NP 神经可塑性 1687 - 5443 2090 - 5904 Hindawi出版公司 10.1155 / 2016/3258494 3258494 研究文章 同步辐射x射线相衬显微镜的断层扫描可视化微脉管系统在缺血性损伤后小鼠的大脑变化 http://orcid.org/0000 - 0002 - 1919 - 2204 苗族 彭 1 http://orcid.org/0000 - 0002 - 8531 - 322 x 吴 Zhixia 1 http://orcid.org/0000 - 0001 - 8820 - 1963 李 苗族 1 霁 渊源 1 谢 Bohua 2 林 小姐 2 http://orcid.org/0000 - 0003 - 2981 - 1985 杨 Guo-Yuan 2 海 Aviad 1 通信与信息工程学院 上海大学 上海200444 中国 shu.edu.cn 2 Med-X研究所 上海交通大学 上海200030 中国 sjtu.edu.cn 2016年 31日 7 2016年 2016年 03 03 2016年 02 06 2016年 23 06 2016年 31日 7 2016年 2016年 版权©2016彭苗族等。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

大脑成像微脉管系统的可塑性研究脑血管疾病是很重要的。应用造影剂,传统<我t一个lic> μCT和<我t一个lic> μ核磁共振方法获得血管成像的对比。本研究的目的是开发一个内联相差断层扫描(SRXPCT)同步辐射x射线成像方法完整的小鼠大脑(微)脉管系统在高分辨率(~ 3.7<我t一个lic> μ没有对比剂m)。准备一个特定的协议提出了提高大脑血管的相衬利用密度差在gas-tissue接口。CT成像系统的开发和优化获得3 d成年雄性C57BL / 6小鼠的大脑血管。SRXPCT方法进一步应用于调查鼠脑微脉管系统的变化(<我nline-formula> n = 14 后14天从短暂性大脑中动脉闭塞再灌注(tMCAO)。3 d重建大脑微脉管系统证明了分支半径比受伤前(后)的小血管(半径< 7.4<我t一个lic> μ米)损伤组明显小于在虚假的集团(<我nline-formula> p < 0.05 )。这个结果揭示了积极恢复脑卒中后血管生成。高分辨率和contrast-agent-free方法,SRXPCT方法演示了更高的潜力调查功能可塑性的脑血管疾病。

 中国国家自然科学基金 61571284 上海市教育委员会 上海市教育发展基金会 1。介绍

啮齿动物模型已被广泛用于可塑性的研究脑血管疾病,如动静脉畸形、缺血性或出血性卒中发生和血管痉挛。获得完整的大脑血管是脑血管疾病的进一步理解的先决条件。常规x射线造影、磁共振血管造影(MRA)和正电子发射断层扫描(PET)在人类和动物可以提供脉管系统的信息,但有限的空间分辨率( 1- - - - - - 7]。光学成像方法(共焦或双光子显微镜)提供足够的空间分辨率,但脑深部的穿透深度是有限的应用程序( 8, 9]。血管腐蚀铸造方法允许更详细检查船舶的形态包括一些但不是全部在大脑中微脉管系统( 10, 11]。最近,<我t一个lic> μCT ( 12),<我t一个lic> μ核磁共振成像( 13)是获得高分辨率(~ 30<我t一个lic> μ米)的大脑血管小动物<我t一个lic> 体外使用造影剂。上述方法需要造影剂增强脉管系统的成像对比度,这可能会导致坏重建在造影剂灌注不足。此外,造影剂不能应用与出血性脑症状。因此,脑血管疾病的调查需要一个contrast-agent-free血管成像方法和足够的穿透深度和成像分辨率。

在x射线成像,除了吸收对比,相衬的 14, 15)也被用于生物组织成像( 16]。一般来说,x射线PCI提供的截面相移~ 1000倍的吸收。例如,在<我t一个lic> 在活的有机体内成像的肺部和鼻窦,air-tissue接口提供了足够的相衬在x射线相衬成像(PCI) [ 17, 18]。此外,gas-tissue接口还提供了相衬比血液供接口,因此被用于成像肾脏的解剖 19,耳朵 20.),和大脑 21]。先前的研究表明,气体的类型并不影响图像对比( 22];因此,这两个公司2可以使用天然气和空气。在大脑微血管的形态学研究,gas-tissue接口也可以用于高分辨率label-free成像。但适当的制备方法对大脑样本需要开发维护的原始形态完整的大脑血管,同时创建稳定air-tissue接口。

传统x射线PCI使用干涉法和晶体分析器获取相位信息( 23]。没有干涉,内联x射线PCI方法还可以获取相位信息,用于各种研究[ 24- - - - - - 26]。同步辐射(SR),以其更高的强度、更好的连贯性,和更小的分歧,x射线PCI的理想来源。它可以大大提高成像分辨率和灵敏度对大脑血管成像。先前的研究已经显示出同步加速器辐射对大脑的成像势脉管系统( 27- - - - - - 29日]。这里,在这项研究中,我们关注相衬,高分辨率的提高同步辐射成像的能力在老鼠大脑血管。我们开发了一个内联同步辐射x射线相衬显微镜的断层扫描(SRXPCT)方法<我t一个lic> 在体外大脑血管与高分辨率成像。SRXPCT成像设置构建和优化BL13W1 beamline上海同步辐射装置(SSRF)。提出了一种特定的样品制备协议保持完整的大脑血管,实现高相衬的脉管系统使用air-tissue接口。最后,提出SRXPCT方法应用于研究微脉管系统的变化小鼠大脑缺血性损伤后短暂性大脑中动脉闭塞(tMCAO)模型。

 2。材料和方法 2.1。成像设置SRXPCT

成像(图设置 1)的SRXPCT建于BL13W1 beamline SSRF。输出x射线的能量范围从8 KeV 72.5 KeV,波束宽度10毫米×10毫米(水平×垂直)散度为1.5 mrad×0.2 mrad(水平×垂直)。SRXPCT的设置包括16 KeV的单色仪,标本表和高分辨率CCD记录系统。硅双晶单色仪(DCM)是用于获得16 KeV x射线光束平行。光源的距离的试样表是固定在34米。之前样品的距离探测器进行优化成像实验(图 2)。显微镜与1:2透镜耦合到100<我t一个lic> μm Yag: Ce闪烁体成像系统中使用。和CCD相机(pco。2000、PCO AG Kelheim、德国)像素大小为7.4<我t一个lic> μ米×7.4<我t一个lic> μ米是用来记录原始阶段图像<我nline-formula> 我 ( x , y ) (2048×2048像素)。整体有效的记录图像的像素大小为3.7<我t一个lic> μ米×3.7<我t一个lic> μm。高分辨率成像的曝光时间是200 ms。暗场图像<我nline-formula> 我 d ( x , y ) 和平面场图像<我nline-formula> 我 f ( x , y ) 之前收集的样本成像和用于预处理(平面场和暗场修正)获得纠正阶段形象吗<我nline-formula> 我 p ( x , y ) ( 1)。在纠正阶段图像<我nline-formula> 我 p ( x , y ) 大脑血管增强(数据 2(一个), 2 (b), 2 (c), 3(一个), 3 (b))。因此, (1) 我 p x , y = 我 x , y - - - - - - 我 d x , y 我 f x , y - - - - - - 我 d x , y 。

SRXPCT的成像系统的示意图。的单色SR系统BL13W1 beamline输出16 KeV x射线照亮了大脑样本。样品旋转在样品阶段的CT重建。高分辨率的CCD (pco图像记录。2000年,PCO AG, Kelheim,德国)1:2显微镜头和Yag: Ce闪烁体。

优化SRXPCT:纠正相位图像获得不同sample-to-detector距离(10厘米(a)、(b) 70厘米,和(c) 110厘米)。(d)所有盒装地区的平均可见性(一)——(c)在不同sample-to-detector距离。

整个老鼠大脑的修正阶段图像样本(在空气中)基于该方法。脑动脉和静脉都显示在(a)。大脑结构也可以识别包括大脑皮层,侧脑室(LV)、小脑和大脑丘脑的第三脑室(CB)。(b)的红色框区域放大图像(a)。(c) (b)的相位图像检索。

相位检索图像(图 3 (c))可以计算的修正阶段形象<我nline-formula> 我 p ( x , y ) 使用Paganin et al .的方法( 30., 31日]。虽然阶段检索图像呈现正常的大脑解剖学、脉管系统的成像对比是非常有限的特别是微脉管系统的调查。因此,在这项研究中,我们提出了使用纠正相位图像<我nline-formula> 我 p ( x , y ) 而不是阶段获得大脑血管的CT重建图像检索。

 2.2。优化SRXPCT

优化血管成像性能,不同sample-to-detector距离(10厘米~ 110厘米)进行了测试和比较。可见性参数<我nline-formula> V 不同区域(矩形表示数据 2(一个)- - - - - - 2 (c))在纠正阶段图像具有不同sample-to-detector距离计算( 2)。在图 2 (d),范围从10厘米到80厘米,脉管系统区分在30厘米,成为清晰的距离增加。但是没有显著改善成像质量从60厘米到80厘米。所以,最优sample-to-detector距离我们的设置是在60厘米~ 80厘米。因此, (2) V = 我 米 一个 x - - - - - - 我 米 我 n 我 米 一个 x + 我 米 我 n , 在哪里<我nline-formula> V 可见性参数和吗<我nline-formula> 我 米 一个 x 和<我nline-formula> 我 米 我 n 在选择区域的最大和最小值在纠正阶段形象。

 2.3。CT重建

CT重建,样品阶段旋转180°0.12°区间和1500的预测是2048×2048像素大小和16位获得动态范围。大脑样本嵌入在一个使用琼脂糖凝胶埃普多夫管。管是直接固定在样品阶段保持固定在旋转。x线断层照片有总曝光时间5分钟(200 ms为每个投影曝光时间)给予2 Gy的辐射剂量。CT片大脑样本重构直接基于修正阶段使用修改后的过滤后投影图像重建算法( 327.0)写的交互式数据语言(IDL)。当时大脑血管分割基于3 d扩展基于脊的方法( 33通过Matlab 7.10.0] (MathWorks公司,迈阿密,FL)。在重建3 d CT数据,发现了山脊基于局部强度的最大值。和脉管系统被建模为不对称的高斯函数的参数构成岭描述符。然后,这个本地信息用于集群的山脊,导致最终的阈值和大脑血管的分割。ImageJ软件(美国国家卫生研究院)是用于三维体绘制大脑血管的全部或部分。

 2.4。动物模型的tMCAO

成年雄性C57BL / 6小鼠(<我nline-formula> n = 14 )重达25 ~ 30克被随机选为虚假的集团(<我nline-formula> n = 7 )和脑损伤组(<我nline-formula> n = 7 )。本研究中使用的实验协议机构批准的动物保健和使用委员会上海交通大学。短暂性大脑中动脉闭塞(tMCAO)进行基于我们之前的研究( 34]。在手术,老鼠与氯胺酮麻醉/甲苯噻嗪(100毫克/ 10毫克/公斤,σ)腹腔内。体温维持在<我nline-formula> 37 ± 0.3 °C使用加热垫(RWD生命科学,深圳,中国)。隔离后左颈总动脉(CCA)和外部和内部颈动脉(ECA和ICA),一个涂硅6 - 0缝合(Covidien,曼斯菲尔德,MA)轻轻插入的ECA树桩ICA和停止的大脑中动脉(MCA)。的距离分岔的ICA / ECA MCA<我nline-formula> 10 ± 0.5 毫米。成功证实了阻塞激光多普勒Flowmetry(沼泽仪器,英国德文郡)。再灌注开始90分钟与缝合MCAO后撤退。老鼠在虚假的组接受相同的程序除了插入缝合到ICA。14天后再灌注( 35),所有老鼠都准备SRXPCT大脑血管成像。

 2.5。准备的大脑样本

在再灌注后第14天,小鼠麻醉再次使用氯胺酮和甲苯噻嗪(100毫克/ 10毫克/公斤,σ)腹腔内。执行麻醉下开胸和钝针轻轻插入心脏的左心室。针与一个三通阀,进一步与生理盐水的容器和4%多聚甲醛(PFA)容器。0.9%生理盐水灌注(37°C)的心脏血管系统在100毫米汞柱,直到流出右心房是无色的。在生理盐水灌注结束后,阀切换到4% PFA缓冲修复大脑血管壁。然后,动物被牺牲和大脑样本和固定在PFA缓冲一夜之间在4°C。固定的大脑然后用100%酒精脱水24小时保持样品形态正常。最后,酒精蒸发和空气占据了完整的大脑血管的24小时的干燥过程。样品制备后,所有大脑样本由我们SRXPCT成像系统和高分辨率三维血管重建。

 3所示。结果 3.1。成像性能

图 3(一个)显示一个纠正相位图像的整个SRXPCT获得的正常老鼠的大脑。不同的大脑结构包括大脑皮层、心室基底节、丘脑、小脑可以识别形象。大脑血管的对比是血管提取足够高。数据 3 (b)和 3 (c)展示了扩大相衬显微镜的图像(图 3 (b)检索到的图像(图)及其阶段 3 (c))大脑皮层的区域(红色矩形图 3(一个))穿透小动脉(红色箭头人物 3 (b)和 3 (c))从皮质动脉分支可以很容易地确定。区分容器的最小直径是7.4<我t一个lic> μm。

 3.2。CT重建

在CT重建和血管分割之后,整个老鼠大脑的三维血管。数据 4(一)- - - - - - 4(左)介绍了体绘制的脉管系统在不同视点图像之间的旋转(15°)。整个视图的脉管系统在大型船舶的可视化是有用的。在微脉管系统的研究中,3 d视图的大脑区域的利益更适合分析(图 5和补充视频)。

整个老鼠大脑血管的三维重建。呈现的脉管系统在每个图像旋转15°((a) (l))。比例尺为1毫米。

扩大3 d视图感兴趣的大脑区域的微脉管系统(黑盒区域图 4(一);也看到补充视频,在网上补充材料 http://dx.doi.org/10.1155/2016/3258494)。酒吧规模是100<我t一个lic> μm。

作为一种非破坏性方法,SRXPCT可以提供3 d re-sections大脑解剖与详细的脉管系统网络(图 6)。对于脑血管疾病的研究,这些3 d re-sections可视化比基于传统方法的组织学切片)染色(图 6)。

比较圆)染色法(a)和重建的部分3 d SRXPCT (b)的老鼠的大脑。

 3.3。微脉管系统在缺血性损伤后小鼠大脑的变化

在这项研究中,提出SRXPCT方法应用于研究微脉管系统的变化从tMCAO模型缺血性损伤后小鼠大脑。90分钟后损伤组MCA闭塞,老鼠大脑reperfused了14天。手术后14天,所有老鼠的大脑损伤组和虚假的组都准备SRXPCT。

基于分割的三维血管,血管直径和分支点收集。再灌注后14天,老鼠的大脑与血管生成和微脉管系统的变化(从缺血性损伤中恢复过来 35]。调查这血管改变,每个分支点的分段血管被确认和prebranching postbranching容器半径进行了计算。为一个分支点,postbranching血管可能有不同的容器半径,我们使用平均半径作为postbranching半径。因为我们感兴趣的微脉管系统的变化,只有小分支血管(prebranching半径< 20<我t一个lic> μ米)是在下一步进行了总结和分析。我们定义了一个参数,半径比率<我nline-formula> K (定义为postbranching容器半径比prebranching船),定量分析微脉管系统的变化。

图 7显示半径比<我nline-formula> K 在侧(a)和侧(b)的大脑从tMCAO 14天后再灌注模型。侧大脑没有伤害,没有在统计上有显著差异<我nline-formula> K 虚假和损伤组之间(图 7(一))。然而,对于侧脑损伤组(受伤),半径比率<我nline-formula> K 的血管半径< 7.4<我t一个lic> μm是显著低于假组(图 7 (b))。与此同时,半径较大的分支血管(> 7.4<我t一个lic> μ米)演示了这两组之间没有显著差异(图 7 (b))。因为积极的血管生成在中风导致微脉管系统的恢复重建 35),新生的小分支血管半径可以减少比率<我nline-formula> K 这与我们的统计结果是相一致的。3 d渲染进一步证实peri-infarct地区的主要网站半径比降低<我nline-formula> K 相应的血管生成,这也符合先前的研究( 36]。

微脉管系统侧的变化(a)和侧(b)的大脑从tMCAO 14日再灌注后模型。身体的同侧的大脑中,分支血管半径为< 7.4<我t一个lic> μ米,脑损伤组血管半径比表现出显著变化<我nline-formula> K (定义为半径的比率postbranching prebranching船船)的价格相比骗局。<我nline-formula> ∗ 学生的<我nline-formula> t 以及<我nline-formula> p < 0.05 。

 4所示。讨论

在这项研究中,我们开发了SRXPCT方法<我t一个lic> 在体外完整的啮齿动物大脑的高分辨率三维成像(微)脉管系统。使用大脑的具体制备样品,从密度差相差air-tissue接口获得完整的大脑血管。应用新的方法,没有必要的x射线造影剂获得微脉管系统的变化对脑血管疾病的研究。

x射线相衬成像方法获得高相变的成像对比x射线一旦交叉与非均匀折射率的接口。研究表明,肺是适合x射线相衬成像的特征,因为它是由大约80%的空气在年底到期,除以薄组织结构( 17, 18]。大脑血管没有air-tissue接口<我t一个lic> 在活的有机体内。另一项研究表明,可以用于解剖相衬成像的<我t一个lic> 在体外样品没有固定(生物新鲜样品) 37]。这种策略也没有对大脑血管成像。x射线波方面折射在每个接口之间的血流量(血管腔)和周围组织。很难提高成像对比度的脉管系统<我t一个lic> 在活的有机体内状态或<我t一个lic> 在体外没有固定状态。同时,潜在的应用可以利用大脑血管air-tissue接口<我t一个lic> 在体外成像策略。然而,适当的灌注技术,固定,脱水的大脑样本是至关重要的维持大脑血管的完整性和原始形态以及air-tissue接口的实现相衬。

SRXPCT的分辨率,成像的像素的分辨率是3.7<我t一个lic> μ米×3.7<我t一个lic> μ米,让大脑微脉管系统的识别在10<我t一个lic> μm。在我们的研究中,不同程度的血管是可视化。尽管船只与一个半径/ two-pixel宽度可以在当前的研究中发现,高分辨率成像系统是高度建议,可以提供微脉管系统甚至毛细管网的更多细节。更好的理解大脑血管结构和血管改变对脑部疾病的调查都是有益的 10]。相比<我t一个lic> μCT方法,SRXPCT不需要对比剂的使用。此外,SRXPCT还可以提供形态学信息的大脑血管和心室和细胞核。

也有一定的局限性与当前SRXPCT方法有关。铸造方法可以应用作为优化的成像质量的黄金标准尚未应用于本研究。尽管PCI图像的分辨率足够高去观察血管直径小于10<我t一个lic> μm,它仍然是具有挑战性的获取详细的血管生成过程就像血管萌芽。同时,需要执行额外的实验获得连续观察卒中后微脉管系统的变化。在当前阶段,SRXPCT只能用于专门准备了老鼠大脑样本。对于较大的样品,如老鼠的大脑,当前SRXPCT技术还可以工作,但需要更大的视场相机和更长的时间准备样品固定和脱水。有巨大的挑战<我t一个lic> 在活的有机体内SRXPCT,因为没有可用于电流相差机制<我t一个lic> 在活的有机体内应用程序。

 相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

 确认

这项研究得到了国家自然科学基金(61571284)。彭苗族也支持陈光项目从上海市教育委员会和上海教育发展基金会。作者还要感谢Guo-Hao Du博士,韩宇奇Honglan谢博士,博士任他们的慷慨的技术支持。

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