NP 神经可塑性 1687 - 5443 2090 - 5904 Hindawi 10.1155 / 2017/8283075 8283075 研究文章 评价斑马鱼毛细胞再生的幼虫通过测量和量化的惊吓反应 王 Changquan 1 钟 音译) 1 太阳 彭 1 http://orcid.org/0000 - 0001 - 9597 - 135 x 钟 Hanbing 1 http://orcid.org/0000 - 0003 - 0207 - 5367 李 Hongzhe 2 3 http://orcid.org/0000 - 0001 - 9553 - 9102 程ydF4y2Ba Fangyi 1 柴 Renjie 1 生物医学工程系 中国的南方科技大学 广东 中国 sustc.edu.cn 2 研究服务 弗吉尼亚州Loma Linda医疗系统 洛马·林达 CA 92357 美国 3 耳鼻咽喉部 头部和颈部手术 Loma Linda大学医学院 洛马·林达 CA 92350 美国 llu.edu 2017年 29日 01 2017年 2017年 09年 09年 2016年 10 11 2016年 05年 12 2016年 29日 01 2017年 2017年 版权©2017王Changquan et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

斑马鱼已成为建立生物模型研究在过去的二十年中听力和平衡系统。经典方法研究毛细胞是使用染料进行选择性染色,显示的数量和形态毛细胞但没有透露他们的功能。惊吓反应是一个行为密切相关的听觉毛细胞的功能;因此它可以用来衡量毛细胞的功能。在这项研究中,我们开发了一个设备的惊吓反应斑马鱼幼虫。通过应用不同程度的刺激,它表明,该系统能够分辨10 dB的区别。斑马鱼的毛细胞可以再生后损害由于噪声暴露或药物治疗。有了这个设备,我们测量了斑马鱼幼体的惊吓反应药物治疗期间和之后。结果显示类似的趋势经典的头发细胞染色法。惊吓反应是减少与药物治疗和恢复后的药物。 Together it demonstrated the capability of this behavioral assay in evaluating the hair cell functions of fish larvae and its potential as a high-throughput screening tool for auditory-related gene and drug discovery.

 中国国家自然科学基金 81470701 深圳海外人才创新计划 KQCX20140522150857838 美国陆军医学研究和装备司令部 W81XWH1410006 1。介绍

由于其小尺寸、多产的繁殖和外部发展的透明的胚胎,斑马鱼的发育和遗传研究是一个主要模型以及毒理学和omics-based研究[ 1- - - - - - 6]。尽管基因比其他模型更远离人类,脊椎动物斑马鱼类似的器官和组织,如心脏、肾脏、胰腺、骨骼、软骨、甚至听觉器官( 7, 8]。事实上,动物模型建立的斑马鱼如今是一个听觉的基因和药物筛选的研究,已成为一个受欢迎的模式生物研究听觉和平衡系统在过去的20年里( 9- - - - - - 12]。

斑马鱼携带大量宝贵的特性作为听觉模型的研究。例如,几十的听证会的基因被发现在斑马鱼和他们中的许多人同样影响人类和其他脊椎动物的内耳( 7, 8]。此外,各种ototoxins的敏感性,otoprotectants, otoregeneratives相媲美的斑马鱼和人类 6, 10]。毛细胞的侧线系统与人类的同源的内耳,只在斑马鱼位于表面上的皮肤,各种染料和化学品的优良的渗透性( 13]。最新进展研究斑马鱼的头发细胞的生物物理性质提供了证据如何与斑马鱼的头发细胞的发现他们的哺乳动物同行( 14, 15]。

感觉毛细胞的损失是主要原因导致耳聋和听力赤字,并在哺乳动物的脊椎动物的过程是不可逆的。没有或有限的毛细胞再生后的头发细胞损伤或死亡。产后头发细胞死亡在人类通常是由细菌感染引起,造成长时间的噪声接触,并与某些毒性药物如氨基苷类抗生素治疗或化疗药物。与哺乳动物的脊椎动物相比,健壮的毛细胞再生发生在大多数脊椎动物相同,包括斑马鱼( 16, 17]。结合斑马鱼的有利的技术性质,这种动物模型将成为一个独特的研究工具来研究毛细胞再生,以及发展( 18]。正在进行的努力正在进行中,以识别特定基因和通路调节再生毛细胞再生的特殊阶段。

斑马鱼的毛细胞再生通常是评估通过染色的头发细胞和显微镜下计数细胞数量。总之,药物剂量依赖性的头发可以检查与特定ototoxin细胞死亡,如新霉素和随后的延时可以调查borderline-hair细胞死亡,细胞再生是通过适当的药物剂量( 17, 19]。

斑马鱼毛细胞的功能检查是很困难的,由于缺乏可靠的量化方法、听觉脑干反应的电生理测量相比,老鼠或耳排放。斑马鱼做港一曲目丰富的运动行为神经由他们的感觉器官,侧线系统或听觉系统( 20.]。例如,惊吓反应有明确而稳定的特征,可以简单地点击触发的斑马鱼容器( 21]。惊吓反应是激烈和快速,通常由两个阶段组成。鱼的身体弯曲成一个特征在10毫秒往后远离强烈的刺激。之后,人体展览一个小逆转曲线,其次是快速游泳。声刺激引发的惊吓反应可以从5 dpf和整个成年期,具有类似强度阈值和频率范围 22]。这些特性使我们能够利用惊吓反应作为一种行为工具可靠地评估毛细胞损伤和相关的干预效果。头发细胞计数方法相比,这个行为分析是侵入性,所以,同样的鱼可以多次检查和在不同阶段的过程。这个系统每次措施许多小鱼,这样它可以用作高通量药物或基因筛查试验。

越轨从先前的惊吓反应系统测量,取得了显著的改善,增加准确性。使用这个系统,我们已经成功地量化斑马鱼的惊吓反应后立即(1),(2)一天后,三天后(3)药物暴露。毛细胞的侧线也染色和计算阶段(1)和(3)来验证损伤和再生。惊吓反应结果显示类似的趋势,什么头发细胞计数但花费更少的力气。它表明这个系统可以促进斑马鱼再生研究,提高和加快我们的理解在毛细胞再生途径法规发展和再生。

 2。材料和方法 2.1。动物

野生型涂鱼行循环水产养殖系统中长大和维护根据标准所描述的Kimmel et al。 21]。斑马鱼幼体被保持在胚胎中含有0.002%亚甲蓝作为杀菌剂。与干燥的食物喂养幼虫(美国Zeigler兄弟Inc . PA)从5 dpf。

 2.2。染色和成像

新霉素被用来诱导损伤神经丘毛细胞。是应用于7-dpf斑马鱼幼体的培养基时间24小时。药物治疗结束时,8-dpf斑马鱼在8孵化 μM Yo-Pro-1染料(美国Y3603、分子探针或)溶解在培养基为1小时28.5°C。后冲洗3次,鱼和0.01%三卡因麻醉和安装与甲基纤维素抑郁症幻灯片观察。染在主干外侧神经丘量化了立体显微镜(SMZ18尼康)使用13.5倍的目标。共焦成像,鱼嵌入低熔点琼脂糖凝胶为1.5%。侧线神经丘树干地区被徕卡共焦显微镜TCS SP8可视化。

 2.3。仪表的惊吓反应

乐器系统测量鱼的惊吓反应幼虫。系统的示意图如图 1(一)。鱼是包含在培养皿内薄层(2毫米)的水。这确保每个鱼是在局部范围内的镜头和放大是相同的。这道菜与导光管照明面板,提供均匀分布的照明,改善从之前的实践与光束照明从侧面( 22]。这种照明改善了图像质量,导致更好的精度的图像处理过程。培养皿是粘在导光管面板用透明胶水,光面板粘在一个迷你振动器,产生具有不同频率和振幅的声学振动的控制下电信号输入。培养皿的刺激进行振动通过导光管面板。一个MEMS-based加速度计也粘在面板上。这是应用于实时监控的刺激。此外,激光多普勒振动计是用来测量水面在不同的振动刺激前测试。这个步骤提供了一个刺激的直接测量,适用于鱼。因此,刺激参数之前已经确认的实际测量和刺激精度得到保证。

记录在斑马鱼的惊吓反应。(一)仪表测量的惊吓反应。从多个相框(b)移动跟踪确认后交付一个刺激。(c) C-bend运动特征识别在一个镜框从斑马鱼的子集。

显微镜数码相机系统是安装在框架监控培养皿和斑马鱼从顶部。透照,鱼幼虫的身体出现在黑暗地区每个图像帧和小鱼与内部软件从背景中分割出来,在MATLAB开发(美国马MathWorks)。分割的鱼的身体,鱼的位置可以坐落在培养皿内。通过连接在每一帧的位置鱼幼虫,其运动在每一个实验都可以从记录中提取视频。提出了( 22),移动的距离短的猝发音刺激下的小鱼可以用作衡量它的听觉惊吓反应。图 1 (b)显示了刺激后10小鱼的踪迹。鱼的平均距离可以从跟踪计算。可能更准确,但不太敏感测量计数的小鱼数量证明往后运动后听觉刺激。往后运动是特定于听觉惊吓反应和持续不到10 ms在刺激( 22]。相机的速度是500 fps,它允许捕获的快速往后运动每个鱼餐内的幼虫。鱼的数量与往后运动每次刺激后计算从几帧的视频。平均距离和鱼的数量与C-bend运动计算,用来量化惊吓反应。我们只在这个报告显示平均距离的结果。图 1 (c)显示三个小鱼了C-bend运动在一个单一的框架。

 2.4。仪表系统的验证

来验证仪器系统的功效,一个实验进行测量的惊吓反应斑马鱼幼体声音刺激强度不同的鱼有或没有耳毒性的药物治疗。测试惊吓反应和刺激之间的关系层面,400 Hz语气迸出三种不同的声音水平应用于放大器驱动振动器。选择的刺激中层视觉观察,超过5幼虫(没有药物治疗)显示重要的运动。上面的高度大约是10 dB和低水平大约10 dB中层以下。对于每一个刺激的水平,10个重复进行达到统计学意义。每个刺激之间,100秒打破应用避免适应,建议在[ 22]。测试系统的灵敏度,耳毒性的药物,7-dpf斑马鱼幼体新霉素的3种不同水平的治疗浓度,0,0.16和1.6 μ米,24小时。更高浓度的8 μM新霉素导致高死亡率;因此只有在染色实验中用于毛细胞生存和复苏。惊吓反应测定与系统冲洗后幼虫8 dpf的猝发音刺激400赫兹的声音水平。

 2.5。复苏的斑马鱼幼体从药物暴露

与仪器系统介绍之前,我们进行了惊吓反应以及传统的毛细胞计数技术监控斑马鱼幼体的听觉功能的恢复。在每个测试,10幼虫被放置在培养皿中。两个测试系统被用于平行,这样总共20幼虫为每个实验测试。刺激波形是160 ms的猝发音与30 ms上升和下降时间,如图 2。刺激频率400赫兹和刺激水平是39毫米/秒的振动速度水面。这种刺激的绝对声压级是不切实际的测量由于浅水(~ 2毫米)。因此,水面在这声音的振动水平是由激光多普勒干涉仪测量,以确保一致性。

测量的时间进程在斑马鱼惊吓反应。

一百年斑马鱼幼体被用于本研究。7点dpf,幼虫被分为三组:控制(即。,0)和0.16 μM和1.6 μM新霉素治疗。之前20幼虫的惊吓反应测试添加药物。幼虫被合并在培养基与新霉素24小时,然后用干净的培养基冲洗三次。8 dpf,对清洗后,每组20幼虫与惊吓反应进行了测试。同样的测试是在9和11个dpf(24小时和72小时后清洗)监控潜在的恢复由于预期头发细胞再生。

平行的惊吓反应测试,证实了新霉素毛细胞损伤的治疗与染色观察和计数毛细胞。是在之前的测试中,幼虫被分成三组,与新霉素的浓度0,0.16或1.6 μm .侧线的毛细胞被染色,计算8 dpf药物治疗后检查损伤和11 dpf,治疗后72小时,检查再生。

 3所示。结果 3.1。描述惊吓反应

我们量化的惊吓反应斑马鱼幼体的移动距离声音刺激。图 3(一个)表明,均值移动的距离增加而上升的声音水平,在一系列的20 dB, 10倍。图 3 (b)显示了惊吓反应和耳毒性的药物浓度。新霉素的浓度为0,0.16 μ米,或1.6 μm . 400赫兹的声音爆发的声音刺激。

描述的惊吓反应。(a)意味着移动距离的幼虫400赫兹的声音强度线性增长与任意单元5 - 60。这导致一个合理的水平大约20分贝。的值是 1.59 ± 0.23 , 2.16 ± 0.34 , 2.48 ± 0.35 。第一列之间存在统计上的显著差异,第三列( p < 0.01 ),但不相邻列。(b)意味着移动距离新霉素浓度的函数。的值是 2.16 ± 0.34 , 0.89 ± 0.12 , 0.71 ± 0.11 。有显著统计学差异第一列和第二列( p < 0.001 第二和第三列(之间),但不 p = 0.09 )。误差棒是标准错误。

 3.2。后毛细胞再生的神经丘Neomycin-Induced头发细胞损伤

先前的研究主要表明新霉素接触熔化的毛细胞侧线的剂量依赖性的方式( 10, 16]。在这项研究中,Yo-Pro-1从后用于识别毛细胞侧线神经丘。24小时新霉素治疗后,神经丘在树干地区背腹鳍观察和毛细胞计数。图 4(一)说明高剂量的8 μM新霉素导致的损失大部分毛细胞;Yo-Pro-1积极残留是随机和分散,不像cluster-like新霉素剂量较低的组织观察。与对照组相比,数量越来越少的毛细胞观察与0.16或1.6 μM新霉素治疗(图 4 (b))。为期三天的恢复使健壮的毛细胞的再生(图 4 (b)),这与先前的报道是一致的调查前体池维护在侧线毛细胞( 23]。

Neomycin-induced神经丘毛细胞损伤和再生。(一)共焦图像斑马鱼侧线神经丘在新霉素治疗野生型。(b)平均每组的神经丘毛细胞数量。每组由10 7 dpf斑马鱼幼体对待各自的浓度为24小时,然后允许恢复72 h评估头发细胞再生。所有neomycin-treated幼虫显示毛细胞数量下降在一定程度上;使用学生的统计分析 t以及( p ∗ < 0.05 ; p ∗ ∗ ∗ < 0.001 )。误差标准偏差。

 3.3。惊吓反应相同的过程

使用相同的实验条件与新霉素治疗,我们也评估了惊吓反应与我们内部仪表系统。猝发音属性是相同的如前所述,单音频率400赫兹。惊吓反应检查24小时和72小时后药物治疗。对照组的平均移动距离在每个检查站被用作参考。药物治疗组的反应正常化的对照组消除可能的惊吓反应不同天的变化。在图8 dpf (0 h 5),反应的药物治疗组明显小于对照组。通过药物治疗,惊吓反应在24 h和72 h显示逐渐增长的移动距离,比在0 h,指示延时功能的恢复。

小鱼的惊吓反应新霉素治疗不同程度的浓度和随后的复苏药物后删除。意味着移动距离声音刺激后用作量化参数。为了消除不同天的变化,对照组的值按比例缩小的,在每一天。每一列的值从左到右 1 ± 0.23 , 0.48 ± 0.06 , 0.31 ± 0.03 , 1 ± 0.41 , 0.84 ± 0.36 , 0.47 ± 0.11 , 1 ± 0.27 ,1.10±0.19,0.72±0.34,平均值±标准偏差的格式。未配对的 t以及在每一天都是相邻列显示主要是重要的,除了控制和0.16之间 μ在24小时或72 h。同样的药物浓度(例如,0.16 μM 0 h, 24小时,72 h),未配对 t以及显示显著( p < 0.05 )天为0.16和1.6的区别 μ米情况下。

 4所示。讨论 4.1。使用振动器的功效

在这项研究中,使用一个小瓶的司机提供声学振动培养皿中并产生声音刺激小鱼。尽管这听起来不是一个直接的一代,这是一个有效的方式传递声音的刺激。使用负载议长的空气是无效的,因为空气界面,其中95%的声音能量被反射回来。水下水生扬声器可以使用但不实际在此设置,因为水位在培养皿中只有几毫米。以前使用迷你瓶( 24)和实验是有效的。

 4.2。鱼之间的干扰

在前面的系统( 24),小鱼被放置在一个多井盘子。设计使它更容易在图像处理识别每个鱼。然而,凹凸不平的声压级的设置导致每个好刺激,导致数据收集不准确。在当前的设置中,所有的鱼都被放置在同一培养皿。由于浅层水位,声级是均匀分布的,因此刺激每个鱼是相同的。关注这个设置是小鱼能感觉到对方在此设置中没有个人的隔离墙。从理论上讲,有些鱼可能会在看到别人的快速动作。然而,我们怀疑视觉线索有助于测量惊吓反应和污染我们的数据收集。在我们的设置中,鱼大多是疏远(见图 1 (c)),这在很大程度上减少了它们之间的视觉干扰。此外,如果C-bend运动引发了一个视觉提示其他鱼类的惊吓反应,这个运动将扩展的延迟,导致不同步的“惊吓反应”的鱼。然而,这种失调并没有观察到。关心interanimal干扰也可以进一步评估通过使用红外照明实验期间( 25]。

 4.3。行为测试基于惊吓反应灵敏度

与实验协议在目前的研究中,形态之间的测试灵敏度相当的头发细胞计数方法图 4和行为方法测试图的惊吓反应 5。这两种方法能够检测到耳毒性的新霉素造成损害最低的测试浓度(0.16 μ米)。新霉素较高的浓度,延长头发细胞损失是观察和进一步缩短也是游泳距离后惊吓刺激。虽然行为测试产生令人满意的结果,我们相信测试灵敏度很可能进一步提高实验设计与修改。例如,前脉冲抑制了增加灵敏度约40 dB惊吓反应测试系统( 26),而以上60分贝声压级听力直接诱导惊吓反应所需的阈值。

 5。结论

在这项研究中,我们开发了一个行为分析来评估听觉毛细胞的功能通过测量斑马鱼幼体的惊吓反应。通过应用不同程度的刺激,结果表明,该系统能够分辨10 dB声级的区别。使用该系统,我们调查了毛细胞损伤和再生斑马鱼侧线神经丘的幼虫。这个系统的结果显示传统的头发细胞计数方法类似的趋势。新霉素的惊吓反应是减少与毛细胞再生的治疗和恢复。这些结果证明这种行为分析的能力评价斑马鱼幼体的毛细胞功能和其潜在的大规模筛选auditory-related基因和药物发现的工具。

 相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

 确认

这项工作得到了国家自然科学基金(批准号81470701),深圳海外人才创新计划(批准号KQCX20140522150857838)授予FC和美国陆军医学研究和装备司令部(批准号W81XWH1410006)授予霍奇金淋巴瘤。

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