451
)。(d)阈值和地图。静的R。(e, f)改变和连通性。R将积极与GFQ评分(
p
=
0.01
,
ρ
=
0.503
)和FOGQ分数(
p
=
0.004
,
ρ
=
0.558
)。雾+:帕金森病与冻结的步态;L / R:左/右大脑半球;AUN:听觉网络;TPS:颞极:颞回;静:默认模式网络;ANG:角回;GFQ:步态和瀑布问卷;FOGQ:冻结步态问卷。
(一)
![]()
(b)
![]()
(c)
![]()
(d)
![]()
(e)
![]()
(f)
![]()
4所示。讨论
基于ICA方法,我们执行RS-fMRI研究调查FC在整个大脑网络的改变在PD患者和没有雾的状态。我们的研究结果显示,FC显著改变5工匠们,包括AUN静,丹,LFPN, VIN,先进的认知和区域的区域,在雾+患者相比,雾-病人。此外,AUN的FC和静GFQ和FOGQ得分呈正相关,在雾+病人。同时,我们发现,整个集团的PD患者显示改变AUN FC,静,丹,LFPN, RFPN, SMN, VIN,而HC。
4.1。异常功能连接雾+和雾
我们的研究说明,大脑网络FC差异雾+和FOG-patients AUN内,静,丹,LFPN和VIN高级认知和区域的地区。事实上,我们在生活中观察到集中注意力可以克服雾;然而,使用认知负荷分散注意力会增加雾的发生(
18 ]。不同于先前的研究探讨了改变的FC雾+使用ICA方法,我们发现减少的FC AUN GFQ和FOGQ分数呈正相关,支持发现异常连接AUN确实是雾的原因。听力障碍可能的原因之一PD患者常常遭受步态障碍,例如瀑布因为感知和行动是相辅相成的
28 ]。我们发现增加PCUN FC。L和ANG。L雾+静的病人,但Canu et al。
19 发现减少FC在静息,这可能是多巴胺能药物治疗的效果,因为钟et al。
29日 )发现左旋多巴的能力加强静连接在PD患者的状态。有趣的是,我们观察到和FC。雾+ R的静息减少病人,GFQ和FOGQ分数呈正相关。先前的研究表明下顶叶的脑灰质(IPL),包括盎,萎缩在雾+患者(
30. ]。IPL参与感官知觉时空信息的集成,和IPL的功能缺陷可能导致中断控制和步态的双边不协调,这可以解释为什么雾+病人患有短暂和突然的情景无法迈出一步,尽管打算走(
30. ,
31日 ]。一项研究发现,背侧注意途径而不是腹侧通路在雾中起着主导作用(注意
32 ),这与我们的研究结果是一致的。丹管理空间注意和视觉运动和调节自顶向下引导自愿分配注意力,扮演着一个重要的角色在认知策略的实现所需的步态(
33 ,
34 ]。FC的减少丹表示视觉空间注意力缺陷,从而导致雾。工作记忆可以反映认知功能(
35 ]。我们观察到FC LFPN雾+患者增加。因此,我们推断,在雾+病人,LFPN,这是与工作记忆有关,显示补偿hyperactivation保持行为的大脑网络赤字[
36 ]。同时,我们观察到的FC双边枕中回在VIN雾+病人减少雾-患者相比,这在一定程度上是符合这些报道Tessitore et al。
18 ),观察了FC在正确的occipitotemporal VIN的回。视觉缺陷与步态障碍和更大的障碍
37 ]。视觉的依赖可能弥补雾+患者的运动障碍,因此视觉线索有助于改善步态(
38 ]。总的来说,雾与大脑网络异常相关先进的认知和关注,包括听觉、视觉、和工作记忆缺陷,静,视觉空间网络。
然而,功能连接位于RFPN SMN,执行和运动有关,分别,没有显著不同的雾雾+和-的病人。Tessitore et al。
18 )发现,RFPN减少雾+ FC患者,尽管这些患者通常表现为高管注意力障碍函数即使在疾病的早期阶段,尽管Bharti et al。
20. )观察FC在雾+ RFPN病人增加。已经表明,PD患者的高管关注功能由多巴胺能药物治疗的影响不同,其中最受益的治疗(
39 ]。因此,我们认为长期药物治疗可能发挥补充作用在雾雾+患者相比,其潜在作用——一个相对较短的药物治疗患者。越来越多的成像研究已经表明,运动区改变在雾的FC + (
8 ,
13 ]。然而,我们应该注意到,缺乏协调的病人不仅存在于腿还在手臂
40 ]。雾的患者有更大的可变性决定使用哪个摆动肢体比雾——个人发起步态,表明反应选择障碍(或认知障碍)可能会干扰耦合在运动开始
41 ]。因此,预作用在步态异常启动困难可能显示在解决冲突或甚至可能表明电机的失败项目通过“选择网络”在试图克服障碍(
9 ]。
4.2。异常功能连接HC和PD患者,没有雾
除了上述雾+患者的大脑网络的变化,与HC相比,雾+和雾——病人共同AUN功能性改变,静,丹,LFPN, SMN, VIN。另外,雾- FC在RFPN组显示低于HC组。执行关注我们的研究结果表明认知的病理生理学,PD患者和运动功能障碍,这是符合先前的审查(
42 ]。值得注意的是,整个集团的somatomotor FC的PD患者就改变了,但没有显著差异雾雾+和-的病人,这表明在PD运动功能异常是常见的,但不是一个雾的具体表现。
5。限制
一些重要的限制时应考虑解释我们的结果。首先,缺乏网络之间的功能连接分析。大脑信息的产生、处理和传输需要合作网络(
12 ]。第二,年龄不适当的人口特征匹配在三组。雾+岁患者显著高于其他组。我们发现PD患者年龄和疾病持续时间较长更有可能遭受雾(
43 ]。在最近的研究中,年龄是退化的covariable统计分析来消除不匹配的混杂因素。在进一步的研究中,我们将包括数据的旧HC和年长的雾——病人排除这种可能性,年龄影响results-differences FC雾雾+和-的病人。第三,几项研究使用ICA方法分析像差在PD患者雾,但我们在样本大小不一致,主题分组、药物状态和结果。最后,这种步态的目的,运动障碍检查RS-fMRI涉及一些错误,也许在运动期间,俱乐部将会改变。更多的研究是必要的检测结构网络的变化,解释了雾。