retrosplenial皮层(RSC)定位感知皮层区域之间的接口和无数的结构组成parahippocampal-hippocampal记忆网络。重要的是,RSC和这些结构是相互之间的连接(即。,afferent and efferent), suggesting that RSC not only contributes incoming sensory information to the hippocampus, but may also serve as a critical site of information storage.

在本文中,我们考虑到行为证据,支持细胞和RSC的参与空间和上下文记忆。我们首先考虑的功能神经解剖学RSC并提供一个工作模型的本质信息处理在RSC在学习和记忆。然后我们讨论结果病变和失活的研究证明RSC的参与空间的整合和/或检索和上下文记忆。这是紧随其后的是回顾最近的研究贡献的RSC的灭绝恐惧记忆。接下来,我们转向神经功能的变化(即比正常人的证据。RSC,神经可塑性)。最后,我们得出结论通过假定一个特定的角色在长期记忆和RSC建议未来研究的方向。使用实验室啮齿动物的研究强调,因为大部分的可塑性研究分子和RSC的操作已经在老鼠身上进行。此外,其他最近的评论恰当地考虑神经成像的结果和其他方法用于研究RSC在灵长类动物 1, 2]。

RSC相对较大,polymodal中线结构,扩展了~ 8毫米沿着rostrocaudal轴的老鼠的大脑(图 1)。在它的各种连接,RSC接收输入的视觉空间的皮质感觉的区域,有很强的相互关系和视觉皮层(地区17和18 b),扣带皮层,多个旁海马区域(postrhinal皮层内侧内嗅皮层,postsubiculum)以及海马体本身( 3- - - - - - 11),显示在图 2。RSC的丘脑连接包括传入和传出连接前部和侧丘脑核( 12, 13),参与处理空间信息结构( 14]。因此,RSC适合作为感官集成中心( 7, 8, 15)位于之间的界面视觉空间的皮层和丘脑区域和结构组合海马记忆系统( 9- - - - - - 11, 16]。

RSC和hippocampal-parahippocampal之间的连接结构的模式表明,RSC完全参与hippocampal-dependent功能。与此一致的是,越来越多的证据表明,RSC的一项重要内容是所谓的“ 在那里/当“通路(图 2),一个皮质网络结构(包括内侧内嗅皮层,postrhinal皮层,和视觉空间的区域),提供海马体的信息关于物理对象和时间环境/事件发生时( 2, 17- - - - - - 22]。处理上下文信息涉及到几个不同的组件,如编码和形成之间的联系组成一个环境的中立的感官刺激,将这些行为意义关联(如配对与强化物),占新信息和更新存储关联(例如, 23])。基于之前的发现行为研究[ 24- - - - - - 36),我们和其他人提出的特定贡献RSC处理地点/时间信息可能形成和储存各种感官刺激之间的联系存在于一个学习环境 1, 7, 37, 38]。此外,现存的数据显示,RSC的角色在这个过程并不仅限于物理刺激,也包括时间的刺激( 39),还可以定义一个对象或事件的背景是有经验的 40- - - - - - 43]。相反,符合其特定的角色 在那里/当电路,RSC不是必要的个体之间形成一个关联条件刺激(CS)和结果(例如,语气和冲击 27, 28),出口的。,( 31日处理]),而不是一种单独的皮质电路(“ 什么“通路组成的地区包括边缘皮层和横向内嗅皮层( 44])。

最近我们测试了RSC参与形成中性的感官刺激之间的联系使用行为范式,感官预处理,隔离stimulus-stimulus协会的形成从配对刺激强化物。在预处理阶段的过程中,老鼠面对连环配对的语气和一盏灯(每个线索表示在持续时间5秒)。每个会话的一个子集试验另一个听觉线索(白噪声)提出了本身。因为没有强化是在这个阶段,老鼠有机会之间形成一个关联的语气和光线没有任何生物的重要结果。在随后的调节阶段的搭配食物奖励。在最后的测试阶段,语气和白噪声提出了独自混杂在一起试验。正常大鼠表现出更多的预先处理条件应对听觉线索(音)相比,未配对提示(白噪声)在测试期间,反映的形成stimulus-stimulus协会之间的语气和会话(即光在预处理。,感觉预处理[ 45- - - - - - 47])。相比之下,沉默RSC神经元在预处理阶段消除了感官预处理效果,这表明RSC需要形成stimulus-stimulus基调和光线之间的联系( 48]。

有趣的是,它最近表明,海马体是不活跃的 49),也不必要( 50)形成初始stimulus-stimulus协会在类似的感官预处理模式。罗宾逊一起的结果等。 48),这支持了有趣的想法,另一个地区,如RSC,形成stimulus-stimulus联系海马体然后使用上下文和空间形式表示,随后纳入现有的模式( 7, 19, 34, 37, 38]。严格的测试这个想法等待未来的研究。此外,由于上述感官预处理程序使用离散和相位的刺激如音调和灯光,应该注意绘图比较感官刺激之间的联系的形成,是静态背景线索,像那些组成一个物理背景。说,stimulus-stimulus协会的形成过程是至关重要的学习环境和研究感官预处理可能因此通知动物如何学习环境。

上述证据支持一个角色的RSC检索空间以及上下文恐惧记忆。也许同样重要的理解RSC可塑性在学习和记忆是RSC的作用 灭绝,一个基本的行为改变的过程。在灭绝,重复演示前面条件的线索或上下文,在缺乏强化物(即。足底电击,在恐惧条件反射范式),结果在减少条件反应(见[ 41, 61年])。生存或生物灭绝的学习是至关重要的,因为它允许他们适应环境的变化 53]。正如RSC角色上下文检索的恐惧记忆它还有一个作用的灭绝上下文的恐惧。例如,NR2B subunit-containing NMDA受体对于年长的灭绝(即是必要的。远程),但不是最近的上下文(例如,恐惧 62年])。这表明,至少对上下文的灭绝恐惧,RSC的作用取决于年龄的记忆。

行为观察到灭绝的损失并不能反映忘却或擦除原来的记忆 41, 61年]。相反,它是现在被广泛理解,灭绝导致新的学习,至少在一定程度上依赖于上下文( 63年]。例如,应对一个熄灭巴甫洛夫的CS将返回当CS测试以外的灭绝的上下文(例如,[ 64年])。灭绝的巴甫洛夫的CSs控制RSC上下文表明一个重要的角色,已经被证明为上下文学习和记忆是至关重要的。事实上,最近的证据表明,跟踪CS进行灭绝RSC(跟踪调节程序,短时间间隔之间插入CS抵消和美国爆发。这与延迟调节过程,CS抵消恰逢美国开始)。例如,APV注入到在跟踪前RSC灭绝损害灭绝保留当测试1天。因此,可塑性的RSC的灭绝恐惧必须跟踪CS ( 65年]。

RSC导致灭绝的跟踪CS记忆尤其有趣的考虑RSC似乎没有影响检索延迟CS记忆( 27, 52),出口的。 31日)或延迟的灭绝CS记忆( 65年]。然而,仍有待决定跟踪的原因,但不是推迟,灭绝依赖RSC [ 65年]。例如,如果RSC只是灭绝学习期间提供上下文信息,然后一个期望两个延迟和跟踪涉及RSC灭绝。Kwapis et al。 65年)而不是建议的离解RSC参与延迟和跟踪灭绝可能是因为跟踪记忆,而不是延迟回忆,最初被存储在RSC。额外的假设是灭绝学习参与支持原始记忆的突触。然而,随着Kwapis et al。 65年)状态,仍有待决定如果原始跟踪内存存储在RSC CS。

到目前为止所描述的数据表明,RSC可能是一个网站的长期存储上下文和空间记忆。如果是这样,那么RSC会表现出细胞和记忆形成的生理特征和存储。事实上,许多活动依赖性信号分子和机制与长期记忆的形成,包括转录因子的激活,蛋白质合成,树突增长和分支,以及长期势差(LTP)的感应和抑郁(有限公司)。

符合这个概念,RSC神经元具有各种各样的细胞内分子已经与相关的活动相关的可塑性,包括各种转录因子(如安全系数、Zif268弧)和生长因子(例如,BDNF)。此外,一个广泛的研究表明,转录因子和生长因子的表达在RSC断开后可以更改结构,在内存中处理。例如,海马体的病变显著降低安全系数和Zif268 RSC神经元的表达( 66年),这表明预测从海马RSC参与突触可塑性调节基因的表达和记忆形成。同样,破坏前丘脑核减少的相同的基因的表达,以及其他基因的表达,参与神经可塑性,如分子、neuritin1, ncs-1, 5 htrc kcnab2,基因参与细胞信号(例如,scamp1 neurexin1, exoc7 [ 67年- - - - - - 70年])。相反,刺激丘脑RSC的输入导致增加安全系数表达式( 71年]。重要的是,RSC的去神经后基因表达的变化不会导致重大RSC神经元的萎缩( 66年),但可能是由于RSC神经元的活动数量的变化可以维持 72年]。因此,转录因子和生长因子表达的变化反映了一个更微妙的变化在RSC函数。此外,没有观察到变化后海马或前丘脑病变时观察到的其他结构,如内嗅皮层或postrhinal皮层受损( 66年, 70年]。这些发现表明plasticity-related RSC神经元表达的分子,RSC之间的相互作用和海马和丘脑前可能是特别重要的在促进相关的活动在RSC可塑性。

除了与可塑性相关基因表达和细胞信号的变化,其他研究已经表明,前丘脑损伤破坏有限公司( 73年和降低神经兴奋性 74年RSC的神经元。突触活动的变化,包括公司和LTP被认为是基本基质基础学习和记忆形成( 75年]。因此,中断的能力RSC神经元接受突触修改可能导致损伤在长期记忆形成和/或检索。同理,前丘脑病变( 76年)或过度的神经兴奋(癫痫持续状态) 77年]引起树突棘密度RSC的减少和降低脑源性神经营养因子受体的表达,TrkB [ 77年]。树突结构调整和改变BDNF信号同样被认为是至关重要的记忆形成( 78年, 79年]。在一起,这些发现表明,RSC神经元表现出依赖性活动相关的各种基因的表达变化与神经可塑性,以及改变树突可塑性的结构和生理症状(例如,有限公司/ LTP)。如以下部分所述,最近的研究扩展这项研究调查神经可塑性在RSC专门记忆形成和回忆。

证明RSC神经元包含机械接受活动依赖性可塑性是知识性和RSC暗示有可能接受塑料改变传统上认为是记忆的基础。然而,是至关重要的,以确定这些机制实际上是工作在记忆形成和检索。最近的一些研究已经解决了评估RSC神经元的激活记忆提取的不同阶段。例如,H1a等立即早期基因表达在RSC在水迷宫训练后 37在RSC,代谢活动增加24和48小时训练后( 72年]。此外,老鼠训练后five-arm空间迷宫,安全系数表达式和Zif268期间检查一个保留后30天试用1天或培训( 80年]。有趣的是,RSC神经元表达更多Zif268-positive细胞在30天保留测试相比天测试。其他与内存相关的分子,如弧,提高空间记忆测试期间一天和水迷宫训练任务后30天( 81年]。微分表达式的原因这些分子在不同的时间训练后仍有待阐明,但重要的是,在这两项研究,这些转录因子的表达下降随着时间的推移,其他脑区(如海马,后扣带皮层),表明RSC是精选的皮质区域表现出显著的神经活动时的记忆是获取长期训练后。

良好,更始蛋白质合成在海马和其他结构需要多种形式的长期记忆( 82年]。同样,它最近表明,蛋白质合成在RSC的整合是必要的恐惧记忆( 83年]。例如,蛋白质合成抑制剂注入到前RSC抑制性回避前15分钟培训受损的记忆提取测试2或7天后。这表明蛋白质合成后不久在RSC期间或培训是重要的抑制性回避记忆的形成。相比之下,注入的蛋白质合成抑制剂12小时 后在第七天训练造成了检索赤字,但没有第二天保留测试( 84年]。这一发现表明,蛋白质合成在RSC在更长时间的训练是必要的长期记忆的形成。这是符合理论假设海马的作用主要是在最近的召回上下文和空间记忆,而皮质区域的网络负责长期存储(远程内存)。

最近,新的技术,例如光遗传学和遗传标记方法已经在相关问题的参与RSC在内存中。在一项研究中,一种c-fos遗传标记方法是用来标记细胞活跃在上下文恐惧条件反射( 85年]。当标记细胞在RSC后重新激活optogenetically在小说背景下,小鼠表现出冰冷的行为就好像他们已经暴露在最初的训练环境。重要的是,海马的刺激引起的失活并没有扰乱冻结RSC标记神经元的合奏,表明RSC可以有一个功能独立的角色从检索上下文恐惧记忆的海马区。这是与前面描述的发现一致,RSC失活而不是海马失活在感官产生赤字预处理[ 48, 50),指示所需的RSC但不是海马是形成最初的感官信号之间的联系。在应用程序中另一个令人兴奋的新技术,RSC神经元是活跃在空间学习使用延时体内双光子成像( 58]。未来的研究可能会使用这些方法比较RSC神经元的活动期间培训和回忆之间为了消除歧义的贡献RSC记忆存储过程和记忆的表达。

它也将成为重要的考虑可塑性和神经活动,起源于intra-RSC沟通。RSC最近才被描述的内在连接( 86年),目前知之甚少信息处理在RSC的本质。如果RSC确实参与形成、存储、和/或检索感官信号组成一个上下文之间的联系,这可能反映在加强RSC神经元之间的突触。此外,RSC由多个不同的解剖条件( 9- - - - - - 11),到目前为止,只有很少的研究调查了这些领域之间的功能差异(例如, 87年- - - - - - 89年])。因此,未来的研究,认为这些条件之间的沟通和可塑性可能产生额外的洞察信息处理在RSC的本质。

除了使用技术的进步,更好地理解RSC记忆过程的贡献,这将是有用的考虑行为实验,可能进一步描绘RSC的功能。例如,正如前面提到的,现有的数据表明,RSC是成功所需的编码和检索的感官刺激之间的关联(例如,上下文线索)但不个体之间的关联线索(例如,语气)和结果(如电击)。然而,迄今为止的研究只考虑RSC操作的影响 最近获得cue-outcome协会( 27]。考虑到RSC检索有着重要作用的老(远程)上下文记忆,这也可能导致检索远程cue-outcome关联。一种可能性是,随着时间的推移,内存等离散刺激语气变得结合的上下文线索的记忆是经验丰富的。确实,在学习和性能往往是影响环境的变化(例如, 90年]),所知甚少的影响保留后间隔(即环境变化。,远程内存)。如果确实cue-outcome协会成为上下文控制随着时间的推移,RSC可能导致检索远程cue-outcome协会特别是考虑到上下文记忆中RSC的至关重要的作用。

尽管规模相对较大的RSC及其积分位置/当通路,其具体贡献hippocampal-dependent形式的学习和记忆现在才开始出现。到目前为止,大部分的行为证据支持的想法RSC专门参与形成和检索中性刺激之间的联系存在于环境中。重要的是,RSC的作用不仅限于处理等物理刺激视觉,听觉,触觉提示还延伸到时间线索。依赖性活动的证据神经可塑性变化RSC神经元进一步支持RSC的观点作为一个网站的多个线索联系在一起,记忆形成的服务,存储和检索。然而,额外的工作需要专门确定和RSC如何以不同的方式有助于最近与远程内存。未来的研究,利用新兴技术如光遗传学、chemogenetics,光学成像也将极具价值进一步描述RSC的参与在存储和检索过程和定义的精确机制RSC刺激结合在一起。