NP 神经可塑性 1687 - 5443 2090 - 5904 Hindawi 10.1155 / 2020/5608145 5608145 研究文章 意识障碍患者血清BDNF水平降低，机器人辅助下肢训练垂直化不能改善BDNF水平 https://orcid.org/0000-0002-6289-1887 Bagnato 塞吉奥 1 Galardi 朱塞佩 2 Ribaudo 弗朗西斯科 1 Boccagni 克里斯蒂娜 1 Fiorilla 特蕾莎修女瓦伦蒂娜 1 罗宾侬 弗朗西斯卡 1 D 'Ippolito 玛丽亚全国 3. Andriolo 玛丽亚 3. 德·博尼斯 帕斯夸里 1 神经生理学单位和严重获得性脑损伤单位 康复部门 朱塞佩想来基金会 Cefalu 意大利 2 Neurorehabilitation部门 IRCCS Neuromed Pozzilli 意大利 neuromed.it 3. 临床病理学和微生物实验室 朱塞佩想来基金会 Cefalu 意大利 2020 22 5 2020 2020 8 12 2019 4 5 2020 7 5 2020 22 5 2020 2020 版权所有©2020 这是一篇在知识共享署名许可下发布的开放访问的文章，该许可允许在任何媒介上不受限制地使用、发布和复制，只要原稿被正确引用。

对于由急性脑损伤引起的严重意识障碍患者在休息和康复治疗期间发生的大脑可塑性变化，我们知之甚少。脑源性神经营养因子(BDNF)是一种参与神经发生和突触可塑性的神经营养因子，其产生可被体育锻炼有力地调节。在这项研究中，我们比较了18名无反应觉醒综合征(UWS)和最低意识状态(MCS)患者与16名性别和年龄匹配的健康对照者的血清BDNF水平。比较12例ErigoPro机器人辅助下肢训练垂直化前后血清BDNF水平。患者血清BDNF水平明显降低(中位1141 pg/ml;25th和75年th比对照组(中位数，2450 pg/ml;25th和75年th百分位数:2100 pg/ml和2875 pg/ml; p < 0.001 )。机器人辅助下肢训练垂直化前后测定的BDNF水平没有变化( p = 0.5 )。此外，UWS和MCS患者的BDNF水平没有差异( p = 0.2 )，或在创伤性和非创伤性脑损伤患者之间( p = 0.6 )。BDNF水平与脑损伤发生时间呈正相关( p = 0.025 )。综上所述，UWS和MCS患者血清BDNF水平降低，并不能通过被动下肢训练的垂直化来改善。需要更多的研究来更好地理解医生治疗的患者BDNF减少的机制，并确定促进这些患者修复性改变的最佳康复策略。

 1.介绍

摘要促进急性脑损伤后植物人或最低意识状态(MCS)患者的意识恢复是现代康复中最具挑战性的任务之一。植物人状态，也称为无反应清醒综合征(UWS) [ 1, 2是一种意识障碍(医生)，患者表现出对自己和外部世界没有意识的迹象。MCS可能直接由急性脑损伤引起，或代表UWS的发展，是一种病人表现出最小和波动的意识迹象的情况[ 3.]。UWS和MCS是大脑维持正常意识的能力被严重破坏的结果;根据脑损伤的严重程度，脑损伤可能会无限期地持续或逐渐改善，直到患者恢复正常意识。尽管导致病人在医生的指导下恢复意识的机制大部分尚不清楚，但它们必然涉及到大脑的可塑性变化，即大脑的可塑性变化。，电路中的结构和功能改变取代了意识[ 4]。

脑源性神经营养因子(brain derived neurotrophic factor, BDNF)是一种神经营养因子，在大脑可塑性中发挥关键作用，促进大脑结构和功能的改变，如神经细胞和突触的发生，短期和长期的突触活动变化，以及参与记忆和认知功能的神经回路的发展[ 5- - - - - - 7]。急性脑损伤后BDNF表达改变，提示其在脑损伤后神经元和突触重组中发挥潜在作用。在创伤性脑损伤(TBI)动物模型中，BDNF在海马和大脑皮层表达上调[ 8, 9];急性脑损伤后外周血BDNF水平的评估很少。有研究表明，脑内BDNF的分泌在TBI后立即减少，而这种减少在预后差的患者中更为明显[ 10, 11，而其他研究则显示BDNF水平升高[ 12]。很少有研究评估脑损伤(TBI除外)患者的BDNF水平。例如，BDNF水平越低，新生儿缺氧缺血性脑病的预后越差[ 13]。

BDNF一个非常有趣的特性，特别是从康复的角度来看，是它的表达可以通过体育锻炼上调。在健康人群中，短期运动会增加血液中的BDNF水平，其程度取决于运动强度[ 14]。此外，在长时间的运动后，循环BDNF的增加更为明显，可能是由于其从海马、皮质和小脑释放的结果[ 15]。运动对脑源性神经营养因子水平和认知功能的积极影响也在有认知障碍的老年患者中得到证实，如轻度认知障碍[ 16]。因此，运动对认知功能的有益影响可能至少部分取决于bdnf介导的机制[ 17]。

重度医生不能从bdnf介导的积极运动中获益，大部分患者不能配合康复治疗;只有少数MCS患者能够自愿进行运动。有趣的是，一些不需要患者积极参与的康复治疗有效地提高了患者与医生的意识水平。例如，利用倾斜的工作台实现短时间站立，可以提高UWS患者和MCS患者的觉醒和意识[ 18, 19，尽管它们与直立性低血压的高发生率有关[ 19]。为了减少站立不耐症，已经开发了机器人系统，可以执行病人垂直化和被动步进训练。这些系统，如ErigoPro机器人(Hocoma, Volketswil, Switzerland)，可以激活下肢的静脉泵，显著减少医生患者低血压的发生[ 20.]。然而，通过机器人下肢训练的垂直化可能激活的神经生物学机制尚未在重症患者中进行研究。

本研究有两个主要目的:确定医生治疗的患者血清基线BDNF水平是否与性别和年龄匹配的健康受试者不同，以及BDNF水平是否可以通过ErigoPro机器人辅助下肢训练垂直化来调节。这项研究的结果将帮助我们理解BDNF的表达是如何调制后的严重脑损伤患者的华盛顿大学和MCS和康复治疗相关的基于verticalization是否符合培训是有效的被动式下肢修改BDNF水平。

 2.材料和方法 2.1。方案批准和知情同意

该研究遵循赫尔辛基宣言，并获得了地区伦理审查委员会(巴勒莫1号伦理委员会，意大利巴勒莫)的批准。患者的合法监护人和健康受试者提供了所有研究程序的书面知情同意。

 2.2。参与者

18名急性脑损伤后的UWS或MCS患者和16名性别和年龄匹配的健康对照组参与了这项研究(见表) 1查阅人口统计学及临床资料)。12例患者也参与了ErigoPro机器人治疗后BDNF水平的评估;6名患者因骨折被排除在治疗之外( n = 3. )、机械通气的需要( n = 1 )、严重异常姿势( n = 1 )和精神运动性躁动( n = 1 )。所有患者均为重型获得性脑损伤患者，在急性脑损伤后接受强化康复治疗。患者纳入标准如下:(i)按现行诊断标准诊断UWS或MCS [ 1, 3.在纳入研究时，(ii)研究 包容 ≥ 1 (iii)年龄18-65岁(>65岁的患者由于神经退行性疾病风险增加而被排除)。排除标准:(i)既往有脑损伤或精神或神经退行性疾病史;(ii)同时存在瘤变、严重器官功能障碍或临床情况不稳定(如血流动力学不稳定或严重呼吸衰竭)。在没有神经、精神或肿瘤病史的献血者中招募健康对照。

参与者的细节。

变量 患者( n = 18 ) 健康受试者( n = 16 )
男性 10 (55.6%) 9 (56.3%)
女性 8 (44.4%) 7 (43.7%)
年龄(年) 38.9 ± 17 38.9 ± 12.6
脑损伤与采血之间的时间(月) 3.2 ± 2.2 (范围1 - 7.3)
病因
创伤性脑损伤 8
大脑缺氧 6
蛛网膜下腔出血 2
脑干出血 1
双边半球缺血 1
意识障碍
威斯康辛大学(CRS-R得分)一个 4.5 ± 1.3.
MCS (CRS-R得分)一个 13.8 ± 3.6

一个采血当天的CRS-R评分。CRS-R:昏迷恢复量表-修订;最低限度意识状态;TBI:创伤性脑损伤;无反应清醒综合征。

作者是对医生(SB, CB，和TVF)的患者进行临床评估的专家，在使用CRS-R评估的基础上诊断了UWS和MCSs [ 21]。CRS-R为UWS、MCS和MCS的出现提供了诊断标准，是评估医生昏迷后患者最可靠的工具[ 22]。只有经过连续3天的临床评估(包括采血)确认后，才接受UWS和MCS的诊断。

 2.3。机器人辅助的垂直化

ErigoPro系统(Hocoma)由一个倾斜的工作台和一个集成的机器人步进装置组成，允许不合作的病人早期垂直化。病人的上半身由一个带子固定，将胸部和骨盆固定在桌子上。脚被固定在可移动的脚板上，以便计算机控制腿的运动。理疗师在治疗前确定每个髋部的活动范围，并在整个运动期间保持稳定。倾斜台的倾斜度可由水平逐渐调整为垂直。腿部运动的速度可以从每分钟0步调整到80步。

在本研究中，步数固定在每分钟50步，并在整个实验过程中保持不变。机器人辅助行走在病人被固定在水平位置的桌子上并持续40分钟后开始。在步进的前10分钟，桌子从0度逐渐倾斜到45度，每2.5分钟倾斜15度。然后，桌子倾斜到60度，并保持这种倾斜30分钟。之所以选择这些参数，是因为它们在我们中心使用得最频繁，而且大多数患者都能很好地忍受它们。在整个ErigoPro治疗过程中，监测患者的心率、血压和氧饱和度，以预防与正态统计相关的并发症(如低血压和晕厥)。

 2.4。脑源性神经营养因子分析

所有患者及健康对照组在休息≥30分钟后经静脉穿刺采血。患者在机器人辅助训练垂直化前后立即采集血样。参与者的血液样本在1500 rpm下离心15分钟，血清加入ali引物并在-80℃冷冻，直到使用Human BDNF PicoKine™酶联免疫吸附试验试剂盒(美国加利福尼亚州普莱森顿市的Booster Biological Technology)根据制造商的说明进行分析。简而言之，该试剂盒是一种固相免疫分析法，专为测定人BDNF而设计，使用预涂有BDNF特异性抗体的96孔板。检测采用生物素化、多克隆的bdnf特异性山羊抗体，捕获单克隆小鼠抗体。通过计算浓度来评估每个样品在450 nm处的平均吸光度，使用酶标板阅读器。结果通过仪器特异性校准曲线确定，以pg/ml表示。试验灵敏度和检测范围分别为<15和31.2-2000 pg/ml。样品与脑源性神经营养因子 值 > 2000 pg/ml进一步稀释分析。

 2.5。统计分析

人口统计学和临床数据表示为 意味着 ± 标准 偏差 ;BDNF水平以中位数和25表示th和75年th百分位数。我们用的是Mann-Whitney U 比较医生和对照组患者的人口学特征和BDNF水平。同样的测试也被用于比较垂直化前后患者的BDNF水平，以及不同意识水平(UWS和MCS)和医生病因(创伤性和非创伤性)患者之间的基线BDNF水平。最后，我们使用斯皮尔曼秩相关检验来检验BDNF水平是否与脑损伤后的时间相关。 p < 0.05为差异有统计学意义。

 3.结果

芥菜垂直化对所有患者均无不良影响。有重症医生的病人在年龄方面与健康对照组没有差别( U = 134 , p = 0.7 )或性(餐桌) 1)。

BDNF水平在患者中显著降低(中位1141 pg/ml;25th和75年th百分位数，1016和1704 pg/ml，比健康受试者(中位数，2450 pg/ml;25th和75年th百分位数:2100 pg/ml和2875 pg/ml; U = 17 , p < 0.001 ;数字 1)。它们在UWS患者之间没有差异( n = 10 ;中位数,1480 pg / ml;25th和75年th百分比，120和1972 pg/ml)和MCS百分比( n = 8 ;中位数,1179 pg / ml;25th和75年th百分位数:833 pg/ml和1535 pg/ml; U = 26 , p = 0.2 )或TBIs患者之间( n = 8 ;中位数,1314 pg / ml;25th和75年th分别为964 pg/ml和2029 pg/ml，而非tbis ( n = 10 ;中位数,1438 pg / ml;25th和75年th百分位数1064和1598 pg/ml; U = 33 , p = 0.6 ;数字 2)。在12名接受ErigoPro治疗的患者中，之前测量的BDNF水平(中位数，1438 pg/ml;25th和75年th百分比，1068和1702 pg/ml和之后(中位数，1141 pg/ml;25th和75年th435 pg/ml和1680 pg/ml的治疗百分比没有差异( U = 61 , p = 0.5 ;数字 3.)。脑损伤后BDNF水平与时间的相关性较弱( r = 0.53 , p = 0.025 ;数字 4)，随着时间的推移而增加。

医生和健康对照组患者血清BDNF水平。与对照组相比，医生组患者的BDNF水平明显降低。条形表示范围，方框表示25th和75年th百分比，方框中的线表示中位数，+s表示平均值。脑源性神经营养因子;医生:意识障碍。

不同医生和脑损伤病因的患者血清BDNF水平。UWS患者和MCS患者以及TBIs和非TBIs患者之间的BDNF水平没有差异。条形表示范围，方框表示25th和75年th百分比，方框中的线表示中位数，+s表示平均值。脑源性神经营养因子;最低限度意识状态;TBI:创伤性脑损伤;无反应清醒综合征。

机器人辅助下肢训练垂直化前后血清BDNF水平。在医生的病人中，BDNF水平在ErigoPro训练前后没有差异。条形表示范围，方框表示25th和75年th百分比，方框中的线表示中位数，+s表示平均值。脑源性神经营养因子。

脑损伤后BDNF水平与时间的关系。显示患者BDNF值(圆)及趋势线。脑源性神经营养因子。

 4.讨论

在这项研究中，重症医生患者的血清BDNF水平显著降低，降至健康对照组的一半左右。此外，BDNF水平与脑损伤后的时间呈正相关。最后，我们发现机器人辅助步进的垂直化并没有改变BDNF水平。

神经营养素如BDNF可能促进神经元的生存和死亡，这取决于不同的生理和病理条件。虽然成熟的BDNF可以促进神经发生，并通过原肌球蛋白受体激酶(Trks)激活促生存信号[ 23- - - - - - 25，其前体proBDNF与p75神经营养因子受体(p75NTR)结合，p75神经营养因子受体是一种肿瘤坏死因子受体样分子。proBDNF激活p75NTR可在不同条件下诱导神经元凋亡[ 26- - - - - - 28]。p75NTR在突触形成过程中广泛表达，随后在成人大脑中下调。但在脑损伤后，包括TBIs和脑缺氧后，其表达上调，其产生的过表达可能在几种情况下通过不同的细胞内途径导致神经元死亡[ 29- - - - - - 32]。UWS患者和MCS患者血清BDNF水平的降低可能反映了脑损伤导致的BDNF和Trk以及proBDNF和p75NTR之间的相互作用平衡持续受损。严重脑损伤后，BDNF下调是通过较少的proBDNF-p75NTR结合减少神经元死亡和凋亡，还是主要通过较少成熟的BDNF - trk结合损害神经发生和突触可塑性尚不清楚。

其他的解释可以提供的血清BDNF水平降低后，在医生严重的脑损伤。在脑损伤的动物模型中，脑组织、海马和大脑皮层中的BDNF水平升高[ 33, 34]。令人信服的证据表明BDNF双向穿过血脑屏障[ 35- - - - - - 37，在有医生的患者中，血清BDNF水平的降低可能反映了大脑对循环BDNF的使用增加。

另一种可能的解释是，血清BDNF水平的降低是由于急性脑损伤及继发脑萎缩导致分泌BDNF的神经元减少所致。神经影像学研究表明，有医生的病人会出现广泛的皮层和皮层下萎缩[ 38- - - - - - 40]。此外，神经元损伤的标志物，如神经元特异性烯醇化酶的释放程度在医生的慢性阶段低于正常水平[ 41，提示伴随脑萎缩的神经元渐进性丧失[ 42]。我们的研究结果与先前的研究结果一致，后者记录了脑外伤后12个月血清BDNF水平立即降低[ 43]。然而，我们也发现血清BDNF的降低并不是随着时间的推移而保持不变的;BDNF水平逐渐趋于正常，不支持其减少主要是由于进行性脑萎缩导致的神经元丢失的观点。随着时间的推移，在医生的指导下，调节BDNF水平的生理机制仍不清楚，这些水平变化的临床意义也不清楚。

在本研究中，不同病因的急性后内科医生患者血清BDNF水平无差异，提示脑损伤机制对急性后期BDNF水平的降低无显著影响。虽然评价非创伤性脑损伤患者BDNF水平的研究较少，但本研究在脑损伤病因方面缺乏差异，这与脑卒中急性期血清BDNF水平降低的观察结果相一致[ 44, 45]。此外，UWS患者和MCS患者的血清BDNF水平没有差异。这两种情况都是严重的医生，临床鉴别往往非常困难，导致误诊率很高[ 46]。在此背景下，UWS患者和MCS患者BDNF水平的差异可能是微妙的，本研究的样本量可能不足以检测到它。

本研究未发现医生对患者进行机器人辅助下肢训练垂直化后血清BDNF水平的变化。为了诱导BDNF表达的显著变化，运动必须足够剧烈。在健康受试者中，有氧运动与运动后即刻血清、血浆和血小板BDNF水平的升高明显相关[ 47, 48]。在这种情况下，运动与脑结构和功能的改变有关，这被认为是BDNF介导的，如海马体积增大、记忆增强等[ 49]。如果不进行自主运动，可能无法达到有氧阈值，而我们的结果表明，被动步进垂直化不足以改变BDNF的表达。

这项研究有几个局限性。首先，我们没有确定影响神经元活性依赖性BDNF分泌的常见BDNF Val66Met多态性的分布情况[ 50，在患者和对照组中。尽管我们在之前的研究中表明，这种多态性并不影响创伤后UWS患者的预后[ 51，我们不能排除在本研究中其在患者中的高频率出现降低其血清BDNF水平的可能性。第二，虽然我们发现血清BDNF水平随时间增加，但我们没有评估同一患者脑损伤后不同时间的BDNF水平;在纵向研究中可以进行更准确的评估。第三，我们没有将BDNF水平与神经影像学数据联系起来;脑源性神经营养因子的水平可能受到脑的急性和慢性结构变化的影响，如组织丢失、萎缩或脑积水。最后，机器人辅助步进垂直化的参数。，倾斜角度，每分钟步数)是任意选择的;因此，我们不能排除不同的参数，如更大的倾斜角和每分钟步数，会导致运动后BDNF水平发生显著变化的可能性。

 5.结论

在医生的患者中，血清BDNF水平降低，这可能反映BDNF表达降低、脑结合增加或分泌减少。这种减少不受医生的病因或严重程度的影响，它的大小逐渐减少，自脑损伤增加后。BDNF在突触可塑性和神经元发育中发挥核心作用，动物模型显示，外源性BDNF具有神经保护作用，可改善脑外伤、缺氧缺血性脑损伤、蛛网膜下腔出血等不同脑损伤的神经功能缺损[ 52- - - - - - 54]。通过康复策略来增强BDNF表达的研究尚处于早期阶段，本研究显示机器人辅助下肢训练的垂直化不足以促进医生对BDNF介导的塑型改变。需要更多的研究来更好地理解严重脑损伤后BDNF减少的机制，以帮助确定最佳的康复策略，以促进恢复性塑料变化和恢复在医生的患者。

 数据可用性

不可用。

 的利益冲突

作者声明，他们没有利益冲突。

 致谢

作者要感谢来自意大利Cefalu免疫血液学和输血服务中心的Teresa Barone，她招募了健康对照。

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