NP 神经可塑性 1687 - 5443 2090 - 5904 Hindawi出版公司 10.1155 / 2016/7308261 7308261 研究文章 电针刺激对神经保护通过Caveolin-1介导的分子通路在老鼠的脑内出血 李 Hui-Qin 李 杨ydF4y2Ba 陈 Zi-Xian 张 Xiao-Guang 郑 Xia-wei 杨 Wen-ting 陈 双 http://orcid.org/0000 - 0001 - 5286 - 5696 郑 青 刘 Cun-Zhi 神经学部门 第二附属医院和育英儿童医院的温州医科大学 温州 中国 wmu.edu.cn 2016年 20. 9 2016年 2016年 20. 06 2016年 25 08年 2016年 20. 9 2016年 2016年 版权©2016李Hui-Qin et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

自发性脑出血(我)是中风的最具破坏性的类型之一。在这里,我们的目标是证明电针刺激对Baihui (GV20)发挥神经保护急性我可能通过caveolin-1 /基质金属蛋白酶/血脑屏障通透性的途径。我建立的模型用胶原酶七世。老鼠被随机分为三组:Sham-operation组、假电针刺激组和电针刺激组。每组进一步分为4组的时间点6 h, 1 d、3 d、7 d后我。神经赤字的方法被用于包括考试分数据巴隆的规模,通过伊文思蓝含量测量血脑屏障通透性, 原位caveolin-1 immunofluorescent探测的大脑,在大脑caveolin-1免疫印迹分析, 原位zymography测量矩阵metalloproteinase-2/9活动的大脑。而虚假的电针刺激组、电针刺激组导致显著改善神经功能缺损评分和伊文思蓝含量减少,表达caveolin-1,和活动的矩阵metalloproteinase-2/9 6 h, 1 d、3 d、7 d后我( P < 0.05 )。总之,目前的结果表明,电针刺激GV20可以改善神经功能缺损评分,降低血脑屏障通透性我后,和可能的机制目标caveolin-1 /基质金属蛋白酶/血脑屏障通透性的途径。

 中国国家自然科学基金 81573750 81473491 81173395 H2902 浙江省中青年学科大学领导人 2013277 浙江省卫生高层次人才的培养计划 1。介绍

脑出血(我)是人类死亡的主要原因之一,具有高发病率,死亡率,和残疾,占全球10% ~ 15%的中风( 1]。我的总体发病率是24.6每100人000人每年平均1个月的病死率为40.4% ( 2]。即使幸存的强音,大多数病人的神经赤字仍然和不超过40%患者是独立在6个月( 2]。在过去的二十年里,越来越多的动物和临床研究来识别机制ICH-induced脑损伤,这被认为是由主要的伤害和二次伤害 3]。根据主受伤,我们应该消除血栓或防止血肿扩张减少血肿的生理效应。然而,凝块疏散的有用性是不确定对于大多数我的病人,还有高血栓栓塞风险与重组等止血药物激活因子七世和没有明确的临床益处我病人没有凝血病( 4]。此外,虽然有一个集群的潜在治疗靶点防止我二次脑损伤,相关的建议仅仅是症状和支持 4]。因此,越来越多的患者采取补充和替代医学(CAM)我。

针灸,作为一种形式的凸轮,全世界有着悠久的历史( 5对于治疗中风承认[]及其功效 6]。头皮针灸(SA)是针灸的一个新的分支,根据传统针灸科学结合现代解剖学、神经生理学和bioholographic理论( 7]。它属于micropuncture系统,利用丝状针穿透特定刺激头发的地方( 8]。从历史上看,股价已被用来治疗各种疾病几千年来通过针刺刺激头皮上的特定区域,但股价最近几十年发展的如此之快。1983年,世界卫生组织西太平洋地区委员会(世卫组织)委托中国针灸协会准备计划的标准术语的SA。1984年、1985年和1987年,在标准化工作小组讨论后,达成了一致的意见,命名为“国际针灸命名建议标准:3.6头皮针刺线。“在1989年,这项计划被正式采用科学小组会议。1991年,山行发表的正式版本( 9]。我们集团的荟萃分析表明,SA可能改善急性我病人的神经赤字( 10]。此外,GV20应该是最重要的穴位急性我在大鼠模型( 11]。然而,这种现象的潜在机制的SA对急性我完全不清楚。

血脑屏障(BBB)我二次脑损伤中起着关键作用。凝血酶等一系列因素,趋化因子、基质金属蛋白酶(MMPs)已经与感应BBB破坏的 12- - - - - - 14]。因此,防止BBB破坏像阻塞多个通路或阻塞的常见的最终途径是防止我损伤的主要方法。Caveolin-1 (Cav-1)的主要结构蛋白在细胞的质膜小凹( 15]。特别丰富的内皮细胞、成纤维细胞、上皮细胞和平滑肌细胞( 16]。Cav-1有许多重要的功能,如调节各种信号分子,参与细胞胆固醇运输、和维持体内平衡 17]。Cav-1也被认为是作为监管的表达紧密junction-associated蛋白在脑微血管内皮细胞( 18]。更重要的是,Cav-1一直报道发挥重要作用在调节BBB通透性在实验性脑缺血/再灌注损伤( 19, 20.]。这些证据表明,Cav-1可能中风后大脑损伤中发挥重要作用。

基质金属蛋白酶是一组能够降解细胞外基质的蛋白水解zinc-containing酶在脑的血管和神经元 21]。此外,基质金属蛋白酶可能BBB通透性增加有辱人格的紧密连接蛋白( 22]。认为基质金属蛋白酶的激活是一个关键的一步BBB开放( 22]。管理基质金属蛋白酶抑制剂,bb - 1101,可以显著减少我的大脑水和钠含量模型( 23]。我们之前的研究显示,基质金属蛋白酶活动可以由Cav-1和BBB通透性可以调节通过Cav-1 /基质金属蛋白酶通路( 19]。因此,在目前的研究中,我们假设电针刺激(EA) Baihui (GV20)发挥神经保护急性我可能通过Cav-1 / MMP / BBB通透性途径。

 2。材料和方法 2.1。道德声明

所有动物实验按照指南的护理和使用实验动物由美国国立卫生研究院发布(出版物编号85 - 23)。所有的动物实验协议被当地伦理委员会批准和监管的温州医科大学动物生活在教学和研究的使用(号码wydw2014 - 0104)。所有的动物都被麻醉的最后牺牲的实验。

 2.2。我模型的动物、分组和感应

男性成人Sprague-Dawley (SD)老鼠从上海实验动物中心(数字,SCXK,上海,2013 - 148)。老鼠被随机分为三组:Sham-operation集团假电针刺激(EA)集团和EA组。每组进一步分为4组的时间点6 h, 1 d、3 d、7 d后我。我建立的模型用胶原酶如前所述七世( 24]。简单地说,SD大鼠与10%水合氯醛麻醉腹腔内注射(400毫克/公斤)。剃须和常规消毒后,老鼠被放置在立体框架。头皮是雕刻的纵向中线切口长0.8厘米,和一个0.8毫米毛刺洞在头骨用牙钻后是0.2毫米和2.9毫米前囱外侧。无菌针的直径0.7毫米被爆成一个点,是6毫米向右腹侧尾状核。生理盐水3 μ包含第七胶原酶0.6 U / L μL是注入大鼠尾状核的虚假的EA组和EA组。然后移除,头皮针缝合在一起。所有的老鼠被允许自由获取食物和水。Sham-operation集团,同样的过程在老鼠没有注射胶原酶进行七世。

 2.3。EA治疗

EA是按照标准方法进行治疗之前发表在我们组( 25]。动物被固定在一个框架后无菌针灸针的直径0.25毫米插入GV20向Qubin (GB7),和另一个针插入湿纱布固定在尾部。然后两针的连接到g - 6805 EA刺激器类型。针的刺激强度为0.2,2赫兹的频率,刺激的持续时间30分钟。EA治疗后在执行每组我,每天一次,直到老鼠被牺牲掉了。因此,EA的时间治疗我的老鼠在6 h, 1 d、3 d,和7 d组一次,两次,四次,分别和8倍。虚假的EA组的动物系与虚假的EA框架治疗穴位+没有穿透+电刺激。每组治疗一天执行一次,直到老鼠牺牲。

 2.4。神经功能缺损评分

神经赤字分数评估在6 h, 1 d、3 d、7 d后我的侦探是盲目的实验设计根据隆先前描述的五分制et al。 26)如下:得分0表示没有神经赤字;分数1轻微局部神经赤字(侧前肢弯曲);分数2中等焦神经赤字(绕到侧方);分数3严重局部神经赤字(下降到侧);与抑郁得分4没有自发活动的意识水平或死亡。得分较高的老鼠表现出更为严重的神经赤字。只有老鼠1到3分6 h后我被认为是成功的模型和当前研究中使用。

 2.5。BBB通透性测量

在脑组织伊文思蓝(EB)内容是用来调查EA对BBB通透性的影响。被麻醉后,大鼠静脉注射2%的剂量EB染色4毫升·公斤−1经股静脉。九十分钟后,老鼠和250毫升生理盐水灌注通过左心室然后被大脑解剖。每个半球重,放入3毫升的甲酰胺,然后在37°C加热水24 h。样本然后在5000转离心20分钟10分钟在10000 rpm紧随其后。上层清液的吸光度为632 nm波长分光光度计。

 2.6。原位<斜体> < /斜体> Immunofluorescent Cav-1在大脑的检测

冻结与血肿被用于冠状部分 原位检测的Cav-1 immunofluorescent化学。包含0.2%的部分是处理缓冲区Triton(σ)和50 mM磷酸盐(PBS) 5分钟,抗原检索缓冲5分钟,10%的驴血清1 h,然后多克隆兔Cav-1 (1: 400;春秋国旅)一夜之间在4°C。与PBS冲洗后,幻灯片和Alexa孵化488山羊anti-rabbit二级抗体(1:400;表达载体),一种fluorophore-labeled驴anti-rabbit免疫球蛋白(H + L)抗体,1 H在37°C。这些抗体的Alexa萤石®染料共轭提供异常明亮的抗体轭合物。部分安装了不变色安装介质(Beyotime)。使用荧光显微镜图像获得(尼康)持续的接触。

 2.7。免疫印迹分析Cav-1的大脑

老鼠深麻醉,transcardially灌注生理盐水。然后大脑很快就从头骨和存储在−80°C到下个步骤。整个冷冻变性蛋白样本日冕部分被解决在钠十二烷基sulfate-polyacrylamide凝胶和转移到聚偏二氟乙烯膜(表达载体)。一夜之间,阻塞后,膜被孵化与多克隆兔Cav-1在4°C (1: 1000;春秋国旅)其次是孵化山羊anti-rabbit辣根peroxidase-conjugated二级抗体(1:5000;柏妘生物技术)。化学发光检测使用ECL推进免疫印迹检测试剂下成像系统(MicroChemi)。

 2.8。原位<斜体> < /斜体> Zymography MMP-2/9测量大脑活动

老鼠深麻醉,与生理盐水灌注transcardially 4%多聚甲醛紧随其后。大脑被后缀一夜之间在4%多聚甲醛在4°C。组织被冻结在最佳切削温度复合和存储−80°C到切片。组织切成冠6 μ米厚的部分使用cryotome(热Shandon)。Gelatinolytic MMP-2/9活动在大脑冻结部分测量 原位zymography使用EnzCheck胶原酶工具包(表达载体)后,制造商的指示。冰冻的大脑部分是1 x孵育反应缓冲含0.8毫克/毫升的FITC-labeled DQ明胶在一夜之间37°C。明胶被MMP-2/9裂解,产生的肽荧光强度检测的代表gelatinolytic MMP-2/9活动。荧光强度和荧光显微镜测量在一个持续的接触。

 2.9。统计分析

所有数据被当作意味着±标准偏差(平均数±标准差)。统计分析是由SPSS 15.0统计软件。多组实验,比较了使用单向方差分析(方差分析),其次是Dunnett测试比较两组在多个组。显著性水平是设定在 P < 0.05 。

 3所示。结果 3.1。EA改善神经功能

Sham-operated老鼠并没有显示出明显的神经赤字。神经系统评分增加在我后6 h,达到1 d,然后逐渐下降。与Sham-operation组相比,虚假的EA组有显著差异的时间点6 h, 1 d、3 d、7 d后我( P < 0.05 )。与虚假的EA组相比,在6 h EA组有显著差异,1 d、3 d、7 d后我( P < 0.05 )。与Sham-operation组相比,在6 h EA组有显著差异,我后1 d和3 d ( P < 0.05 )(图 1)。

EA对神经赤字的影响后,我在大鼠(平均数±标准差, n = 24 )。NDS Sham-operation组、虚假的EA组和EA组在6 h, 24小时,3 d和7 d。单向方差分析(方差分析)是用于多个组实验比较和随后Dunnett测试比较两组在多个组。 P ∗ < 0.05 ,相比之下,Sham-operated组。▲ P < 0.05 而虚假的EA组。

 3.2。EA减少BBB破坏

大脑EB含量增加我和达到峰值后6 h 1 d,然后逐渐下降,但仍高于正常在7 d。与Sham-operation组相比,虚假的EA组有显著差异的时间点6 h, 1 d、3 d、7 d后我( P < 0.05 )。与虚假的EA组相比,在6 h EA组有显著差异,1 d、3 d、7 d后我( P < 0.05 )。与Sham-operation组相比,EA组有显著差异在我后6 h和1 d ( P < 0.05 )(图 2)。

EA对BBB通透性的影响后,我在大鼠(平均数±标准差, n = 6 )。伊文思蓝泄漏实验确定BBB通透性急性我在4组大鼠后6 h, 24小时,3 d和7 d。单向方差分析(方差分析)是用于多个组的实验比较,其次是Dunnett测试比较两组在多个组。 P ∗ < 0.05 ,相比之下,Sham-operated组。▲ P < 0.05 ,而虚假的EA组。

 3.3。EA下调Cav-1的表达

免疫荧光和免疫印迹结果表明,caveolin-1的表达增加我和达到峰值后6 h 1 d,然后逐渐下降,但仍高于正常在7 d。与Sham-operation组相比,虚假的EA组有显著差异的时间点6 h, 1 d、3 d、7 d后我( P < 0.05 )。与虚假的EA组相比,在6 h EA组有显著差异,1 d、3 d、7 d后我( P < 0.05 )。与Sham-operation组相比,在6 h EA组有显著差异,1 d、3 d、7 d后我( P < 0.05 )(数据 3和 4)。

EA的影响 原位表达Cav-1后我在老鼠(平均数±标准差, n = 6 )。(a)表达Cav-1焦老鼠大脑中冠冻结部分。(一)Sham-operation组;(B)虚假的EA组;(C)我+ EA组。(b)定量分析的结果组在6 h, 24 h, 3 d,分别和7 d。单向方差分析(方差分析)是用于多个组的实验比较,其次是Dunnett测试比较两组在多个组。 P ∗ < 0.05 ,相比之下,Sham-operated组。▲ P < 0.05 而虚假的EA组。

免疫印迹分析的整体表达Cav-1从老鼠的大脑(平均数±标准差, n = 6 )。(a)表达的Cav-1大脑。(b)代表统计结果。单向方差分析(方差分析)是用于多个组的实验比较,其次是Dunnett测试比较两组在多个组。 P ∗ < 0.05 ,相比之下,Sham-operated组。▲ P < 0.05 而虚假的EA组。

 3.4。EA MMP-2/9的活性下降

MMP-2/9活动被检测到 原位zymography。结果表明,MMP-2/9活动增加我后6 h,此后仍高于正常没有任何减少或增加的趋势。与虚假的EA组相比,EA组和Sham-operation组都有显著差异的时间点6 h, 1 d、3 d、7 d后我( P < 0.05 )。与Sham-operation组相比,我后1 d (EA组差异 P < 0.05 )(图 5)。

代表基质金属蛋白酶活性焦老鼠大脑冠状冰冻切片(平均数±标准差, n = 6 )。基质金属蛋白酶(a)代表焦老鼠大脑活动日冕冻结部分。(一) 原位基质金属蛋白酶在Sham-operation小组活动;(B)虚假的EA组;(C)我+ EA组。(b)定量分析的结果组,分别。单向方差分析(方差分析)是用于多个组的实验比较,其次是Dunnett测试比较两组在多个组。 P ∗ < 0.05 ,相比之下,Sham-operated组。▲ P < 0.05 而虚假的EA组。

 4所示。讨论

目前的研究表明,EA GV20可以改善神经功能和减少急性BBB通透性我的老鼠。这项研究还提供了机制,EA可以表达下调的表达Cav-1 MMP-2/9的活动在我的大鼠模型。这些数据支持了假设通过Cav-1 /基质金属蛋白酶/ EA发挥神经保护BBB通透性急性我的途径。

EA是一个扩展的针灸技术基于传统针灸结合现代电疗法。有各种优势的EA容易量化的刺激参数的频率、强度和持续时间( 27]。GV20属于督脉穴位(政府船)。它位于直线的交点连接两个耳廓的顶点和头部的中间线,7寸的正上方后发际线和5村前发际线后面根据针灸理论和世界卫生组织的定义 28]。根据中医理论,Baihui位于头部的最高的地方,所有的阳经满足( 29日]。GV20可以温补的作用,提振精神,提升脾的功能,消除室内风,清晰的思维,促进复苏( 30.]。因此,GV20专门用于治疗精神疾病和神经系统疾病,如中风、头晕、头痛、和焦虑。基于我们之前的研究显示,GV20针灸可以显著减少神经赤字和脑水肿和可能潜在的神经保护作用在我和中风的动物模型 11]。通过对GB7 GV20,此外,针刺作为一种GV20-based头皮针刺渗透,不仅是最重要的一个分支的SA中风也最常用的针灸方法容易定位的优势( 7]。因此,头皮针灸在GV20向GB7用于治疗实验我在目前的研究中。

我的临床前模型的基本机制是必不可少的对于理解出血损伤和功能恢复之后的初始测试以及潜在的治疗方法。到目前为止,有三个主要模型通常用于理解背后的生理ICH-microballoon插入、自体血注射,注射胶原酶模型。每个模型都有自己的优点和缺点。微球插入可以演示一个预设的卷的质量效应,但它不能产生血液元素的毒性等因素,导致BBB破坏( 31日]。注射自体血,控制质量的大小可以用来研究质量效应和血液制品的影响。然而,缺点在于它不能模拟出血性大规模增长,这常常发生在我的病理过程 32]。胶原酶注射模型克服了以上缺点,更容易成功地模仿自然我只有扩散小血管出血的劣势,而不是出血发生在我病人的动脉来源( 31日]。因此,我们使用了本研究胶原酶注射模型。

Cav-1脑损伤中起着重要的作用。在我们组,我们发现Cav-1 KO小鼠与损失Cav-1 BBB通透性显著高于野生型老鼠在缺血再灌注损伤。此外,分子机制的维护BBB完整性Cav-1通过抑制基质金属蛋白酶活动中起着重要的作用和保护TJ蛋白在脑缺血再灌注损伤已报告在我们之前的研究 19]。然而,到目前为止很少有公布的数据有关的表达和功能Cav-1急性我。一项研究报道,Cav-1是调节在老鼠(1 d后我 33),而另一项研究报道,Cav-1下调1 d但调节在3 d和7 d后我在大鼠( 34]。因此,没有结论的表达是否Cav-1急性我是增加或减少。我们的实验结果表明,该表达式Cav-1开始增加在我后6小时,在1 d达到顶峰,然后下降,但仍高于Sham-operation直到7 d组。它表明我导致了upregulation Cav-1的大脑。此外,与虚假的EA组相比,EA所有观察到的时间点治疗组有显著差异,表明GV20 EA治疗可以减少Cav-1在急性期的表达我对我的鼠模型中神经保护功能。

众所周知,MMP-2和MMP-9表达都是增加后我( 35, 36]。在临床研究中,MMP-2的水平和MMP-9都发现增加急性我后,和增加MMP-9与perihematomal水肿和神经恶化在急性期( 37, 38]。目前的研究表明,我明显增加的活动在所有观察到的时间点和EA MMP-2/9治疗显著抑制MMP-2/9 ICH-induced活动的大脑。

综上所述,本研究表明,EA GV20可以改善神经功能赤字和减少BBB通透性我后,和可能的机制目标Cav-1 / MMP / BBB通透性途径。

 相互竞争的利益

作者都没有披露潜在的利益冲突。

 作者的贡献

Hui-Qin Li Yan李、陈Zi-Xian贡献同样这项工作。

 确认

这个项目是由中国国家自然科学基金会的拨款(81573750/81473491/81173395 / H2902);浙江省中青年学科大学领导人,中国(2013277);浙江省卫生高层次人才的培养计划(2015)。

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