NP 神经可塑性 1687 - 5443 2090 - 5904 Hindawi 10.1155 / 2020/8850447 8850447 评论文章 头发细胞保护机制的研究进展 μ Yurong 1 苏 Hongguo 2 吴 方ydF4y2Ba 3 https://orcid.org/0000 - 0002 - 2996 - 399 x 杨 Jianming 4 https://orcid.org/0000 - 0003 - 0717 - 3097 李 丹 1 柴 Renjie 1 耳鼻喉科学学系 联合医院 同济医科大学 华中科技大学 武汉430022 中国 hust.edu.cn 2 耳鼻喉科学学系 头颈外科 武汉大学中南医院 武汉430071 中国 znhospital.cn 3 耳鼻喉科学部门 孙逸仙纪念医院 中山大学 107年西燕江路 广州510120 中国 sysu.edu.cn 4 耳鼻喉科学学系 安徽医科大学第二附属医院 合肥230601年 中国 ahmu.edu.cn 2020年 9 10 2020年 2020年 20. 4 2020年 16 5 2020年 30. 9 2020年 9 10 2020年 2020年 版权©2020 Yurongμet al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

如何预防和治疗的听证会疾病通过保护毛细胞(高碳钢)是近年来重点领域的听证会。听力损失引起的功能障碍或丧失的主要原因是高碳钢听力疾病。因此,澄清HC发展的相关机制,细胞凋亡,保护和再生是当前听力研究的主要目标。本文介绍了HC的最新研究机制保护和再生。

 1。介绍

听力损失已经成为世界上常见的健康问题,越来越多的人患有耳聋。近年来,随着耳聋的机理的探索和理解,许多研究人员希望改善或恢复听力通过促进HC生存或再生。我们将介绍研究进展和新发现的保护和再生机制的高碳钢在这个手稿。

 2。高碳钢的发展

哺乳动物的内耳来源于胚胎的外胚层,外胚层是局部增厚形成听觉基板,然后听觉基板嵌入一个耳杯。耳杯关闭时,sac-like耳泡形成( 1, 2]。在E10.5-11,耳蜗管来源于腹侧的耳泡,和耳蜗的底层形式proneurosensory域。E14.5,感觉前体细胞的分化是最初从中央域基底的耳蜗,逐渐向顶和基底延伸,最终分化成内耳细胞如高碳钢和支持细胞(SCs) [ 3]。在这个过程中,感觉前体细胞的分化高碳钢和SCs主要依赖于转录因子的表达Math1(也称为Atoh1, [ 4])。内外高碳钢的发展进展逐渐从基底转到顶点,和内心的高碳钢(包含ihc)发展早于外高碳钢(ohc) [ 5- - - - - - 8]。

高碳钢位于螺旋器,包括一行包含ihc和三排ohc和SCs。ohc机械放大和检测底层的声音,从而提高响应性的感觉上皮不同的声音频率。包含ihc传输声音刺激神经;因此,声音刺激神经兴奋转化为电信号,然后沿着听觉神经传递到听觉中枢产生听力( 9]。SCs提供结构和营养支持高碳钢的长期生存。

 3所示。高碳钢的细胞凋亡

HC细胞凋亡是一个过程,以编程方式的控制下发生基因和涉及多个触发因子和信号通路。众所周知,耳毒性的药物,噪音,老化,高碳钢和其他因素会导致细胞凋亡,细胞凋亡的主要机制大致可以分为以下两种。

3.1。外生的高碳钢凋亡通路

外源性途径可以由多种因素引起的,如死亡细胞表面受体(FasL),这可能会导致特定适配器蛋白质和激活的招聘caspases-8 caspases-10。其他外生受体包括肿瘤坏死因子-α(TNF - α),肿瘤坏死factor-related凋亡诱导配体(TRAIL),和死亡受体(博士),每一种都可以影响特定细胞内介质并最终激活半胱天冬酶(蛋白酶家族中扮演一个重要的角色在程序性细胞死亡和炎症)。此外,肿瘤坏死因子- α也可以激活物,通过磷酸化bcl - 2抑制凋亡因子,最终导致细胞凋亡( 10]。

 3.2。内生的HC凋亡通路

高碳钢的内源性凋亡通路可以激活细胞内压力,如活性氧(ROS)。先前的研究已经报道,HC损失引起的毒性药物通常是与活性氧积累,从而诱导线粒体去极化和引发细胞凋亡 11]。线粒体是细胞产生活性氧的主要场所。通常情况下,活性氧的生产水平很低,在信号转导中发挥着重要作用,免疫反应和基因表达调控。但当活性氧的积累过多,会对细胞的毒性作用,最终导致细胞凋亡 12]。适当的活性氧水平可以促进自噬和更新受损细胞组件,从而维持细胞内环境的稳定。自噬是一个生理上保守的多步过程回收内源性或外源性胞质材料,如错误折叠的蛋白质、脂质、细胞器(线粒体和核糖体),细胞组件,和过氧化物酶和病毒或细菌,最后退化与溶酶体融合后 13]。先前的研究已经报道,诱导自噬可以抑制活性氧的积累后氨基糖苷类损伤,从而发挥作用在促进HC生存( 14]。此外,内源性凋亡通路不仅可以被激活,细胞内压力(ROS)等,但也通过激活外源性途径,这说明,这两个途径并不是完全独立的。

 4所示。高碳钢的再生

大多数哺乳动物内耳高碳钢在胚胎阶段形成的。出生后,由于先天性感染,噪音,和耳毒性药物使用不当,如氨基糖苷类抗生素、高碳钢不可逆转的破坏,最终会导致永久性听力障碍( 15]。与哺乳动物内耳高碳钢的脊椎动物如鱼和鸟可以恢复到正常水平HC再生后,主要通过以下两种方式:有丝分裂再生,SCs增殖分裂,然后SCs分化成高碳钢的一部分。直接分化转移,SCs直接分化成高碳钢没有发生扩散和部门( 16]。

成年哺乳动物不能自发地产生新的高碳钢,但近年来,研究发现,高碳钢,SCs,多能干细胞内耳受损区域附近可能HC再生在特定条件下的来源。HC再生涉及协调多种因素调节和信号通路。在SC transdifferentiation-related研究,发现转录因子他/嘿Notch信号通路可以影响细胞命运在开发相结合 Atoh1启动子区域。此外,多个细胞fate-related基因的调控等 p27, Atoh1, Pou4f3可以启用的功能再生高碳钢在成年动物。表观遗传学在HC再生的作用也被证实。例如,组蛋白demethylase LSD1影响基因的表达与HC发展和分化转移通过调节H3K4甲基化修饰的水平( 17]。microrna已被证明参与调节许多重要基因的表达在耳蜗发育,从而影响耳蜗细胞增殖的过程,迁移,发展,和细胞凋亡 18]。例如,mir - 183和mir - 210被发现中扮演重要角色的分化转移SCs高碳钢( 19, 20.]。此外,再生高碳钢的数量的控制,细胞结构的重建,纤毛的有效安排,神经突触的良好对接等都是重要依据评估HC的成功再生( 21]。通过不断的探索感觉HC再生的机制,它将有助于解决这个问题将来哺乳动物感官HC的再生。

 5。HC Regeneration-Related信号通路

在耳蜗高碳钢的发展,多种信号通路和信号分子参与调节其分化和发展,包括切口,Wnt, BMP, FGF,嘘,物 22]。相关信号通路的抑制或激活能增加transdifferentiated或扩散高碳钢后损伤( 23]。

5.1。切口在HC再生信号通路的作用

Notch信号分子及其受体膜整合蛋白。细胞可以直接接收信号从邻近的细胞表面受体和传递到细胞核,从而激活相关转录因子的表达在细胞核 24, 25]。诺信号通路扮演各种各样的角色在内耳的发展,从耳朵在胚胎的形成SCs的一代,高碳钢,神经元( 26]。Notch信号可以抑制感觉前体细胞的分化成高碳钢在成年老鼠,但是在内耳损伤,切口的激活信号通路有可能促进HC再生( 27- - - - - - 29日]。

 5.2。Wnt信号通路在HC再生的作用

Wnt信号通路是一个高度保守的信号通路的生物发展的早期阶段,参与调节胚胎发育和分化等生理过程,细胞增殖和生长,细胞极性形成。规范化Wnt / β连环蛋白信号通路调节听觉基板的专业化和差异化的耳泡在内耳发育的早期阶段 30.]。在耳蜗的早期发展过程中,规范Wnt信号通路调节在耳蜗前体感觉细胞,抑制Wnt / β连环蛋白信号降低HC形成差异化的螺旋器( 31日]。此外,Wnt / PCP信号通路中发挥着重要作用的安排高碳钢的静纤毛和扩展的耳蜗管 32]。 Lgr5就+细胞新生小鼠耳蜗的已被证明是一个HC祖细胞,可通过直接分化或有丝分裂再生高碳钢。研究发现,抑制切口可以激活抑制Wnt信号,从而促进Lgr5就有丝分裂+祖细胞和产生新的高碳钢 33]。

 5.3。在HC再生BMP信号通路的作用

骨形成蛋白(BMP)属于转化生长因子β(TGF - β)总科,及其配体表达的耳朵发展许多动物物种,其中包括前体感官区域和感觉细胞( 34]。BMP信号通路中起着重要的作用在原肠胚形成,中胚层的形成,和骨骼和神经系统发育 35, 36]。内耳的相关研究发现,BMP信号通路发挥监管作用内耳形态发生过程中,神经纤维的形成和发展,HC的开发等。 37, 38]。当BMP信号通路受阻,高碳钢和SCs减少,当外源添加BMP,高碳钢将增加( 39]。

 5.4。在HC再生FGF信号通路的作用

纤维母细胞生长因子(FGF)是一种重要的细胞间信号分子。FGF在各种生理或病理过程中扮演监管角色绑定到特定的细胞膜受体,如胚胎发育和器官的形成,细胞生长、组织修复、肿瘤发生和炎症( 40]。FGF信号通路中起着重要的作用在内耳的多个阶段发展,如听觉基板和耳泡的形成,增殖,分化的感觉上皮细胞( 41- - - - - - 43]。研究表明,抑制FGF会导致前体细胞的分化或SCs高碳钢( 44]。在培养的过程中内耳感觉祖细胞体外,异位激活FGF受体(FGFR)间质足以增加感官祖细胞增殖和耳蜗长度( 45]。

 5.5。嘘信号通路在HC再生的作用

嘘是一种刺猬(Hh)蛋白家族基因表达的调节相邻或遥远的细胞分泌的细胞外蛋白质和参与调节多种组织和器官的发展,影响肿瘤的发生和诱导组织极性( 46, 47]。嘘内耳发展是一个重要的监管机构,起着重要的作用在调节内耳形态发生,形成螺旋神经元,高碳钢的分化 48]。嘘基因缺失可引起严重的内耳发育障碍,如腹侧结构的畸形或损失(耳蜗管和小囊)和背结构(半规管、椭圆囊和内淋巴的导管),螺旋器器官的发育障碍和神经节神经细胞( 49, 50]。然而,仍然有一些报告嘘信号通路在HC再生,所以其监管机制还有待阐明。

 6。HC保护有关的药物应用

目前已知的药物对高碳钢的保护作用主要包括物激酶抑制剂和抗氧化剂药物。在小鼠和豚鼠实验,物激酶抑制剂可以防止噪声暴露造成的听力损失,耳毒性的药物治疗,创伤,和其他因素 51, 52]。物激酶抑制剂am - 111已经完成了三期临床试验。重度感音神经性听力损失,am - 111具有良好的听力保护效应( 53]。抗氧化药物包括n -乙酰半胱氨酸常ebselen(谷胱甘肽过氧化物酶模仿),D-methionine,维生素E和氟桂利嗪都显示听力保护装置( 54- - - - - - 56]。抗氧化药物的听力保护作用可能与自由基的清除和协同效应在其他抗氧化酶维持细胞膜的完整性,减少细胞的氧化应激反应。

 7所示。基因治疗在HC保护中的应用

基因治疗是指通过增加疾病的治疗或预防和表达的基因。这些基因片段可以重建或纠正这些缺失或异常基因功能和可以干扰致病过程。腺相关病毒(AAV)载体是一个矢量,转移基因植入耳蜗细胞。它有一个高效的传导效应和长期安全稳定的表达。向量构造基于AAV1能有效转导包含ihc和螺旋神经节细胞和分泌蛋白引入到耳蜗,从而保护内耳感觉细胞从药物引起的损害 57]。虽然AAV载体转导小鼠耳蜗包含ihc, ohc仍难以转换。还有一个AAV-ie病毒载体能有效转导耳蜗SCs和诱导SCs分化转化成高碳钢。的连续优化AAV病毒,Isgrig等人已经证明AAV2.7m8可以有效地感染耳蜗包含ihc和上凸轮轴。此外,AAV2.7m8也可以有效地感染细胞内部支柱和内心的指骨的细胞( 58]。这些研究证明AAV病毒作为优秀的向量内耳基因治疗具有良好的应用前景。

 8。液在HC保护中的应用

液膜结合nanovesicles,含有多种生物分子如脂类、蛋白质和核酸。液是由细胞通过胞外分泌的靶细胞,可局部或远处细胞之间传输生物信号( 59]。液促进HSP70之间的交互和TLR4通过细胞间的沟通,从而激活non-cell-autonomous保护信号在内耳和保护高碳钢aminoglycoside-induced损伤( 60]。研究发现,exosome-associated AAV载体有更高的效率比传统的AAV载体转导耳蜗和前庭高碳钢( 61年]。

 9。生物材料应用于HC的保护

生物材料是一种人工或自然材料,可以单独或与药物治疗和替代的组织和器官,最终代替或修复人体器官和组织实现其生理功能的重塑,身体没有不良影响。对神经再生生物材料的选择尤为重要,这就需要高生物相容性与宿主组织( 62年]。研究人员使用三维培养系统和各种信号通路的调控培养多能干细胞到内耳器官含有功能性高碳钢( 63年]。与2 d, 3 d矩阵凝胶文化系统显著促进增长的螺旋神经节外植体和蜜饯螺旋神经节外植体的精细结构,因此它可以用来模拟生理条件下螺旋神经节的三维结构( 64年]。当治疗生物材料进入内耳,它们受到生物结构和血脑屏障的存在。因此,脂质体纳米颗粒或多功能nanoparticle-based药物输送系统的建设将有助于治疗各种各样的内耳疾病( 65年]。

 10。干细胞治疗在听力保护装置中的应用

干细胞移植治疗用干细胞多能性恢复或取代螺旋神经节细胞的功能和高碳钢。研究发现,骨髓间充质干细胞,胚胎干细胞(ESCs),成年内耳干细胞,神经干细胞都能成为内耳HC-like细胞后诱导增殖和分化 66年]。当人类多能干细胞——(hPSC)派生神经元cocultured鼠高碳钢和耳蜗核神经元,hPSC-derived神经元引起内耳高碳钢和耳蜗核神经元形成许多新的突触( 67年]。众所周知,Lgr5就+和Lgr6+祖细胞被大量的祖细胞组出现在内耳中,这两个可以诱导生成高碳钢( 68年]。尽管内耳干细胞研究取得了很大的突破,仍有许多问题有待解决,如干细胞分化成的生存时间耳蜗感觉上皮细胞在体内和他们的生理功能是否能正常运转,干细胞如何交付到正确的位置,以及如何避免身体的免疫排斥反应。

 11。结论

的发展和再生高碳钢涉及多种因素和信号通路。在这个阶段,研究人员取得了很多重要的发现对高碳钢的保护和再生。更全面的理解机制的HC再生,基因治疗和干细胞疗法将成为重要的治疗方案在未来治疗耳朵的疾病。

 缩写 高碳钢:

毛细胞

 SCs:

支持细胞

 包含ihc:

内心的高碳钢

 ohc:

外高碳钢

 FasL:

Fas和Fas配体

 肿瘤坏死因子- α:

肿瘤坏死因子α

 记录:

肿瘤坏死factor-related凋亡诱导配体

 博士:

死亡受体

 物:

C-Jun n端激酶

 ROS:

活性氧

 骨形态发生蛋白:

骨形成蛋白

 TGF - β:

转化生长因子β

 FGF:

纤维母细胞生长因子

 FGFR:

FGF受体

 AAV:

腺相关病毒

 TLR4:

toll样受体4

 HSP70:

热休克蛋白70

 ESCs:

胚胎干细胞

 hPSCs:

人类多能干细胞。

 的利益冲突

作者声明没有竞争的经济利益。

 作者的贡献

Yurongμ和苏Hongguo贡献同样这项工作。

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