NP 神经可塑性 1687 - 5443 2090 - 5904 Hindawi 10.1155 / 2017/4526417 4526417 研究文章 Brain-Specific SNAP-25删除导致细胞外谷氨酸水平升高和精神分裂行为在老鼠身上 杨 华 1 张 Mengjie 1 史 嘉豪 1 周 远古时期 1 王ydF4y2Ba 志鹏 1 王 翼城县 2 王ydF4y2Ba Yinghan 2 李 小君 2 王 Zhugang 2 http://orcid.org/0000 - 0001 - 7755 - 0818 范 剑 1 2 李 Depei 1 生命科学与技术学院的 同济大学 上海200092 中国 tongji.edu.cn 2 上海工程研究中心的生物模型(SRCMO / SMOC) 上海201203 中国 shmo.com.cn 2017年 28 11 2017年 2017年 29日 06 2017年 31日 08年 2017年 15 10 2017年 28 11 2017年 2017年 版权©2017华杨et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

几项研究相关synaptosomal-associated蛋白表达降低25 kDa (SNAP-25)与精神分裂症,然而对其在疾病中的作用。摘要前脑glutamatergic特异性神经元SNAP-25基因敲除小鼠模型构建和研究探索可能SNAP-25在精神分裂症发病的作用。我们表明,SNAP-25条件敲除小鼠(cKO)表现出典型的精神分裂的表现型。显著提高细胞外谷氨酸水平检测大脑皮层的小鼠模型。与ctrl相比,SNAP-25大幅减少约60%在细胞质和细胞膜分数cko的大脑皮层,而另两个核心成员网罗复杂:Syntaxin-1(~ 80%)增加和Vamp2(~ 96%)增加细胞膜部分显著增加。利鲁唑、谷氨酸释放抑制剂显著减弱运动多动症赤字cKO老鼠。我们的研究结果提供 在活的有机体内功能性证据显示的关键角色SNAP-25突触传递功能障碍,导致精神分裂症的发展。建议一个SNAP-25 cKO鼠标,精神分裂症的价值模型,可以解决问题突触前改变导致的etiopathophysiology SZ,帮助完善预处理和突触后glutamatergic疾病的发病机理。 中央大学基础研究基金 2000219140 上海市科学技术委员会的资金 16 dz2280800 14140904300 中国国家自然科学基金 81271483 1。介绍</tgydF4y2Baitle> <p>精神分裂症(深圳),一个复杂的精神障碍,影响了世界上近1%的普通人群(<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B1"> 1</gydF4y2Baxref>,<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B2"> 2</gydF4y2Baxref>]。虽然病因和病理生理学的深圳仍然难以捉摸,遗传危险因素被认为是一个重要因素神经精神障碍的发病机理(<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B3"> 3</gydF4y2Baxref>]。记录,synaptosomal-associated蛋白质25 kDa (SNAP-25)是深圳的候选基因,为支持下列证据:(1)遗传协会和连锁研究表明,染色体区域20 p12.2 SNAP-25位于与深圳重要的链接(<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B4"> 4</gydF4y2Baxref>,<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B5"> 5</gydF4y2Baxref>]。(2)大规模genome-associated病例对照研究显示几个单核苷酸多态性(snp) SNAP-25与深圳显著相关(<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B6"> 6</gydF4y2Baxref>]。(3)各种后期分析发现SNAP-25的表达减少大脑的前额叶皮层(PFC)和海马SZ患者(<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B7"> 7</gydF4y2Baxref>- - - - - -<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B9"> 9</gydF4y2Baxref>]。然而,如何减少SNAP-25水平参与病理表型仍然未知。</gydF4y2Bap> <p>在大脑中,在glutamatergic终端SNAP-25蛋白大量表达,而相对较低的蛋白检测在gaba ergic终端(<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B10"> 10</gydF4y2Baxref>]。SNAP-25的主要角色是一个基本组成部分可溶性N-ethylmaleimide-sensitive因素附件蛋白质受体(陷阱)。一起细胞膜蛋白质突触融合蛋白和vesicle-associated膜蛋白(鞋),SNAP-25调节突触前囊泡对接和胞外分泌<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B11"> 11</gydF4y2Baxref>]。除了调节突触传递,SNAP-25也认为调节细胞内钙动力学通过消极的调制电压门控钙通道。它还在其他神经过程中发挥作用,包括脊柱形态发生、突触后受体贩卖,和神经可塑性(<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B12"> 12</gydF4y2Baxref>]。但潜在的细胞机制仍需探索。</gydF4y2Bap> <p>在过去的几十年里,一些小鼠模型已经建立阐明SNAP-25的生理作用<gydF4y2Baitalic> 在活的有机体内</gydF4y2Baitalic>。完全敲除小鼠SNAP-25导致没有唤起胞外分泌和死亡的动物在出生时。然而,杂合的老鼠能够生存和展览运动过度活跃和学习缺陷。SNAP-25敲入小鼠,一个氨基酸替换Ser187的阿拉巴马州,已经被证明显示癫痫和焦虑性行为。烂醉(Bdr)老鼠表达一个占主导地位的点突变SNAP-25b蛋白质,导致受损的感觉运动控制和运动失调,而SNAP-25b-deficient模型发育缺陷,癫痫发作,受损的突触可塑性。最终,SNAP-25老鼠突变体被占领的一系列psychophenotypes。然而,来自不同模型的结果不一致或冲突,也没有令人信服的证据支持一个SNAP-25和深圳之间的联系。因此,额外的调查是必要的,在深圳演示SNAP-25的可能角色。</gydF4y2Bap> <p>考虑到大脑皮层和海马的关键与深圳相关的大脑区域,brain-specific SNAP-25基因敲除小鼠最适合探索SNAP-25和深圳之间的关系。此外,SNAP-25高度表达在神经元和内分泌细胞,所以brain-targeted SNAP-25修改能够排除干扰信号从周围的系统。在这项研究中,我们设计了一个brain-specific SNAP-25基因敲除小鼠,通过行为表现型,分子检测和药物治疗在这个模型中,探讨SNAP-25的可能致病的作用在深圳。</gydF4y2Bap> </sec> <sec id="sec2"> <title>2。材料和方法</tgydF4y2Baitle> <sec id="sec2.1"> <title>2.1。动物</tgydF4y2Baitle> <p>老鼠维持在一个特定的无菌(SPF)设施在12 h光/暗周期。所有动物协议机构批准的动物保健和使用委员会在上海生物模型研究中心(2015 - 0005)。老鼠与二氧化碳的实验完成时牺牲了。</gydF4y2Bap> </sec> <sec id="sec2.2"> <title>2.2。代SNAP-25 cKO老鼠</tgydF4y2Baitle> <p>SCR012 ES细胞的基因组DNA分离129 s6 / SvEv鼠标应变是用来放大SNAP-25同源片段。目标的策略是在鼠标SNAP-25基因的外显子4侧面有两个loxP磁带。嵌合体小鼠由注入recombination-positive ES细胞胚泡,backcrossed C57BL / 6 j小鼠。SNAP-25<gydF4y2Basup>L2 / L2</gydF4y2Basup>:CaMKII<gydF4y2Baitalic> α</gydF4y2Baitalic>cre<gydF4y2Basup>+ / wt</gydF4y2Basup>老鼠SNAP-25之间通过常规育种过程<gydF4y2Basup>L2 / L2</gydF4y2Basup>老鼠和CaMKII<gydF4y2Baitalic> α</gydF4y2Baitalic>cre应变(杰克逊实验室,物料编号005359),Cre-recombinase由p20[广泛表达于前脑神经元兴奋性<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B13"> 13</gydF4y2Baxref>,<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B14"> 14</gydF4y2Baxref>]。PCR分离出的基因组DNA进行PCR老鼠尾巴的组织。使用的引物pcr用于识别loxP(转发:5<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M1"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ′</gydF4y2Bamml:mo> </mml:mrow> </mml:msup> </mml:math> </inline-formula>-CACTGCAGAGATTGCAGTATCACTA-3<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M2"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ′</gydF4y2Bamml:mo> </mml:mrow> </mml:msup> </mml:math> </inline-formula>反向:5<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M3"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ′</gydF4y2Bamml:mo> </mml:mrow> </mml:msup> </mml:math> </inline-formula>——CAATGCACAGTTATTGTATTGAAGG-3<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M4"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ′</gydF4y2Bamml:mo> </mml:mrow> </mml:msup> </mml:math> </inline-formula>),Cre序列(转发:5<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M5"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ′</gydF4y2Bamml:mo> </mml:mrow> </mml:msup> </mml:math> </inline-formula>——AGCGATGGATTTCCGTCTCTGG-3<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M6"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ′</gydF4y2Bamml:mo> </mml:mrow> </mml:msup> </mml:math> </inline-formula>反向:5<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M7"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ′</gydF4y2Bamml:mo> </mml:mrow> </mml:msup> </mml:math> </inline-formula>- AGCTTGCATGATCTCCGGTATTGAA 3<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M8"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ′</gydF4y2Bamml:mo> </mml:mrow> </mml:msup> </mml:math> </inline-formula>)。</gydF4y2Bap> </sec> <sec id="sec2.3"> <title>2.3。免疫印迹分析</tgydF4y2Baitle> <p>细胞胞质或膜蛋白溶菌产物小鼠大脑组织准备使用Mem-PER +膜蛋白提取工具包(热科学,89842)。然后,溶解产物分离与特定的抗体通过sds - page和探索:SNAP-25 (Abcam ab66066) SNAP-23 (Abcam ab3340),突触融合蛋白(圣克鲁斯,sc - 12736), Vamp2 (Abcam ab6276) Munc-18 (SYSY, 116002), Phospho-Synaptotagmin(研发系统,PPS085),<gydF4y2Baitalic> β</gydF4y2Baitalic>肌动蛋白(Abcam ab6276),微管蛋白(Abcam ab15246)和钠/钾atp酶(微孔,05 - 369)。对量化,每个乐队的微测量是第一个规范化的<gydF4y2Baitalic> β</gydF4y2Baitalic>肌动蛋白、微管蛋白或钠/钾atp酶(用于加载控制),然后从至少三个独立样本平均。</gydF4y2Bap> </sec> <sec id="sec2.4"> <title>2.4。免疫荧光染色</tgydF4y2Baitle> <p>大脑矢状部分(15<gydF4y2Baitalic> μ</gydF4y2Baitalic>米厚度)准备与4%多聚甲醛固定的大脑,和免疫染色进行描述(<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B15"> 15</gydF4y2Baxref>]。抗体用于免疫染色SNAP-25 (Abcam ab66066)和VGLUT1 (SYSY, 135304)。荧光分析在尼康A1R共焦显微镜(尼康仪器、上海、CN)。</gydF4y2Bap> </sec> <sec id="sec2.5"> <title>2.5。行为测试</tgydF4y2Baitle> <p>行为表现型进行age-paired成年雄性老鼠(8到12周cKO和Ctrl同窝出生的)。在测试之前,老鼠习惯测试2 h的余地。</gydF4y2Bap> <sec id="sec2.5.1"> <title>2.5.1。开放田地测试</tgydF4y2Baitle> <p>打开字段是一个广场舞台42(40××30厘米)。8厘米宽沿墙细长的区域被定义为“外围区,大约66%的面积。我们把鼠标中间的盒子,使它能够自由移动了15分钟,和一个红外跟踪系统(美国科学,朱利安)借用记录运动。</gydF4y2Bap> </sec> <sec id="sec2.5.2"> <title>2.5.2。前脉冲抑制的惊吓反应</tgydF4y2Baitle> <p>声惊吓反射起动包和惊吓反射5软件系统(地中海Associates Inc .圣奥尔本斯VT)被用来评估前脉冲抑制(PPI)。测试开始将鼠标放置在室的汽缸适应5分钟。剩余的测试包括两个街区的试验。65分贝的背景声音是整个会话。二十试验的第一块由20和105分贝声音女士担任惊吓刺激和面对不同intertrial间隔(10 ~ 30年代)。第二块包括50个试验中,有5个不同的试验类型:惊吓,或10 ms前脉冲声音在70,75,80,85 dB出现惊吓刺激前50微秒。试验类型提出了以随机的顺序与intertrial区间范围从10到30年代。PPI的惊吓反应百分比计算如下公式:[1−(惊吓反应前脉冲+惊吓/惊吓反应只惊吓)]×100。</gydF4y2Bap> </sec> <sec id="sec2.5.3"> <title>2.5.3。社交回避冲突</tgydF4y2Baitle> <p>如前所述(进行测试<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B16"> 16</gydF4y2Baxref>]。回避冲突行为对一个陌生的社会伙伴被红外跟踪系统记录。竞技场是一个塑料田野(42×42厘米)包含一个空的钢丝笼(10×8厘米)位于一侧的领域。在第一次会议(“没有目标”),实验老鼠被引入该领域,轨迹跟踪5分钟。在第二次会议(“目标1”),条件是一样的,除了一个社会目标动物(一个陌生的男性C57BL / 6 j小鼠)被引入到笼子里,和第三次会议(“目标2”),社会目标老鼠是一个陌生的C57BL / 6 j女性。跟踪数据的“目标”和“目标”条件用于确定所花费的时间的实验老鼠“互动区”(一个8厘米宽走廊周围笼)和“角落”的开放领域对笼子里的位置。</gydF4y2Bap> </sec> <sec id="sec2.5.4"> <title>2.5.4。Hole-Board测试</tgydF4y2Baitle> <p>设备是一个白色的木板(25×25厘米)和16个等间距的洞。低下头的数量被KS记录汽车在30分钟内红外监控系统。</gydF4y2Bap> </sec> <sec id="sec2.5.5"> <title>2.5.5。鸟巢建筑分析</tgydF4y2Baitle> <p>鸟巢建筑如前所述[执行测试<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B17"> 17</gydF4y2Baxref>]。简单地说,一个方块的材料制成的棉花纤维(5×5厘米)和一个鼠标放在一个笼子里。巢被16 h后的照片。巢的质量评估使用下面的分数:1,巢不明显感动;2、巢部分撕毁;3,主要是碎但没有可识别的巢穴;4、可识别的但平坦的巢;5,与墙壁一个定义良好的巢。</gydF4y2Bap> </sec> <sec id="sec2.5.6"> <title>2.5.6。被动回避任务</tgydF4y2Baitle> <p>装置用于被动回避任务由航天飞机舱室,一个漆黑的冲击发电机和其他照明隔间。在收购试验(2天),鼠标被允许自由地探索装置5分钟。它会遇到电击(0.5 mA, 2 s持续时间)内一旦黑室的所有四个爪子。第三天的审判,鼠标定位在明亮的隔间。其延迟进入暗舱(分步延迟)自动记录。</gydF4y2Bap> </sec> </sec> <sec id="sec2.6"> <title>2.6。体内<斜体> < /斜体>。大脑微量透析可把时程延长</tgydF4y2Baitle> <p> <italic> 在活的有机体内</gydF4y2Baitalic>进行了测量大脑微量透析可把时程延长谷氨酸含量在大脑皮层的细胞外液(如前所述)(<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B18"> 18</gydF4y2Baxref>]。与吸入isofluorane小鼠麻醉后(3%)、大脑皮层探查手术暴露和微量透析可把时程延长(MAB6.14.2)插入下列坐标相对于前囱mm:−2的轴,前/后±2.0 /内侧外侧轴,−2.5背腹轴。Microdialysis是由灌注的调查与人工脑脊液流量为2<gydF4y2Baitalic> μ</gydF4y2Baitalic>通过microinfusing泵L / min。每个透析液样本的总体积(20分钟)是40<gydF4y2Baitalic> μ</gydF4y2Baitalic>l .样本存储在−80°C到使用。</gydF4y2Bap> </sec> <sec id="sec2.7"> <title>2.7。制备高效液相色谱的组织样本</tgydF4y2Baitle> <p>大脑皮层和海马组织被隔绝的大脑<gydF4y2Baitalic> SNAP-25</gydF4y2Baitalic>cKO老鼠和他们的年龄,sex-paired控制同窝出生的。称重后,样品在冰冷的0.4 HClO均质<gydF4y2Basub>4</gydF4y2Basub>和离心机在10000<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M9"> <mml:mi> g</gydF4y2Bamml:mi> </mml:math> </inline-formula>15分钟在4°C。然后,1<gydF4y2Baitalic> μ</gydF4y2Baitalic>与750年L上层清液的混合<gydF4y2Baitalic> μ</gydF4y2Baitalic>L 2 M KHCO<gydF4y2Basub>3</gydF4y2Basub>和离心机在3000<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M10"> <mml:mi> g</gydF4y2Bamml:mi> </mml:math> </inline-formula>5分钟。浮在表面的收集和储存在−80°C到使用。</gydF4y2Bap> </sec> <sec id="sec2.8"> <title>2.8。高效液相色谱法(HPLC)</tgydF4y2Baitle> <p>高效液相色谱法分析在复旦大学医学神经生物学国家重点实验室(如前所述)(<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B19"> 19</gydF4y2Baxref>]。安捷伦1260系列的神经递质分析仪(安捷伦科技,圣克拉拉,CA)是利用检测到的浓度氨基酸神经递质。山峰和相对浓度通过比较已知外部标准(Sigma-Aldrich)。</gydF4y2Bap> </sec> <sec id="sec2.9"> <title>2.9。药物治疗</tgydF4y2Baitle> <p>氯氮平与LY354740从Sigma-Aldrich购买(圣路易斯,密苏里州,美国),和拉莫三嗪是葛兰素史克公司的产品(英国米德尔塞克斯布伦特福德)。股票的解决方案,氯氮平盐酸溶解在0.1和缓冲与氢氧化钠来实现最终的pH值6.5 - -7.5。利鲁唑是悬浮在10<gydF4y2Baitalic> w</gydF4y2Baitalic>/<gydF4y2Baitalic> v</gydF4y2Baitalic>%环糊精/生理盐水,LY354740或拉莫三嗪在生理盐水溶解。汽车开发以相同的方式没有添加药物,分别。集中整除的药物和车辆都储存在−20°C。在剂量,整除解冻和无菌生理盐水稀释至最后的浓度。车辆或氯氮平(2.5毫克/公斤),利鲁唑(10毫克/公斤),和LY354740(15毫克/公斤)腹腔内注入的同龄雄性老鼠(8 - 12周),分别提交给测试30分钟后开放田地。拉莫三嗪被填喂法让老鼠服用的剂量每天60毫克/公斤2周,其次是行为测试。</gydF4y2Bap> <p>根据之前使用药物的剂量选择剂量在鼠标行为研究<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B20"> 20.</gydF4y2Baxref>- - - - - -<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B23"> 23</gydF4y2Baxref>和我们的初步测试。</gydF4y2Bap> </sec> <sec id="sec2.10"> <title>2.10。统计分析</tgydF4y2Baitle> <p>结果显示为均值±SEM。学生的<gydF4y2Baitalic> t</gydF4y2Baitalic>以及被用来比较两个手段和双向方差分析Bonferroni测试比较多个意味着紧随其后。鸟巢建设成绩被视为非参数数据,并统计分析了利用克鲁斯卡尔-沃利斯单向排名紧随其后的是多重比较分析使用邓恩的方法。所有统计分析使用Excel 2010(微软)或5.0 GraphPad棱镜。<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M11"> <mml:mi> P</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mo> <</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 0.05</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula>检查具有统计学意义。</gydF4y2Bap> </sec> </sec> <sec id="sec3"> <title>3所示。结果</tgydF4y2Baitle> <sec id="sec3.1"> <title>3.1。代SNAP-25 Forebrain-Specific KO小鼠</tgydF4y2Baitle> <p>我们生成了应变SNAP-25 SNAP-25-floxed老鼠<gydF4y2Basup>L2 / L2</gydF4y2Basup>通过插入loxP磁带exon4位点侧翼序列,导致Cre-loxP重组机制(图帧转移<gydF4y2Baxref rid="fig1" ref-type="fig"> 1</gydF4y2Baxref>(a))。鼠标应变与CaMKII交叉<gydF4y2Baitalic> α</gydF4y2Baitalic>cre转基因小鼠产生forebrain-specific SNAP-25 cKO (SNAP-25<gydF4y2Basup>L2 / L2</gydF4y2Basup>:CaMKII<gydF4y2Baitalic> α</gydF4y2Baitalic>cre<gydF4y2Basup>+ / wt</gydF4y2Basup>)模型。正如我们所料,野生型的PCR产物SNAP-25等位基因549个基点,而液氧SNAP-25等位基因(L2)是772年英国石油公司和淘汰赛(L)是264个基点。碎片被测序验证(图的准确性<gydF4y2Baxref rid="fig1" ref-type="fig"> 1</gydF4y2Baxref>(b))。SNAP-25删除在不同的大脑区域被确认在蛋白质水平。戏剧性的减少SNAP-25表达式在大脑皮层和海马,但没有观察到明显的变化的小脑cKO老鼠(图<gydF4y2Baxref rid="fig1" ref-type="fig"> 1</gydF4y2Baxref>(c))。此外,我们执行免疫荧光检查和anti-SNAP-25 anti-VGLUT1 glutamatergic神经元标记染色。发现丰富SNAP-25-positive glutamatergic神经元中发现Ctrl老鼠的大脑皮层,而小染色发现cko的确认SNAP-25灭活在前脑glutamatergic神经元(数字<gydF4y2Baxref rid="fig1" ref-type="fig"> 1</gydF4y2Baxref>(d),<gydF4y2Baxref rid="fig1" ref-type="fig"> 1</gydF4y2Baxref>(e),<gydF4y2Baxref rid="fig1" ref-type="fig"> 1</gydF4y2Baxref>(f),<gydF4y2Baxref rid="fig1" ref-type="fig"> 1</gydF4y2Baxref>(g),<gydF4y2Baxref rid="fig1" ref-type="fig"> 1</gydF4y2Baxref>(h),<gydF4y2Baxref rid="fig1" ref-type="fig"> 1</gydF4y2Baxref>(我),<gydF4y2Baxref rid="fig1" ref-type="fig"> 1</gydF4y2Baxref>(j)<gydF4y2Baxref rid="fig1" ref-type="fig"> 1</gydF4y2Baxref>(k))。</gydF4y2Bap> <fig id="fig1"> <label>图1</gydF4y2Balabel> <p>代SNAP-25 forebrain-specific KO小鼠。(一)目标市场选择战略用于删除的SNAP-25外显子4。PCR P1-2称为PCR引物,分别位于内含子旁边外显子4。(b) PCR SNAP-25重组位点的基因分型。(c)免疫印迹分析大脑提取Ctrl和突变小鼠。右面板:免疫印迹图像的定量分析。<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M12"> <mml:mi> n</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mo> =</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 3</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula>每组。<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M13"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ∗</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mo> ∗</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mo> ∗</gydF4y2Bamml:mo> </mml:mrow> </mml:msup> <mml:mi> P</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mo> <</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 0.001</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula>相比之下,控制同窝出生的。(d-k)疣状anti-SNAP-25(红色)和anti-VGLUT1(绿色)从成年老鼠的大脑皮层的矢状部分。规模的酒吧是20<gydF4y2Baitalic> μ</gydF4y2Baitalic>在200年(d)和m<gydF4y2Baitalic> μ</gydF4y2Baitalic>米(e)。</gydF4y2Bap> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/np/2017/4526417.fig.001"></graphic> </fig> </sec> <sec id="sec3.2"> <title>3.2。SNAP-25 cKO老鼠表现出SZ-Like表型</tgydF4y2Baitle> <p>确定SNAP-25 cKO老鼠占领行为障碍,我们接受这些动物行为测试的电池。首先,在开放田地测试,cKO老鼠表现出显著的增加运动(3.326±0.160和5.879±0.334英寸/秒,<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M14"> <mml:mi> P</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mo> <</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 0.0001</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula>,<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M15"> <mml:mi> n</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mo> =</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 6</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula>)和刻板印象显著提高运动(718.50±20.74和1012.00±64.42休息,<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M16"> <mml:mi> P</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mo> <</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 0.05</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula>,<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M17"> <mml:mi> n</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mo> =</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 6</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula>与控制的同胞(SNAP-25相比)<gydF4y2Basup>L2 / L2</gydF4y2Basup>、Ctrl以后),展示cko的多动症和典型行为异常(数字<gydF4y2Baxref rid="fig2a" ref-type="fig"> 2(一个)</gydF4y2Baxref>,<gydF4y2Baxref rid="fig2b" ref-type="fig"> 2 (b)</gydF4y2Baxref>,<gydF4y2Baxref rid="fig2c" ref-type="fig"> 2 (c)</gydF4y2Baxref>)。声惊吓测试显示,前脉冲抑制(PPI)相比显著减少群cko ctrl (F (8) = 24.37,<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M18"> <mml:mi> P</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mo> <</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 0.0001</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula>,<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M19"> <mml:mi> n</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mo> =</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 5</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula>],Bonferroni的事后比较显示显著破坏前脉冲PPI的80分贝(<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M20"> <mml:mi> P</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mo> <</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 0.01</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula>)(图<gydF4y2Baxref rid="fig2d" ref-type="fig"> 2 (d)</gydF4y2Baxref>)。没有显著差异之间的惊吓反应cko ctrl,表明没有明显听到赤字(数据未显示)。因此,多动症,增强典型动作和PPI降低SNAP-25 cKO小鼠适应深圳的阳性症状。</gydF4y2Bap> <fig-group id="fig2"> <label>图2</gydF4y2Balabel> <p>SNAP-25 cKO的老鼠表现出精神分裂表型。(模拟)总结速度块,运动轨迹,刻板印象运动开放田地测试(<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M21"> <mml:mi> n</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mo> =</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 6</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula>),减少前脉冲抑制(<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M22"> <mml:mi> n</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mo> =</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 5</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula>)。(e) cko显示缺乏社交技能社会回避冲突测试(如图所示<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M23"> <mml:mi> n</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mo> =</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 10</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula>)。(f) cko hole-board占领一个受损的倾向于探索小说环境测试(<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M24"> <mml:mi> n</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mo> =</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 6</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula>)。(g)巢建筑。左面板:图片显示的结果不同基因型的小鼠的嵌套。右面板:嵌套分数的统计结果(<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M25"> <mml:mi> n</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mo> =</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 5</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula>)。(h) cko显示学习和记忆受损的分步被动回避任务(<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M26"> <mml:mi> n</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mo> =</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 10</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula>)。<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M27"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ∗</gydF4y2Bamml:mo> </mml:mrow> </mml:msup> <mml:mi> P</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mo> <</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 0.05</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula>,<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M28"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ∗</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mo> ∗</gydF4y2Bamml:mo> </mml:mrow> </mml:msup> <mml:mi> P</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mo> <</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 0.01</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula>,<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M29"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ∗</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mo> ∗</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mo> ∗</gydF4y2Bamml:mo> </mml:mrow> </mml:msup> <mml:mi> P</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mo> <</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 0.001</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula>相比之下,控制同窝出生的。</gydF4y2Bap> <fig id="fig2a"> <label>(一)</gydF4y2Balabel> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/np/2017/4526417.fig.002a"></graphic> </fig> <fig id="fig2b"> <label>(b)</gydF4y2Balabel> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/np/2017/4526417.fig.002b"></graphic> </fig> <fig id="fig2c"> <label>(c)</gydF4y2Balabel> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/np/2017/4526417.fig.002c"></graphic> </fig> <fig id="fig2d"> <label>(d)</gydF4y2Balabel> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/np/2017/4526417.fig.002d"></graphic> </fig> <fig id="fig2e"> <label>(e)</gydF4y2Balabel> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/np/2017/4526417.fig.002e"></graphic> </fig> <fig id="fig2f"> <label>(f)</gydF4y2Balabel> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/np/2017/4526417.fig.002f"></graphic> </fig> <fig id="fig2g"> <label>(g)</gydF4y2Balabel> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/np/2017/4526417.fig.002g"></graphic> </fig> <fig id="fig2h"> <label>(h)</gydF4y2Balabel> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/np/2017/4526417.fig.002h"></graphic> </fig> </fig-group> <p>对于社会行为的判断,首先,我们使用社交回避冲突测试探针动物自愿发起社会互动。当面对一个不熟悉的伙伴,ctrl倾向于花更多的时间相互作用的社会,但cko显示强烈的厌恶反应,花更少的时间接近陌生人(图<gydF4y2Baxref rid="fig2e" ref-type="fig"> 2 (e)</gydF4y2Baxref>)。同时,显著降低hole-board cko的测试头蘸倍(19.83±2.39和1.67±1.31条目,<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M30"> <mml:mi> P</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mo> <</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 0.0001</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula>,<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M31"> <mml:mi> n</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mo> =</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 6</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula>)也反映出一个不良趋势探索一种新的环境(图<gydF4y2Baxref rid="fig2f" ref-type="fig"> 2 (f)</gydF4y2Baxref>)。通过交配两个基因型与野生型雄性C57BL / 6 j雌性,成对的四个月期间,我们观察到的怀孕率和生存崽cKO雌性明显低于ctrl,但每个孕妇窝大小显示两组之间没有差别(6.33±0.47和6.25±0.63小狗/母亲,<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M32"> <mml:mi> P</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mo> =</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 0.92</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula>,ctrl<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M33"> <mml:mi> n</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mo> =</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 9</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula>,cko<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M34"> <mml:mi> n</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mo> =</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 4</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula>),这表明在cko交配和孕产妇护理行为都是有缺陷的(表<gydF4y2Baxref rid="tab1" ref-type="table"> 1</gydF4y2Baxref>)。而ctrl可以建立清洁和典型巢后16 h和筑巢材料,cKO老鼠差形成的巢穴。大大减少嵌套的cKO老鼠(图展示了他们受损的自我保健能力<gydF4y2Baxref rid="fig2g" ref-type="fig"> 2 (g)</gydF4y2Baxref>)。总的来说,上述行为测试的结果表明,受损的社交技巧,探索趋势,发生在cko自我保健和护理能力。cKO老鼠因此符合标准建立了深圳的阴性症状。</gydF4y2Bap> <table-wrap id="tab1"> <label>表1</gydF4y2Balabel> <p>交配和护理的考验SNAP-25 cKO雌性与雄性C57BL / 6 J(交叉)。</gydF4y2Bap> <table> <thead> <tr> <th align="left">基因型</tgydF4y2Bah> <th align="center">总对</tgydF4y2Bah> <th align="center">怀孕的女性</tgydF4y2Bah> <th align="center">出生的幼崽</tgydF4y2Bah> <th align="center">均值±扫描电镜</tgydF4y2Bah> <th align="center">生存的幼崽</tgydF4y2Bah> <th align="center">均值±扫描电镜</tgydF4y2Bah> </tr> </thead> <tbody> <tr> <td align="left">Ctrl</tgydF4y2Bad> <td align="center">10</tgydF4y2Bad> <td align="center">9</tgydF4y2Bad> <td align="center">57</tgydF4y2Bad> <td align="center">5.70±0.76</tgydF4y2Bad> <td align="center">57</tgydF4y2Bad> <td align="center">5.70±0.76</tgydF4y2Bad> </tr> <tr> <td align="left">cKO</tgydF4y2Bad> <td align="center">10</tgydF4y2Bad> <td align="center">4</tgydF4y2Bad> <td align="center">25</tgydF4y2Bad> <td align="center">2.50±1.05<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M35"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ∗</gydF4y2Bamml:mo> </mml:mrow> </mml:msup> </mml:math> </inline-formula></td> <td align="center">13</tgydF4y2Bad> <td align="center">1.30±0.87<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M36"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ∗</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mo> ∗</gydF4y2Bamml:mo> </mml:mrow> </mml:msup> </mml:math> </inline-formula></td> </tr> </tbody> </table> <table-wrap-foot> <fn> <p> <inline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M37"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ∗</gydF4y2Bamml:mo> </mml:mrow> </mml:msup> <mml:mi> P</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mo> <</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 0.05</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula>和<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M38"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ∗</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mo> ∗</gydF4y2Bamml:mo> </mml:mrow> </mml:msup> <mml:mi> P</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mo> <</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 0.01</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula>相比之下,Ctrl。</gydF4y2Bap> </fn> </table-wrap-foot> </table-wrap> <p>确定cko是否具有赤字在hippocampus-dependent学习和记忆过程中,我们受到老鼠的分步被动回避的任务。在为期三天的实验中,比ctrl cko更快踏入darker-shock室。受到电击后,分步cko更有统计上显著的延迟与ctrl相比,这表明cko的学习和记忆受损(图<gydF4y2Baxref rid="fig2h" ref-type="fig"> 2 (h)</gydF4y2Baxref>)。</gydF4y2Bap> </sec> <sec id="sec3.3"> <title>3.3。大脑皮层谷氨酸水平升高SNAP-25 cKO老鼠</tgydF4y2Baitle> <p>我们测量的内容在大脑皮层和海马谷氨酸两只老鼠群体相结合<gydF4y2Baitalic> 在活的有机体内</gydF4y2Baitalic>microdialysis和高效液相色谱法。显示在图<gydF4y2Baxref rid="fig3a" ref-type="fig"> 3(一个)</gydF4y2Baxref>显著增加谷氨酸浓度的液中检测到微量透析可把时程延长大脑皮层(0.27±0.02和0.72±0.14<gydF4y2Baitalic> μ</gydF4y2Baitalic>g / mL,<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M39"> <mml:mi> P</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mo> <</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 0.05</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula>,ctrl<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M40"> <mml:mi> n</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mo> =</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 5</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula>,cko<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M41"> <mml:mi> n</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mo> =</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 6</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula>),而不变的水平检查在海马区(0.48±0.12和0.58±0.17<gydF4y2Baitalic> μ</gydF4y2Baitalic>g / mL,<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M42"> <mml:mi> P</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mo> =</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 0.63</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula>,ctrl<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M43"> <mml:mi> n</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mo> =</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 5</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula>,cko<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M44"> <mml:mi> n</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mo> =</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 6</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula>)相比,cko Ctrl老鼠。然而,没有可观察到的改变氨基酸神经递质浓度之间的匀浆刚做好的同样的大脑条件cKO并按Ctrl老鼠(图<gydF4y2Baxref rid="fig3b" ref-type="fig"> 3 (b)</gydF4y2Baxref>)。</gydF4y2Bap> <fig-group id="fig3"> <label>图3</gydF4y2Balabel> <p>皮层谷氨酸水平的升高SNAP-25 cKO老鼠。(一)谷氨酸的浓度(<gydF4y2Baitalic> μ</gydF4y2Baitalic>g / mL)液体中微量透析可把时程延长(ctrl,<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M45"> <mml:mi> n</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mo> =</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 5</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula>;cko,<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M46"> <mml:mi> n</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mo> =</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 6</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula>)。(b)氨基酸神经递质(×10的浓度<gydF4y2Basup>6</gydF4y2Basup>脑匀浆(pg / mL)<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M47"> <mml:mi> n</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mo> =</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 5</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula>每组)。(c)原代表高效液相色谱数据的不同基因型的老鼠。<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M48"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ∗</gydF4y2Bamml:mo> </mml:mrow> </mml:msup> <mml:mi> P</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mo> <</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 0.05</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula>相比之下,控制同窝出生的。Asp:天冬氨酸;Glu:谷氨酸;Asn: asparaginate;Gln:谷氨酰胺;g:甘氨酸;GABA:<gydF4y2Baitalic> γ</gydF4y2Baitalic>氨基丁酸酸。</gydF4y2Bap> <fig id="fig3a"> <label>(一)</gydF4y2Balabel> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/np/2017/4526417.fig.003a"></graphic> </fig> <fig id="fig3b"> <label>(b)</gydF4y2Balabel> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/np/2017/4526417.fig.003b"></graphic> </fig> <fig id="fig3c"> <label>(c)</gydF4y2Balabel> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/np/2017/4526417.fig.003c"></graphic> </fig> </fig-group> <p>随后,利用微管蛋白和钠/钾atp酶作为加载控制,分别时,我们检查了所有三个陷阱成员的表达水平在细胞质和细胞膜的一部分大脑皮层。与ctrl相比,SNAP-25大幅减少约60%在细胞质和细胞膜cko的分数,而另两个核心成员网罗复杂:Syntaxin-1(~ 80%)增加和Vamp2(~ 96%)增加显著增加细胞膜部分(图所示<gydF4y2Baxref rid="fig4" ref-type="fig"> 4</gydF4y2Baxref>)。没有差异的表达SNAP-25同源molecule-SNAP-23或另一个重要的网罗member-Munc-18细胞膜的大脑皮层cko和ctrl之间。然而,突触前的表达钙传感器protein-phosphorylated synaptotagmin-1-was显著升高约93%的细胞膜cko的大脑皮层。</gydF4y2Bap> <fig-group id="fig4"> <label>图4</gydF4y2Balabel> <p>SNARE-related蛋白质的表达模式的改变。代表免疫印迹(左)和蛋白质的光密度分析(右)胞质膜(a)和(b和c)分数准备从老鼠大脑皮层(<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M49"> <mml:mi> n</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mo> =</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 3</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula>每组)。<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M50"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ∗</gydF4y2Bamml:mo> </mml:mrow> </mml:msup> <mml:mi> P</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mo> <</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 0.05</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula>,<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M51"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ∗</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mo> ∗</gydF4y2Bamml:mo> </mml:mrow> </mml:msup> <mml:mi> P</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mo> <</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 0.01</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula>,<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M52"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ∗</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mo> ∗</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mo> ∗</gydF4y2Bamml:mo> </mml:mrow> </mml:msup> <mml:mi> P</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mo> <</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 0.001</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula>相比之下,控制同窝出生的。P-SYT:磷酸化synaptotagmin-1。</gydF4y2Bap> <fig id="fig4a"> <label>(一)</gydF4y2Balabel> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/np/2017/4526417.fig.004a"></graphic> </fig> <fig id="fig4b"> <label>(b)</gydF4y2Balabel> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/np/2017/4526417.fig.004b"></graphic> </fig> <fig id="fig4c"> <label>(c)</gydF4y2Balabel> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/np/2017/4526417.fig.004c"></graphic> </fig> </fig-group> </sec> <sec id="sec3.4"> <title>3.4。抗精神病药物减运动多动症赤字cKO老鼠</tgydF4y2Baitle> <p>抗精神病药物氯氮平(非典型精神分裂症药物)、拉莫三嗪(广谱抗癫痫药物),LY354740 (metabotropic谷氨酸2/3受体激动剂)和利鲁唑(谷氨酸释放抑制剂)选择检查他们对运动的影响多动和刻板印象的行为cKO的老鼠。与控制相比,LY354740治疗没有检测到对所有四个测试指数的影响,而拉莫三嗪可以减少cko的刻板印象运动。氯氮平或管理利鲁唑能够显著减弱多动症和刻板印象的运动SNAP-25 cKO老鼠(图<gydF4y2Baxref rid="fig5" ref-type="fig"> 5</gydF4y2Baxref>)。</gydF4y2Bap> <fig-group id="fig5"> <label>图5</gydF4y2Balabel> <p>抗精神病药物可以减弱运动多动症赤字cKO老鼠。总结的总距离(a)、活动速度(b),基本(c)和开放田地的刻板印象(d)运动测试。<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M53"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ∗</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mo> ∗</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mo> ∗</gydF4y2Bamml:mo> </mml:mrow> </mml:msup> <mml:mi> P</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mo> <</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 0.001</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula>相比之下,控制同窝出生的。任务:<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M54"> <mml:mi> n</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mo> =</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 5</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula>;cko:<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M55"> <mml:mi> n</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mo> =</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 8</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula>。</gydF4y2Bap> <fig id="fig5a"> <label>(一)</gydF4y2Balabel> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/np/2017/4526417.fig.005a"></graphic> </fig> <fig id="fig5b"> <label>(b)</gydF4y2Balabel> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/np/2017/4526417.fig.005b"></graphic> </fig> <fig id="fig5c"> <label>(c)</gydF4y2Balabel> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/np/2017/4526417.fig.005c"></graphic> </fig> <fig id="fig5d"> <label>(d)</gydF4y2Balabel> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/np/2017/4526417.fig.005d"></graphic> </fig> </fig-group> </sec> </sec> <sec id="sec4"> <title>4所示。讨论</tgydF4y2Baitle> <p>SNAP-25参与突触囊泡是一个关键的分子对接和神经递质释放。符合其核心作用在神经功能,人们认为SNAP-25有关人类神经系统症状,尤其是深圳。在这项研究中,我们明确删除SNAP-25基因在前脑神经元glutamatergic Cre / LoxP策略的使用。表型观察到在这个模型适合SZ-like行为,其中包括阳性症状(如hyperlocomotion和减少PPI),阴性症状(降低动机和社会技能受损)和内存赤字。我们的研究结果提供<gydF4y2Baitalic> 在活的有机体内</gydF4y2Baitalic>功能性证据支持改变SNAP-25表达式的前脑glutamatergic神经元导致疾病的更大效果,证实了强烈的SNAP-25和深圳之间的联系。</gydF4y2Bap> <p>众所周知,在药物治疗神经递质释放SNAP-25起着关键的作用。先前的研究提供了证据,肉毒毒素A型肉毒毒素/ A)可能会阻止突触囊泡neuroexocytosis SNAP-25蛋白水解乳沟,表明SNAP-25-deficiency可能抑制神经递质释放<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B24"> 24</gydF4y2Baxref>]。然而,通过<gydF4y2Baitalic> 在活的有机体内</gydF4y2Baitalic>,大脑微量透析可把时程延长我们发现卓越的海拔大脑皮层的细胞外谷氨酸水平SNAP-25 cKO老鼠。无明显差异氨基酸总含量的大脑神经递质在同一条件被发现在两组之间。后续的免疫印迹试验揭示了高架SNARE蛋白在细胞膜上的聚集,这表明增加突触泡装配和释放的可能性。SNAP-25失活似乎不仅未能阻止突触传递,而且提高glutamatergic cko的皮层神经递质。以前,公诉等人报道,SNAP-25水平降低导致海马增强诱发glutamatergic传播文化和确认这个结果不是由于变化可发布的突触囊泡(<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B25"> 25</gydF4y2Baxref>]。不过,我们没有发现一个统计上的差异,海马微量透析可把时程延长,然而我们不知道确切的原因。我们注意到有几个我们的和他们的作品之间的差异:(1)动物的发育状态(成年老鼠和E18小鼠胚胎);(2)实验条件(完整的动物在生理条件下<gydF4y2Baitalic> 在体外</gydF4y2Baitalic>培养的细胞模型);和(3)侦探方法(<gydF4y2Baitalic> 在活的有机体内</gydF4y2Baitalic>和全细胞膜片箝记录大脑微量透析可把时程延长)。以上因素可能导致不一致的结果。</gydF4y2Bap> <p>因此,新兴的问题是没有SNAP-25如何增强突触胞外分泌。调查这一现象的内在机理,我们发现三个分子的表达水平,在功能上与SNAP-25密切相关。这些都是(1)SNAP-23, SNAP-25最近的同族体,可能会替换SNAP-25调节突触囊泡融合(<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B26"> 26</gydF4y2Baxref>];(2)哺乳动物uncoordinated-18 (Munc-18),已发现有双绑定能力syntaxin-1 Vamp2,列为第四SNARE-pin装配的关键成员,可以调节神经递质释放的另一个选择(<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B27"> 27</gydF4y2Baxref>,<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B28"> 28</gydF4y2Baxref>];和(3)突触囊泡<gydF4y2Basup>2 +</gydF4y2Basup>传感器,synaptotagmin-1磷酸化与钙流入和随后引发突触释放。内生SNAP-25负调节神经元电压门控钙通道(VGCCs) [<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B11"> 11</gydF4y2Baxref>,<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B29"> 29日</gydF4y2Baxref>]。因此,缺SNAP-25可能释放从SNAP-25-mediated VGCC活动抑制,从而导致夸大钙流入和触发exocytic谷氨酸的释放。因此,分子检测结果显示,磷酸化synaptotagmin-1明显升高,这表明VGCCs的活跃和增强钙流入,可能导致更大的突触释放突触前终端。</gydF4y2Bap> <p>此外,我们评估了常用抗精神病药物对运动过度活跃和刻板印象的行为cKO的老鼠。非典型抗精神病药物氯氮平可以绑定到受体的5 -羟色胺,多巴胺,glutamatergic系统。多目标的行动有氯氮平的一个最有效的抗精神病药物。因此考虑深圳的“黄金标准”治疗(<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B30"> 30.</gydF4y2Baxref>]。关于皮质hyperglutamatergic状态在我们的模型中,我们选择了三种药物旨在抑制突触前谷氨酸释放通过不同的途径。这些都是(1)LY354740,突触前metabotropic谷氨酸受体2/3 (mGlu2/3)受体激动剂,这有助于抑制释放神经递质,包括谷氨酸和GABA (<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B31"> 31日</gydF4y2Baxref>];(2)拉莫三嗪,它主要通过抑制谷氨酸释放通过封锁电压特异性神经元钠离子通道和稳定的膜(<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B32"> 32</gydF4y2Baxref>];和(3)利鲁唑不同影响glutamatergic系统的多个组件,如抑制谷氨酸释放电压门控离子通道的抑郁症(钠,钾,钙)和抑制受体。利鲁唑也影响胶质细胞通过增加谷氨酸摄取,走私与AMPA受体,等等(<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B33"> 33</gydF4y2Baxref>,<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B34"> 34</gydF4y2Baxref>]。后续开放田地试验结果表明,(1)氯氮平可以减弱运动活动加剧cKO老鼠。其有效性说明SNAP-25 cKO老鼠能够有效地应对抗精神病药物的药物,这是一个动物疾病模型的资格标准;(2)谷氨酸释放抑制剂占据不同功效的老鼠和管理利鲁唑大大纠正的多动症SNAP-25 cko,而拉莫三嗪只能缓解小鼠模型的刻板印象的动作,和LY354740并未改变活动。这些结果表明,我们的模型的hyperglutamatergic表型可能与增强钙流入密切相关而不是mGlu2/3受体功能受损,这与我们之前的观察。进一步的调查仍需要提供更多的证据来探索细胞外谷氨酸升高音调的详细机制SNAP-25 cKO老鼠。</gydF4y2Bap> <p>glutamatergic机制的参与深圳多年一直猜测。SZ-relative异常记录在小鼠突变突触后成分glutamatergic传播,如NMDAR [<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B35"> 35</gydF4y2Baxref>,<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B36"> 36</gydF4y2Baxref>),甘氨酸转运体(<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B37"> 37</gydF4y2Baxref>],metabotropic谷氨酸受体(<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B38"> 38</gydF4y2Baxref>]。机能减退的抑制性神经元的突触后NMDAR导致谷氨酸的抑制解除传输和谷氨酸会形成了深圳的谷氨酸假说的基石。然而,突触前glutamatergic赤字的影响知之甚少。作为一个关键组成部分glutamatergic在突触前神经传递轨迹,SNAP-25缺乏诱导典型SZ-like行为展示了强大的协会之间的突触前功能障碍和深圳的爆发。SNAP-25 cKO老鼠将是一个有用的小说研究突触前改变的工具,为深圳的etiopathophysiology作出贡献。本研究有助于完善深圳的预处理和突触后glutamatergic发病机理。</gydF4y2Bap> </sec> <sec id="sec5"> <title>5。结论</tgydF4y2Baitle> <p>本研究表明,前脑glutamatergic特异性神经元SNAP-25 cKO导致典型SZ-like表型。SNAP-25不足可能会导致增强钙流入和夸大glutamatergic释放,可能导致细胞外谷氨酸水平升高。利鲁唑变弱的运动多动赤字cKO老鼠。我们的研究结果提供了新的见解,SNAP-25突触传递功能障碍有直接影响,有利于深圳发展。SNAP-25 cKO SZ老鼠可能是一个有价值的新模型,可以用来解决问题关于病理生理学和疾病的病因。</gydF4y2Bap> </sec> <back> <sec> <title>的利益冲突</tgydF4y2Baitle> <p>作者宣称没有利益冲突有关的出版。</gydF4y2Bap> </sec> <ack> <title>确认</tgydF4y2Baitle> <p>作者欣然承认方黄教授(复旦大学医学神经生物学国家重点实验室)的技术援助和批判性阅读手稿。这项工作得到了国家自然科学基金的资助中国(没有。81271483),上海市科技基金委员会(14140904300号和16 dz2280800),中央大学和基础研究基金(没有。2000219140)。</gydF4y2Bap> </ack> <ref-list> <ref id="B1" content-type="article"> <label>1</gydF4y2Balabel> <element-citation publication-type="journal"> <person-group person-group-type="author"> <name> <surname> 因塞尔</gydF4y2Basurname> <given-names> t·R。</ggydF4y2Baiven-names> </name> </person-group> <article-title> 反思精神分裂症</gydF4y2Baarticle-title> <source> <italic> 自然</gydF4y2Baitalic> <year> 2010年</gydF4y2Bayear> <volume> 468年</vgydF4y2Baolume> <issue> 7321年</gydF4y2Baissue> <fpage> 187年</gydF4y2Bafpage> <lpage> 193年</gydF4y2Balpage> <pub-id pub-id-type="doi"> 10.1038 / nature09552</gydF4y2Bapub-id> <pub-id pub-id-type="other"> 2 - s2.0 - 78149428430</gydF4y2Bapub-id> <pub-id pub-id-type="pmid"> 21068826</gydF4y2Bapub-id> </element-citation> </ref> <ref id="B2" content-type="article"> <label>2</gydF4y2Balabel> <element-citation publication-type="journal"> <person-group person-group-type="author"> <name> <surname> 范操作系统</gydF4y2Basurname> <given-names> J。</ggydF4y2Baiven-names> </name> <name> <surname> Kenis</gydF4y2Basurname> <given-names> G。</ggydF4y2Baiven-names> </name> <name> <surname> Rutten</gydF4y2Basurname> <given-names> b P。</ggydF4y2Baiven-names> </name> </person-group> <article-title> 环境和精神分裂症</gydF4y2Baarticle-title> <source> <italic> 自然</gydF4y2Baitalic> <year> 2010年</gydF4y2Bayear> <volume> 468年</vgydF4y2Baolume> <issue> 7321年</gydF4y2Baissue> <fpage> 203年</gydF4y2Bafpage> <lpage> 212年</gydF4y2Balpage> <pub-id pub-id-type="doi"> 10.1038 / nature09563</gydF4y2Bapub-id> <pub-id pub-id-type="other"> 2 - s2.0 - 78149462958</gydF4y2Bapub-id> <pub-id pub-id-type="pmid"> 21068828</gydF4y2Bapub-id> </element-citation> </ref> <ref id="B3" content-type="article"> <label>3</gydF4y2Balabel> <element-citation publication-type="journal"> <person-group person-group-type="author"> <name> <surname> 范操作系统</gydF4y2Basurname> <given-names> J。</ggydF4y2Baiven-names> </name> <name> <surname> 卡普尔</gydF4y2Basurname> <given-names> 年代。</ggydF4y2Baiven-names> </name> </person-group> <article-title> 精神分裂症</gydF4y2Baarticle-title> <source> <italic> 《柳叶刀》</gydF4y2Baitalic> <year> 2009年</gydF4y2Bayear> <volume> 374年</vgydF4y2Baolume> <issue> 9690年</gydF4y2Baissue> <fpage> 635年</gydF4y2Bafpage> <lpage> 645年</gydF4y2Balpage> <pub-id pub-id-type="doi"> 10.1016 / s0140 - 6736 (09) 60995 - 8</gydF4y2Bapub-id> <pub-id pub-id-type="other"> 2 - s2.0 - 68949180394</gydF4y2Bapub-id> <pub-id pub-id-type="pmid"> 19700006</gydF4y2Bapub-id> </element-citation> </ref> <ref id="B4" content-type="article"> <label>4</gydF4y2Balabel> <element-citation publication-type="journal"> <person-group person-group-type="author"> <name> <surname> 刘易斯</gydF4y2Basurname> <given-names> c . M。</ggydF4y2Baiven-names> </name> <name> <surname> 莱文森</gydF4y2Basurname> <given-names> d F。</ggydF4y2Baiven-names> </name> <name> <surname> 明智的</gydF4y2Basurname> <given-names> l . H。</ggydF4y2Baiven-names> </name> <name> <surname> DeLisi</gydF4y2Basurname> <given-names> l E。</ggydF4y2Baiven-names> </name> <name> <surname> Straub</gydF4y2Basurname> <given-names> r·E。</ggydF4y2Baiven-names> </name> <name> <surname> Hovatta</gydF4y2Basurname> <given-names> 我。</ggydF4y2Baiven-names> </name> <name> <surname> 威廉姆斯</gydF4y2Basurname> <given-names> n·M。</ggydF4y2Baiven-names> </name> <name> <surname> 施瓦布</gydF4y2Basurname> <given-names> s G。</ggydF4y2Baiven-names> </name> <name> <surname> 粉末</gydF4y2Basurname> <given-names> 答:E。</ggydF4y2Baiven-names> </name> <name> <surname> Faraone</gydF4y2Basurname> <given-names> s V。</ggydF4y2Baiven-names> </name> <name> <surname> Brzustowicz</gydF4y2Basurname> <given-names> l . M。</ggydF4y2Baiven-names> </name> <name> <surname> 考夫曼</gydF4y2Basurname> <given-names> c。</ggydF4y2Baiven-names> </name> <name> <surname> Garver</gydF4y2Basurname> <given-names> d . L。</ggydF4y2Baiven-names> </name> <name> <surname> Gurling</gydF4y2Basurname> <given-names> h . m . D。</ggydF4y2Baiven-names> </name> <name> <surname> Lindholm</gydF4y2Basurname> <given-names> E。</ggydF4y2Baiven-names> </name> <name> <surname> 浣熊</gydF4y2Basurname> <given-names> H。</ggydF4y2Baiven-names> </name> <name> <surname> 莫伊塞斯</gydF4y2Basurname> <given-names> h·W。</ggydF4y2Baiven-names> </name> <name> <surname> 拜尔利</gydF4y2Basurname> <given-names> W。</ggydF4y2Baiven-names> </name> <name> <surname> 肖</gydF4y2Basurname> <given-names> s . 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