NP 神经可塑性 1687 - 5443 0792 - 8483 Hindawi出版公司 108969年 10.1155 / 2008/108969 108969年 研究文章 自发激活海马Multineuronal活动模式网络的可塑性 Usami Atsushi 1 Matsuki Norio 1 Ikegaya Yuji 1、2 Bramham 克莱夫。 1 实验室化学药理学 制药科学研究生院 东京大学 东京113 - 0033 日本 u-tokyo.ac.jp 2 前兆研究胚胎科技(很快) 日本科学技术振兴机构 5 Sanbancho Chiyoda-ku 东京102 - 00075 日本 jst.go.jp 2008年 28 05年 2008年 2008年 13 01 2008年 10 04 2008年 13 05年 2008年 2008年 版权©2008 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

使用单细胞的功能性multineuron成像分辨率,我们检查了海马网络本身如何改变自发活动的时空模式发射过程中自发的活动。当细胞外离子浓度改变那些模仿体内条件下,自发活动在活跃的细胞数量增加,活动频率。离子成分恢复控制条件时,该活动回到基线水平,但加权空间色散的活跃细胞,entropy-based指标评估,没有。因此,网络可以修改自己的内部结构通过改变相关的活动,尽管他们作为一个整体保持相同级别的活动在时间和空间上。

 1。介绍

大脑是一个极其复杂的系统,由不同类型的神经元相互作用通过定义拓扑网络。神经元网络的一个基本特征是可塑性,也就是说,其功能连通性进行活动依赖性修改,这种变化随时间持续。实验,可塑性通常是由人工重复刺激,如强直刺激、低频刺激,或重复coactivation突触前和突触后神经元的 1- - - - - - 8]。然而,在完整的大脑,神经网络自发自己修改,根据sensory-evoked或内部生成活动。这样本质上发生可塑性知之甚少,而人为诱导突触可塑性“传统”。

在这项研究中,我们如何解决神经网络进行塑料变化时产生的内部活动,通过使用功能性multineuron钙成像(fMCI),一种光记录技术与calcium-sensitive荧光指标监控从大型神经元动作电位的数量( 9- - - - - - 18]。与电生理学的技术,包括细胞外单位录音,fMCI允许我们检测不仅活跃的神经元的活动,而且一般神经元的沉默(参看单件或多单元的录音无法确定有多少神经元沉默)。因此,fMCI可以更全面捕捉multineuronal活动在本地网络的模式。

我们试图研究自发活动的内部结构如何变化在网络层以下是暂时性的增强的自发活动。这个想法源于我们最近发现短暂增加水平的自发活动引起持久的突触传递可塑性海马CA3区没有任何电生理刺激( 19]。这些发现表明,活跃网络更新内部状态过程中产生自发的活动。在之前的研究中,然而,人工电动脉冲被应用于传入纤维为“测试”刺激监测突触的强度,它仍然需要解决如何修改内部生成的活动本身自发活动。

在目前的研究中,因此,我们设计了一系列的实验没有任何人工刺激以检查效果提高水平的自发活动的自发活动的时空模式。为此,我们引入了一个简单的entropy-based指标,也就是说,所谓的修改措施香农指数(SI),这是广泛使用的测量领域的生态多样性的物种生活在一个地区的程度( 20.]。有了这个新指标,自发地发生网络可塑性能被探测到,尽管其他常规参数,如活性细胞数量和利率飙升,不能捕捉网络的可塑性。

 2。材料和方法 2.1。材料

俄勒冈州绿色488 BAPTA普朗尼克f - 127和1点从英杰公司(美国加利福尼亚州卡尔斯巴德)。Cremophor EL和d l-2-amino-5-phosphonopentanoic酸(AP5)从σ(圣路易斯,密苏里州,美国)。股票的解决方案被储存在−20°C和稀释立即使用前。

 2.2。片文化准备

海马切片文化在断奶后7天准备纯种/圣鼠(SLC、静冈市、日本)如前所述[ 21),根据东京大学实验动物保健和安全指南。简单地说,老鼠幼仔冷冻和斩首。大脑被迅速删除,切成水平300 -<我nline-formula> μ 使用dtk - 1500米厚片microslicer (Dosaka,京都,日本)充气,冰冷的相当的平衡盐溶液(美国表达载体,马里兰州)补充葡萄糖25毫米。Entorhino-hippocampal树桩上培养Omnipore膜过滤器(JHWP02500,微孔,贝德福德,质量,美国),放置在o形环塑料磁盘(Hazai-Ya、Katsushika-ku、东京)。文化是美联储1毫升的50%基本媒介,25%汉克斯平衡盐溶液(表达载体),25%马血清(细胞培养实验室,克利夫兰,俄亥俄州,美国),和抗生素在湿润孵化器37°在5% C<我nline-formula> O 2 。媒介是改变每3.5天。

 2.3。fMCI

如前所述(执行fMCI 18]。短暂,片在8到12天用人工脑脊液体外洗了三次(ACSF),都洋溢着95%<我nline-formula> O 2 C和5%<我nline-formula> O 2 组成的(毫米):127氯化钠,26 NaHC<我nline-formula> O 3 ,1.5氯化钾,1.3 K<我nline-formula> H 2 P<我nline-formula> O 4 ,1.4毫克<我nline-formula> O 4 2.4 CaC<我nline-formula> l 2 和10个葡萄糖。他们转移到一个35毫米盘满2毫升的染料溶液为60分钟的湿润孵化器和孵化37°在5% C<我nline-formula> O 2 。染料溶液是ACSF包含10<我nline-formula> μ l 0.1%的OGB-1 AM / DMSO溶液2<我nline-formula> μ l 10%的普朗尼克f - 127 / DMSO,和2<我nline-formula> μ l Cremophor EL / DMSO溶液的5%。洗后,切片被孵化在室温下至少30分钟新鲜ACSF。他们转移到一个记录灌注室32°C ACSF 1.5 - -2.0毫升/分钟的速度。10分钟后,活动从海马CA3区成像5分钟。然后用生理细胞外的解决方案是更换ACSF (pACSF)组成的(毫米):127氯化钠,26 NaHC<我nline-formula> O 3 ,3.3氯化钾,1.24 K<我nline-formula> H 2 P<我nline-formula> O 4 ,1.0毫克<我nline-formula> O 4 1.0 CaC<我nline-formula> l 2 和10个葡萄糖( 17, 19, 22, 23]。15分钟后,细胞外的解决方案是正常ACSF所取代。因此,由自发上升所引起的钙瞬变活动不断记录30分钟。图像(16位的强度,<我nline-formula> 512年 × 512年 像素,<我nline-formula> 742年 × 742年 μ 米2)在10帧/ s被捕Nipkow-disk共焦单元(CSU22、日本横河电机、东京、日本),冷却CCD相机(iXon DV887DCS-BV;和或技术、贝尔法斯特、英国),立式显微镜(Eclipse FN1;尼康、东京、日本),水浸法目标(<我nline-formula> 16 × , 0.80 数值孔径,CFI75LWD16XW;尼康、东京、日本)和图像采集软件(索利斯;英国贝尔法斯特和或技术)。荧光团很兴奋在488 nm argon-krypton激光(10 - 15 mW, 641 - yb - a01;干预流浪,美国加利福尼亚州卡尔斯巴德)和可视化通过507 nm长传球排放过滤器。另外Spike-triggered半自动地发现的钙信号软件Visual Basic 6.0版本(美国西雅图的微软公司,) 12),检查眼睛。

 2.4。电生理记录

Loose-patch-clamp录音进行玻璃吸量管装满pACSF记录细胞外单机制活动。录音进行Axopatch 700 b放大器(分子器件、联盟的城市,加利福尼亚,美国),和信号是低通滤波1 kHz,数字化10 kHz,分析pCLAMP版本10.0(分子设备)。

 2.5。Multineuronal活动的数据分析

如果量化直方图中组件的色散( 20.]。如果被定义为 如果 = − Σ 我 ( k 我 K ) 日志 2 ( k 我 K ) , 在哪里<我nline-formula> K 是组件的总数,<我nline-formula> k 我 组件的数量吗<我nline-formula> 我 本。这个定义的多样性概念上相当于香农熵。因为如果是非常敏感的<我nline-formula> K 容器的大小,如果经常被规范化的最大价值和其他标准的价值观比较组( 24, 25]。在这里,我们与最大规范化SI (<我nline-formula> 如果 马克斯 )和最小值(<我nline-formula> 如果 最小值 ),可以采取。<我nline-formula> 如果 马克斯 和<我nline-formula> 如果 最小值 通过数据和维护洗牌<我nline-formula> K 和本。<我nline-formula> 如果 马克斯 当组件给出尽可能均匀分配,而<我nline-formula> 如果 最小值 当组件尽可能有偏见(给出图吗 2(一个))。然后规范化SI (NSI)被定义为 NSI = 如果 − 如果 最小值 如果 马克斯 − 如果 最小值 。 因此,它需要一个值从0到1,高值更分散。除非另有说明,NSI值被用来量化活动的分散列车multineuronal飙升。色散是评估在两个范围,也就是说,垂直(空间)和横向(时间)rastergram预测,将此称为<我nline-formula> NSI 细胞 和<我nline-formula> NSI 时间 ,分别。一个1分钟的窗口是放置在一个给定的时间和转移的步骤30秒扫描的时间动态NSIs(图 2 (c))。

 3所示。结果

海马切片文化孕育了俄勒冈州绿色488 BAPTA-1AM,和CA3神经元的细胞体的荧光强度测量与时不时共焦显微镜10帧每秒。因为动作电位,评估loose-patch-clamp录音,是反映在瞬态提高体细胞荧光信号(图 1(一)),我们能够可靠地重建动作电位的时间序列钙荧光痕迹。自发活动被记录从平均157±57神经元(17片的平均数±标准差),从101年到350年神经元。

生理相关离子条件诱导一个可逆海马CA3神经元的自发活动增加organotypic文化。(a)同时松膜片箝记录和延时成像体钙信号从海马CA3神经元含有绿色488 BAPTA-1AM俄勒冈州。动作电位的时间可以重新开始计时的个人钙上升的事件。(b)代表的例子CA3下半场替换后网络活动的变化与pACSF正常细胞外的解决方案。每个点代表一个single-calcium瞬态。(c) pACSF-induced变化的百分比活性细胞总数的监控。(d) pACSF-induced变化意味着每个细胞的事件的发生频率。开放和封闭圆圈表示组没有(<我nline-formula> N = 5 片,控制)和pACSF替换(<我nline-formula> N = 8 片,分别pACSF)。数据意味着±sem。

entropy-based指标图捕捉网络活动模式。(a)香农指数(SI)与香农熵计算方程和规范化的最大和最小值,可以通过保持数据混乱事件的总数不变,如图表所示。(b)如果可以取不同的值取决于活动的模式,即使活动事件和活跃的细胞的数量是不变的。(c)的例子规范化SI (NSI) multineuronal高峰列车。一个1分钟的窗口(阴影区域)rastergram放置在任何给定的时间。两个直方图是由投影数据集垂直(右)和水平轴(底部),所以NSIs评估事件分散在空间和时间(<我nline-formula> NSI 细胞 和<我nline-formula> NSI 时间 、职责)。

在常规使用“控制”ACSF,只有大约5%的神经元自发活动(图 1(b))。这个标准的离子组成ACSF不同于体内的情况下,因为它是旨在减少自主神经活动的水平切片准备( 26- - - - - - 33]。实际上,当片与解决方案灌注与生理有关离子条件(pACSF),活动水平是增加( 17, 19, 22, 23]。在我们的准备,更多的神经元成为自发地活跃在pACSF(图 1(b))。15分钟后,用控制ACSF pACSF又取代了,活动水平在5分钟回到pre-pACSF基线。

数据总结了8片数据 1(c)和 1(d),灌注pACSF活性细胞的数量增加(c)和平均活动速率(细胞1 ·最小值1)(d)。提高活动水平显著,而没有显著区别pre-pACSF时期(−5分钟)和post-pACSF时期(20 - 25分钟)(表 1(一)和 1(b))。在控制实验中没有pACSF灌注,自发活动水平一直稳定在30分钟的光学成像(数字 1(c)和 1(d),表 1(一)和 1(b),<我nline-formula> N = 5 片)。这表明photodamage和光漂白可以忽略不计fMCI实验( 17]。

统计pACSF-induced可塑性的自发的网络活动。活跃的细胞(a)的比例,平均的事件的发生频率(b),<我nline-formula> NSI 细胞 (c)<我nline-formula> NSI 时间 (d)所示的平均值从−5 0分钟(之前),从10到15分钟(中间),从20到25分钟pACSF治疗后(后)。(控制,<我nline-formula> N = 5 ;pACSF,<我nline-formula> N = 8 ;pACSF + AP5,<我nline-formula> N = 4 )。* P < 0。 ,* * P < . 01 单向方差分析后其事后Tukey-Kramer多重比较检验。

pACSF真正扭转的影响?我们试图检查是否短暂增强的历史活动是注册在某种形式的网络活动。为此,我们引入了SI,新的参数来捕获网络活动的时空模式的多样性(图 2)。注意,即使活动的数量和活跃的细胞都不变,如果可以取不同的值,反映了活动的模式(图 2 (b))。进行数据比较,我们规范化SI NSI(见方法)。我们使用两个NSI,<我nline-formula> NSI 细胞 和<我nline-formula> NSI 时间 。<我nline-formula> NSI 细胞 反映了空间色散的钙在神经元活动,也就是说,<我nline-formula> NSI 细胞 时更成了小事件发生在一些特定的神经元。另一方面,<我nline-formula> NSI 时间 反映了学位时间去相关的钙事件,也就是说,<我nline-formula> NSI 时间 更多的事件发生时变得越来越小在神经元的同步(图 2 (c))。

pACSF灌注导致增加<我nline-formula> NSI 细胞 (图 3(a))。这表明网络中神经元自发活动的参与更均匀。另一方面,pACSF下降引起的<我nline-formula> NSI 时间 (图 3(b)),神经元表现出更多的同步活动。一般来说,<我nline-formula> NSI 细胞 和<我nline-formula> NSI 时间 显示一个权衡可能会改变,重合<我nline-formula> NSI 细胞 增加和<我nline-formula> NSI 时间 减少观察到这里似乎是合理的,因为网络同步不可避免地招募更多数量的神经元在给定的时间。换句话说,pACSF-enhanced网络活动伴随着同步增加。然而,令人惊讶的是,<我nline-formula> NSI 细胞 增加是保持即使pACSF惨败,而<我nline-formula> NSI 时间 减少5分钟内恢复pre-pACSF基线。这是有趣的,至少在两个点,(我)之间的分离<我nline-formula> NSI 细胞 和<我nline-formula> NSI 时间 参数,(ii)可塑性形式的网络活动模式不改变活动水平。顺便说一句,这些现象并没有检测到与另一个SI正常化,如果被划分的简单的意味着如果pre-pACSF时期(数字 3(c)和 3(d))。

pACSF诱发NMDA-dependent持续增加<我nline-formula> NSI 细胞 ,但不<我nline-formula> NSI 时间 。相同的数据作为数据 1(c)和 1(d)和数据与pACSF灌注的50<我nline-formula> μ 分析了M AP5与<我nline-formula> NSI 细胞 (一),<我nline-formula> NSI 时间 (b), %<我nline-formula> 如果 细胞 (c), %<我nline-formula> 如果 时间 (d)指标(控制,<我nline-formula> N = 5 ;pACSF,<我nline-formula> N = 8 ;pACSF + AP5,<我nline-formula> N = 4 )。(a)和(b) pACSF-induced增加<我nline-formula> NSI 细胞 坚持与正常ACSF替换后,由AP5阻止产生影响,而pACSF-induced增加<我nline-formula> NSI 时间 后是pre-pACSF恢复到基线水平pACSF惨败。(c)和(d)表明,无论是%<我nline-formula> 如果 细胞 也没有%<我nline-formula> 如果 时间 发现pACSF-induced塑料的变化。数据意味着±sem。

这种可塑性是依赖<我nline-formula> N -methyl-D-aspartate(门冬氨酸)受体的活动,因为pACSF-increased<我nline-formula> NSI 细胞 没有坚持的存在50<我nline-formula> μ M AP5, NMDA受体拮抗剂(数字 3(一)和 3(b),<我nline-formula> N = 4 片)。在控制实验中没有pACSF灌注,<我nline-formula> NSI 细胞 和<我nline-formula> NSI 时间 持平30分钟(数据 3(一)和 3(b),<我nline-formula> N = 5 片)。

我们总结统计分析表中的数据 1。三组比较:对照组(<我nline-formula> N = 5 片),pACSF替代组没有(<我nline-formula> N = 8 片)和AP5 (<我nline-formula> N = 4 片)。四个参数,即活跃细胞总细胞的百分比(表监测 1(一)),意思是事件的发生频率每分钟每细胞(表 1(b)),<我nline-formula> NSI 细胞 (表 1(c))<我nline-formula> NSI 时间 (表 1(d)),从三个时期,即pre-pACSF时期(−5 0分钟相对于开始时间的15分钟灌注pACSF), middle-pACSF时期(10到15分钟),和post-pACSF时期(20到25分钟)。数据评估与单向方差分析(方差分析)和因果Tukey-Kramer多重比较检验。

 4所示。讨论

在此前的一项研究中使用全细胞膜片箝记录,我们表明,CA3锥体神经元响应pACSF灌注通过发射自发振荡活动和显示双向持久的突触修改( 19]。可塑性变化的方向和数量取决于自发活动的模式显示神经元和突触的位置,因此pACSF-induced可塑性是不同的在神经元和实验。在先前的研究中,然而,突触反应监测与人工电刺激,也就是说,批量激活突触前纤维轴突和自发活动和可塑性记录最多两个神经元。因此,目前仍不清楚有pACSF-induced增强自发活动的影响的内在网络活动的模式。在目前的研究中,我们描述了pACSF-enhanced活动诱发的变化模式的自发活动的增加<我nline-formula> NSI 细胞 。在这些实验中,我们没有使用任何电刺激;活动和可塑性都自发生成的CA3网络,和活跃的网络报道的发生可塑性通过自己的活动。

我们强调,如果没有NSI,很难检测自发活动的可塑性。如果是一个信息理论基础指标,被广泛用于评估数量和相对丰富的动物和植物物种在生态 20.]。这种方法最近被引入量化gaba ergic突触的异质性和细胞数量( 34, 35]。SI在注入峰值电导的变化抑制突触后电流与CA1锥体神经元的放电率。此外,如果中间神经原人口增加与减少网络一致性,即使总体方差保持不变。因此,如果是一个有用的标量来评估各种实验数据的多样性。然而,在我们的实验系统,如果是容易的细胞总数,钙瞬变的频率,电影长度,本大小。例如,10或15个数据点分布的情况在10×10 - 6×6平方图所示 4。请注意,其中最大和最小SI值是不同的情况。因此,如果不能直接在不同数据集之间相比,尤其是与不同数量的神经元监控或不同层次的网络活动。为了克服这个问题,我们归一化如果是独立于这些因素。此外,由于NSI范围从0到1,它是数学是容易处理的。使用NSI,我们成功地量化网络活动的模式,从而检测可塑性隐藏在网络层。

香农指数(SI)变化的范围取决于本数据点的数量和大小。为例,当10(左)和15块(右)的分布<我nline-formula> 10 × 10 (上)和<我nline-formula> 6 × 6 (底部)的平方空间,最大和最小SI值在每种情况下所示。

主要有两种类型的突触可塑性,NMDA receptor-dependent和门冬氨酸receptor-independent可塑性( 36]。可塑性的<我nline-formula> NSI 细胞 是前者,因为它没有发生在NMDA受体拮抗剂AP5的存在。门冬氨酸receptor-independent可塑性,如l型钙channel-dependent calcium-permeable AMPA receptor-dependent,谷氨酸和metabotropic receptor-dependent可塑性中观察到锥体细胞和中间神经元( 37- - - - - - 42),可能发生在pACSF灌注。鉴于post-pACSF活动水平的AP5高于pre-pACSF级别,NMDA receptor-independent可塑性可能抵消NMDA receptor-dependent可塑性和平衡pACSF冲刷后自发活动的程度。

 5。结论

大脑的可塑性是必不可少的在处理和存储信息,这样动物可以预测的方式对不断变化的环境。神经可塑性的主要形式体现通过活动依赖性突触连接修改或力量。描述了各种形式的突触可塑性在glutamatergic和gaba ergic突触的方向、大小、持续时间、受体和分子机制,引发刺激。然而,许多研究突触可塑性都集中在单突触的传递或单一神经元的行为无视他们的复杂动态网络中,或者在本地网络的平均响应刺激,忽视个体神经元的详细动力学。此外,在这些研究中,人工刺激,如电力或化学刺激,被用来诱导突触可塑性。在这个范围内,我们的实验旨在利用fMCI监视网络活动与单细胞决议,使用自发活动plasticity-triggering刺激,并监测自发活动的模式。通过引入NSI,一个新的参数量化事件多样性,我们发现网络经历短暂增强的自发活动修改内部结构的自发活动。暂时性的增强的活动造成了解相关的先前存在的自发活动,这可能会作为一个稀疏的记忆痕迹可解码的下游神经系统。重要的是,即使这样戏剧性的可塑性发生在整个网络中,观察到的自发活动水平随着时间的推移被保留。我们解释这个持续增加NSI的重新配置网络动态的跟踪活动期间一直升高,尽管所谓的网络活动减少。 Therefore, this novel form of plasticity at the network level is featured by “homeostasis-like” scaling properties and may help avoid network hyperexcitability and hypoexcitability.

 承认

这项工作是支持的科学研究补助金(没有。18021008,17689004)从日本促进社会科学。

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