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莫伊

分子成像

1536 - 0121 1536 - 0121

Hindawi

10.1155 / 2021/9305277 9305277

研究文章

Granzyme B PET成像分层免疫抑制剂检查站反应在肝细胞癌

https://orcid.org/0000 - 0002 - 3021 - 3184 Goggi 朱利安·L。 ¹

Ramasamy Boominathan ¹ 唐ydF4y2Ba

Yun宣

¹ Hartimath Siddesh V。 ¹ 唐小君荣 ¹ 程彼得 ¹ Msallam 塔。拉夏 ² 查柯安玛丽 ² 黄你易 ³ 知更鸟爱德华G。 ¹ ⁴ Bogdanov 阿列克谢

^{1

生物工程研究所和Bioimaging

科学机构

(技术和研究∗星)

11 Biopolis方式

# 01-02赫利俄斯

新加坡

138667年

a-star.edu.sg} ^{2

实验室平移和分子成像(LTMI)

癌症和干细胞生物学计划

Duke-NUS医学院

8所大学路

新加坡

169857年

duke-nus.edu.sg} ^{3

新加坡免疫学网络

一个∗明星

8 a Grove生物医学

免疫

新加坡

138648年} ^{4

临床成像研究中心

14医疗开车

# B1-01

勇厕所林医学院

新加坡国立大学

新加坡

117599年

nus.edu.sg}

2021年

9 12 2021年

2021年 28 9 2021年 6 10 2021年 14 11 2021年 9 12 2021年

这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

肝细胞癌(HCC)是一个很困难的癌症治疗。最近发展的免疫抑制剂检查站HCC治疗有了翻天覆地的变化;然而,成功的响应仅仅是一小部分患者的观察。生物标志物通常用于预测治疗反应在其他在肝细胞癌肿瘤类型是无效的,它出现在一个immune-suppressive环境。然而,成像标记,测量肿瘤浸润免疫细胞可能供应信息的变化,可以用来确定哪些患者对治疗后治疗。我们已经评估18F] AlF-mNOTA-GZP,放射性标记的肽针对granzyme B,分层应对HEPA 1-tumours艾多酷,同源的肝癌模型。Posttherapy, 在活的有机体内肿瘤保留的18F] AlF-mNOTA-GZP相关肿瘤体积的变化,tumour-infiltrating免疫细胞。(18F] AlF-mNOTA-GZP成功分层对免疫抑制检查站同源的HEPA 1 - 6模型。流式细胞仪显示免疫环境的重大改变包括减少免疫抑制CD4 + T调节细胞,增加肿瘤GZB型+ NK细胞,这与肿瘤相关的放射性药物的吸收。ICI疗法不同的免疫反应在肝细胞癌与许多其他癌症相比,(18F] AlF-mNOTA-GZP保留能够分层应对ICI治疗与肿瘤浸润GZB型+ NK细胞在这个复杂的肿瘤微环境。新加坡的健康和生物医学科学(hbm)行业调整基金预置(IAF-PP) H18/01 / a0/018 1。介绍</gydF4y2Batitle> <p>肝细胞癌(HCC)是最常见的原发性肝癌和诊断通常是在一个先进的国家<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B1"> 1</gydF4y2Baxref>]。一线治疗先进HCC包括系统性治疗如酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼,但这些都是相对无效的,涉及重大的不利影响<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B2"> 2</gydF4y2Baxref>]。引入免疫抑制剂检查站(ICI)疗法是治疗晚期肝癌的主要发展,然而,并不是所有病人的反应。原因缺乏响应知之甚少,生物标志物能够分层反应是重要的区域未满足临床需要,艾多酷和准确的分层治疗反应在HCC尤为重要,许多患者存在慢性肝病毒感染。生物标记物与其他癌症类型ICI功效似乎小肝癌的效用。微卫星不稳定性(MSI)是一个健壮的预测响应艾多酷;然而,MSI-high癌症肝细胞癌患者的比例是非常低的<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B3"> 3</gydF4y2Baxref>,<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B4"> 4</gydF4y2Baxref>]。同样,肿瘤突变负担(三甲)是一个普遍公认的响应,但三甲高癌症生物标志物是罕见的在肝细胞癌(<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B5"> 5</gydF4y2Baxref>]。PD-L1表达式也被证明是一个预测生物标志物几种癌症类型的响应;然而,艾多酷的功效在HCC似乎没有相关PD-L1表达式(<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B6"> 6</gydF4y2Baxref>,<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B7"> 7</gydF4y2Baxref>]。在许多癌症,肿瘤浸润淋巴细胞的程度(尖)已被证明是一个准确的预测响应艾多酷,和许多生物标记已经开发,以量化免疫细胞肿瘤微环境的变化,通常针对细胞毒性T细胞(<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B8"> 8</gydF4y2Baxref>- - - - - -<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B12"> 12</gydF4y2Baxref>]。然而,尖的存在本身可能不是足够准确的应对ICI分层治疗在肝癌肿瘤被发现港口丰富疲惫的T细胞的数量,显示受损免疫监测,缺乏应对艾多酷(<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B13"> 13</gydF4y2Baxref>]。生物标记物的免疫细胞的激活和tumouricidal活动可能更成功(<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B14"> 14</gydF4y2Baxref>]。无创性成像granzyme B最近,丝氨酸蛋白酶释放活性tumouricidal尖,已被证实能准确分层反应免疫疗法在结肠癌的同系的模型(<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B15"> 15</gydF4y2Baxref>- - - - - -<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B17"> 17</gydF4y2Baxref>]。在当前的研究中,我们评估是否granzyme B目标肽生物标志物,(<gydF4y2Basup>18</gydF4y2Basup>F] AlF-mNOTA-GZP能够分层反应ICI治疗在肝癌的HEPA 1 - 6同源的模型,利用流式细胞术相关肿瘤生物标志物与肿瘤相关的免疫细胞保留。</gydF4y2Bap> </sec> <sec id="sec2"> <title>2。材料和方法</gydF4y2Batitle> <sec id="sec2.1"> <title>2.1。(<一口> 18 F < /一口>]AlF-mNOTA-GZP放射化学</gydF4y2Batitle> <p>背板的合成<gydF4y2Baitalic> β</gydF4y2Baitalic>-Ala-Gly-Gly-Ile-Glu-Phe-Asp-CHO (mNOTA-GZP)和描述细节前面描述的(<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B16"> 16</gydF4y2Baxref>]。的辐射合成<gydF4y2Basup>18</gydF4y2Basup>F] AlF-mNOTA-GZP也一直在前面描述的<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B16"> 16</gydF4y2Baxref>]。No-carrier-added水(<gydF4y2Basup>18</gydF4y2Basup>F]氟离子<gydF4y2Baitalic> 通过</gydF4y2Baitalic>(<gydF4y2Basup>18</gydF4y2Basup>O (p, n)<gydF4y2Basup>18</gydF4y2Basup>F]核反应(GE PETtrace 860回旋加速器)。在执行质量控制分析radio-HPLC UFLC Shimazdu高效液相色谱系统配备了双波长紫外检测器和奈/ PMT-radiodetector (Flow-Ram LabLogic)。放射性测量是用CRC-55tPET剂量校准器(美国Capintec)。(<gydF4y2Basup>18</gydF4y2Basup>F] AlF-mNOTA-GZP被制定为无色溶液的10%乙醇盐(<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M1"> <mml:mtext> pH值</gydF4y2Bamml:mtext> <mml:mo> =</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 7.4</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula>)nondecay纠正放射化学的收益率为12 - 18%,放射化学纯度为99%,摩尔50 - 81 GBq /活动<gydF4y2Baitalic> μ</gydF4y2Baitalic>摩尔(<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M2"> <mml:mi> n</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mo> =</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 3</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula>后总反应和纯化时间50分钟。</gydF4y2Bap> </sec> <sec id="sec2.2"> <title>2.2。动物的过程</gydF4y2Batitle> <p>动物过程坚持制度动物保健和使用委员会新加坡规定(IACUC号181399)。C57 / BL6老鼠获得从收拾东西(新加坡)6 - 8周的年龄,住在标准室温与随意提供食物和水。从写明ATCC HEPA购买1 - 6细胞,培养与10%的边后卫,RPMI补充100 U /毫升青霉素,100<gydF4y2Baitalic> μ</gydF4y2Baitalic>g / mL链霉素在37°C公司在湿润的气氛中为5%<gydF4y2Basub>2</gydF4y2Basub>。HEPA 1 - 6细胞混合1:1与基底膜基质(σ)和皮下注入右肩的最终浓度2 x10[6] /鼠标。肿瘤体积是量化每3天用游标卡尺从肿瘤植入后6天。肿瘤体积计算如前所述使用修改后的椭球公式(<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M3"> <mml:mn> 0.5</gydF4y2Bamml:mn> <mml:mo> ×</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mtext> 长度</gydF4y2Bamml:mtext> <mml:mo> ×</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mtext> 宽度</gydF4y2Bamml:mtext> <mml:mtext> </mml:mtext> <mml:mfenced open="[" close="]"> <mml:mrow> <mml:mn> 2</gydF4y2Bamml:mn> </mml:mrow> </mml:mfenced> </mml:math> </inline-formula>)。</gydF4y2Bap> <p>免疫抑制剂检查站抗体购自Bio-X细胞(鼠IgG2a同形像控制(<gydF4y2Baitalic> α</gydF4y2Baitalic>苦味酸mAb),鼠IgG2a anti-mouse PD-1 (<gydF4y2Baitalic> α</gydF4y2Baitalic>PD1马伯RMP1-14),和鼠标IgG2b anti-mouse CTLA-4 (<gydF4y2Baitalic> α</gydF4y2Baitalic>CTLA4马伯前9 d9))和腹腔内(i.p)注入在天6,9岁和12岁后肿瘤植入(控制免疫球蛋白在5毫克/公斤,<gydF4y2Baitalic> α</gydF4y2Baitalic>PD1单一疗法在10毫克/公斤,<gydF4y2Baitalic> α</gydF4y2Baitalic>CTLA4单一疗法在5毫克/公斤或总和<gydF4y2Baitalic> α</gydF4y2Baitalic>PD1,<gydF4y2Baitalic> α</gydF4y2Baitalic>CTLA4治疗10毫克/千克和5毫克/公斤,分别)。</gydF4y2Bap> <p>对治疗的反应决定使用肿瘤生长抑制(%家)在19天使用公式如前所述<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M4"> <mml:mi> %</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mtext> 家</gydF4y2Bamml:mtext> <mml:mo> =</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mfenced open="(" close=")"> <mml:mrow> <mml:mtext> 风投</gydF4y2Bamml:mtext> <mml:mo> −</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mtext> Vt</gydF4y2Bamml:mtext> </mml:mrow> </mml:mfenced> <mml:mo> /</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mfenced open="(" close=")"> <mml:mrow> <mml:mtext> 风投</gydF4y2Bamml:mtext> <mml:mo> −</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mtext> 签证官</gydF4y2Bamml:mtext> </mml:mrow> </mml:mfenced> <mml:mo> ×</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> One hundred.</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula>(Vc =对照组肿瘤体积19天,Vt = 19天治疗组肿瘤体积,和签证官= 6天治疗组肿瘤体积(补充表<gydF4y2Baxref ref-type="supplementary-material" rid="supplementary-material-1"> S3</gydF4y2Baxref>))。</gydF4y2Bap> </sec> <sec id="sec2.3"> <title>2.3。磁共振成像</gydF4y2Batitle> <p>动物成像肿瘤移植后12天如前所述pet - ct机使用西门子Inveon [<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B15"> 15</gydF4y2Baxref>]。宠物收购异氟烷麻醉下进行,从60 - 80分钟获得接受(p。);CT用于解剖coregistration。动物生理学记录使用Biovet生理监测系统。校准图像重建和分析使用斐济和酰胺软件(版本10.3 Sourceforge)。感兴趣的卷(VOI)划定CT成像技术被用来确定组织吸收。数据表示为每克%的注射剂量(% ID / g) VOI的肿瘤组织。</gydF4y2Bap> </sec> <sec id="sec2.4"> <title>2.4。流式细胞术</gydF4y2Batitle> <p>肿瘤被删除后成像处理和流式细胞术如前所述[<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B15"> 15</gydF4y2Baxref>]。简单地说,一个单细胞悬液产生的肿瘤组织和可行的细胞染色和流式细胞术评估以下抗体BD FACSymphony;CD45(克隆30-F11 BV570;Biolegend)、CD3(克隆500 a2 BUV563;BD生物科学),CD4(克隆RM4-5 BV650;BD生物科学),CD8(克隆53 - 6.7 BV510;BD生物科学)、CD25(克隆PC61 BUV395;BD生物科学)、F4/80(克隆BM8生物素;Biolegend)、CD206(克隆C068C2 PE-Cy7;Biolegend)、Ly6C(克隆HK1.4 BV605; Biolegend), NKp46 (clone 29A1.4 BUV737; BD Biosciences), CD11b (clone M1/70 APC-Cy7; Biolegend), I-A/I-E (clone M5/114.15.2 BV785; Biolegend), Ly6G (clone 1A8 BV480; BD Biosciences), FoxP3 (clone 150D AlexaFluor647; Biolegend), Fixable Live/Dead Blue (Invitrogen), Streptavidin BUV805 (BD Biosciences), PD-L1 (clone MIH5 BV421; BD Biosciences), CD107a (clone 1D4B FITC; Biolegend), CD170 (clone E50-2440 PECF594; BD Biosciences), Perforin (clone S16009A PE; Biolegend), CD11c (clone N418 BV711, Biolegend), and granzyme B (clone QA16A02 AlexaFluor700; Biolegend). Data was recompensated and analysed using FlowJo V10.5 software (FlowJo LLC).</p> </sec> <sec id="sec2.5"> <title>2.5。统计分析</gydF4y2Batitle> <p>正态分布的所有数据集进行了评估和分析使用GraphPad棱镜8.0.0。一个克鲁斯卡尔-沃利斯1路的方差分析邓恩的后续测试被用于分析(<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M5"> <mml:mi> P</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mo> <</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 0.05</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula>被认为是具有统计学意义,和数据表示为<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M6"> <mml:mtext> 的意思是</gydF4y2Bamml:mtext> <mml:mo> ±</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mtext> 年代</gydF4y2Bamml:mtext> <mml:mo> 。</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mtext> D</gydF4y2Bamml:mtext> <mml:mo> 。</gydF4y2Bamml:mo> </mml:math> </inline-formula>),除非另有指示。</gydF4y2Bap> </sec> </sec> <sec id="sec3"> <title>3所示。结果</gydF4y2Batitle> <sec id="sec3.1"> <title>3.1。(<一口> 18 F < /一口>]AlF-NOTA-GZP与积极的治疗反应相关</gydF4y2Batitle> <p>HEPA 1 - 6轴承小鼠肝脏肿瘤控制抗体或对待<gydF4y2Baitalic> α</gydF4y2Baitalic>PD1单药治疗,<gydF4y2Baitalic> α</gydF4y2Baitalic>CTLA4单一疗法或组合<gydF4y2Baitalic> α</gydF4y2Baitalic>PD1,<gydF4y2Baitalic> α</gydF4y2Baitalic>CTLA4和肿瘤体积测量的研究。评估肿瘤生长曲线证明了正态分布(Shapiro-Wilk p0.0588),和肿瘤体积变化根据治疗方案和个人响应(肿瘤体积是描绘在图<gydF4y2Baxref rid="fig1a" ref-type="fig"> 1(一)</gydF4y2Baxref>和<gydF4y2Baxref rid="fig1b" ref-type="fig"> 1 (b)</gydF4y2Baxref>和补充表<gydF4y2Baxref ref-type="supplementary-material" rid="supplementary-material-1"> S1</gydF4y2Baxref>补充表中,反应率<gydF4y2Baxref ref-type="supplementary-material" rid="supplementary-material-1"> S2</gydF4y2Baxref>)。%家和肿瘤保留的<gydF4y2Basup>18</gydF4y2Basup>F] AlF-NOTA-GZP相关的所有数据(皮尔森<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M7"> <mml:mi> r</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mo> =</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 0.706</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula>,<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M8"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ∗</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mrow> <mml:mo> ∗</gydF4y2Bamml:mo> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ∗</gydF4y2Bamml:mo> </mml:mrow> </mml:mrow> </mml:msup> <mml:mi> P</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mo> <</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 0.001</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula>,<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M9"> <mml:mi> n</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mo> =</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 30.</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula>,没有事后处理)。成功基于肿瘤对治疗的反应确定卷在一天19使用简化的方法,分离肿瘤治疗的反应(TR组成完整的反应和部分人员)或治疗nonresponders (TNR)取决于肿瘤最终成交量为19天。截止值用于确定TRs来自对照组的均值(> 3个标准差均值控制肿瘤体积19天,使用一种方法之前,只有不到1%的机会TR错误分配),这些肿瘤容积小于190毫米<gydF4y2Basup>3</gydF4y2Basup>被指定为TR和所有其他TNR(补充表吗<gydF4y2Baxref ref-type="supplementary-material" rid="supplementary-material-1"> S1</gydF4y2Baxref>)。整体%家和%对治疗的反应更大combination-treated组比单一疗法治疗组。</gydF4y2Bap> <fig-group id="fig1"> <label>图1</gydF4y2Balabel> <p>图显示肿瘤体积响应政府的ICI疗法。老鼠(<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M10"> <mml:mi> n</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mo> =</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 10</gydF4y2Bamml:mn> <mml:mo> −</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 15</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula>)ip处理控制免疫球蛋白,<gydF4y2Baitalic> α</gydF4y2Baitalic>PD1单药治疗,<gydF4y2Baitalic> α</gydF4y2Baitalic>CTLA4单一疗法,或组合<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M11"> <mml:mi> α</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mtext> PD</gydF4y2Bamml:mtext> <mml:mn> 1</gydF4y2Bamml:mn> <mml:mo> +</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mi> α</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mtext> CTLA</gydF4y2Bamml:mtext> <mml:mn> 4</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula>天6、9和12 posttumour植入。(一)个人HEPA posttumour植入肿瘤1 - 6卷。平均肿瘤体积(b)和(c)肿瘤体积的变化百分比HEPA 1 - 6 tumour-bearing老鼠天3、6、9、12、16、19 posttumour植入。数据显示postseparation TNR组,表示为<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M12"> <mml:mtext> 的意思是</gydF4y2Bamml:mtext> <mml:mo> ±</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mtext> 年代</gydF4y2Bamml:mtext> <mml:mo> 。</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mtext> D</gydF4y2Bamml:mtext> <mml:mo> 。</gydF4y2Bamml:mo> </mml:math> </inline-formula>(TNR: nonresponder)治疗。</gydF4y2Bap> <fig id="fig1a"> <label>(一)</gydF4y2Balabel> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/moi/2021/9305277.fig.001a"></graphic> </fig> <fig id="fig1b"> <label>(b)</gydF4y2Balabel> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/moi/2021/9305277.fig.001b"></graphic> </fig> <fig id="fig1c"> <label>(c)</gydF4y2Balabel> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/moi/2021/9305277.fig.001c"></graphic> </fig> </fig-group> <p>肿瘤保留的<gydF4y2Basup>18</gydF4y2Basup>F] AlF-NOTA-GZP异构的不同治疗武器(图<gydF4y2Baxref rid="fig2a" ref-type="fig"> 2(一个)</gydF4y2Baxref>),对照组和tnr显示低肿瘤保留而肿瘤保留TR组明显高于;<gydF4y2Baitalic> α</gydF4y2Baitalic>PD1 (<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M13"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ∗</gydF4y2Bamml:mo> </mml:mrow> </mml:msup> <mml:mi> P</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mo> <</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 0.05</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula>,<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M14"> <mml:mi> n</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mo> =</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 5</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula>),<gydF4y2Baitalic> α</gydF4y2Baitalic>CTLA4 (<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M15"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ∗</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mrow> <mml:mo> ∗</gydF4y2Bamml:mo> </mml:mrow> </mml:mrow> </mml:msup> <mml:mi> P</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mo> <</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 0.01</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula>,<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M16"> <mml:mi> n</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mo> =</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 7</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula>),并结合<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M17"> <mml:mi> α</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mtext> PD</gydF4y2Bamml:mtext> <mml:mn> 1</gydF4y2Bamml:mn> <mml:mo> +</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mi> α</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mtext> CTLA</gydF4y2Bamml:mtext> <mml:mn> 4</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula>(<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M18"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ∗</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mrow> <mml:mo> ∗</gydF4y2Bamml:mo> </mml:mrow> </mml:mrow> </mml:msup> <mml:mi> P</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mo> <</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 0.01</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula>,<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M19"> <mml:mi> n</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mo> =</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 8</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula>),相比TNR集团(<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M20"> <mml:mi> n</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mo> =</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 7</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula>、表<gydF4y2Baxref rid="tab1" ref-type="table"> 1</gydF4y2Baxref>和图<gydF4y2Baxref rid="fig2" ref-type="fig"> 2</gydF4y2Baxref>)。</gydF4y2Bap> <fig-group id="fig2"> <label>图2</gydF4y2Balabel> <p>(一)最大强度投影图像描述(<gydF4y2Basup>18</gydF4y2Basup>F] AlF-NOTA-GZP肿瘤保留。黄色虚线区域指示HEPA 1 - 6肿瘤边界。老鼠注射(<gydF4y2Basup>18</gydF4y2Basup>F] AlF-NOTA-GZP(~ 10兆贝可静脉注射)和静态图像从60 - 80分钟获得接受。(b)图形显示的差异(<gydF4y2Basup>18</gydF4y2Basup>从每个治疗手臂F] AlF-NOTA-GZP肿瘤保留。(<gydF4y2Basup>18</gydF4y2Basup>F] AlF-NOTA-GZP肿瘤保留显著增加<gydF4y2Baitalic> α</gydF4y2Baitalic>PD-1,<gydF4y2Baitalic> α</gydF4y2Baitalic>CTLA4和结合<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M21"> <mml:mo> α</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mtext> PD</gydF4y2Bamml:mtext> <mml:mn> 1</gydF4y2Bamml:mn> <mml:mo> +</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mi> α</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mtext> CTLA</gydF4y2Bamml:mtext> <mml:mn> 4</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula>治疗武器相比,治疗nonresponders (TNR<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M22"> <mml:mi> n</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mo> =</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 6</gydF4y2Bamml:mn> <mml:mo> −</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 8</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula>老鼠/组;<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M23"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ∗</gydF4y2Bamml:mo> </mml:mrow> </mml:msup> <mml:mi> P</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mo> <</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 0.05</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula>;<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M24"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ∗</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mrow> <mml:mo> ∗</gydF4y2Bamml:mo> </mml:mrow> </mml:mrow> </mml:msup> <mml:mi> P</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mo> <</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 0.01</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula>比较TR TNR;数据显示为<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M25"> <mml:mtext> 的意思是</gydF4y2Bamml:mtext> <mml:mi> %</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mtext> ID</gydF4y2Bamml:mtext> <mml:mo> /</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mtext> g</gydF4y2Bamml:mtext> <mml:mo> ±</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mtext> 年代</gydF4y2Bamml:mtext> <mml:mo> 。</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mtext> E</gydF4y2Bamml:mtext> <mml:mo> 。</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mtext> 米</gydF4y2Bamml:mtext> <mml:mo> 。</gydF4y2Bamml:mo> </mml:math> </inline-formula>)。(c)个体值(<gydF4y2Basup>18</gydF4y2Basup>F] AlF-NOTA-GZP肿瘤保留在TRs和tnr (<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M26"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ∗</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mrow> <mml:mo> ∗</gydF4y2Bamml:mo> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ∗</gydF4y2Bamml:mo> </mml:mrow> </mml:mrow> </mml:msup> <mml:mi> P</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mo> <</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 0.001</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula>,数据显示为单独的ID / g)。</gydF4y2Bap> <fig id="fig2a"> <label>(一)</gydF4y2Balabel> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/moi/2021/9305277.fig.002a"></graphic> </fig> <fig id="fig2b"> <label>(b)</gydF4y2Balabel> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/moi/2021/9305277.fig.002b"></graphic> </fig> <fig id="fig2c"> <label>(c)</gydF4y2Balabel> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/moi/2021/9305277.fig.002c"></graphic> </fig> </fig-group> <table-wrap id="tab1"> <label>表1</gydF4y2Balabel> <p>表显示肿瘤保留HEPA 1 - 6 (<gydF4y2Basup>18</gydF4y2Basup>F] AlF-NOTA-GZP ICI完成后治疗。数据显示为<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M27"> <mml:mtext> 的意思是</gydF4y2Bamml:mtext> <mml:mi> %</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mtext> ID</gydF4y2Bamml:mtext> <mml:mo> /</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mtext> g</gydF4y2Bamml:mtext> <mml:mo> ±</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mtext> 年代</gydF4y2Bamml:mtext> <mml:mo> 。</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mtext> D</gydF4y2Bamml:mtext> <mml:mo> 。</gydF4y2Bamml:mo> </mml:math> </inline-formula>和被分成控制、治疗反应(TR)和治疗nonresponders (TNR) (<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M28"> <mml:mi> n</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mo> =</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 10</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula>老鼠/组;<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M29"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ∗</gydF4y2Bamml:mo> </mml:mrow> </mml:msup> <mml:mi> P</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mo> <</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 0.05</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula>;<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M30"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ∗</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mrow> <mml:mo> ∗</gydF4y2Bamml:mo> </mml:mrow> </mml:mrow> </mml:msup> <mml:mi> P</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mo> <</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 0.01</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula>,比较TR TNR)。</gydF4y2Bap> <table> <thead> <tr> <th></th> <th align="center">(<gydF4y2Basup>18</gydF4y2Basup>F] AlF-NOTA-GZP保留HEPA 1 - 6肿瘤</gydF4y2Bath> </tr> </thead> <tbody> <tr> <td align="left">控制</gydF4y2Batd> <td align="center"> <inline-formula> <mml:math display="block" xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M31"> <mml:mn> 0.35</gydF4y2Bamml:mn> <mml:mo> ±</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 0.13</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula></td> </tr> <tr> <td align="left">治疗反应(TR)<gydF4y2Babreak></break> <italic> α</gydF4y2Baitalic>PD1</gydF4y2Batd> <td align="center"> <inline-formula> <mml:math display="block" xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M32"> <mml:mn> 0.64</gydF4y2Bamml:mn> <mml:mo> ±</gydF4y2Bamml:mo> <mml:msup> <mml:mrow> <mml:mn> 0.19</gydF4y2Bamml:mn> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ∗</gydF4y2Bamml:mo> </mml:mrow> </mml:msup> </mml:math> </inline-formula></td> </tr> <tr> <td align="left"> <italic> α</gydF4y2Baitalic>CTLA4</gydF4y2Batd> <td align="center"> <inline-formula> <mml:math display="block" xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M33"> <mml:mn> 0.95</gydF4y2Bamml:mn> <mml:mo> ±</gydF4y2Bamml:mo> <mml:msup> <mml:mrow> <mml:mn> 0.31</gydF4y2Bamml:mn> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ∗</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mrow> <mml:mo> ∗</gydF4y2Bamml:mo> </mml:mrow> </mml:mrow> </mml:msup> </mml:math> </inline-formula></td> </tr> <tr> <td align="left"> <inline-formula> <mml:math display="block" xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M34"> <mml:mi> α</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mtext> PD</gydF4y2Bamml:mtext> <mml:mn> 1</gydF4y2Bamml:mn> <mml:mo> +</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mi> α</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mtext> CTLA</gydF4y2Bamml:mtext> <mml:mn> 4</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula></td> <td align="center"> <inline-formula> <mml:math display="block" xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M35"> <mml:mn> 0.93</gydF4y2Bamml:mn> <mml:mo> ±</gydF4y2Bamml:mo> <mml:msup> <mml:mrow> <mml:mn> 0.31</gydF4y2Bamml:mn> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ∗</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mrow> <mml:mo> ∗</gydF4y2Bamml:mo> </mml:mrow> </mml:mrow> </mml:msup> </mml:math> </inline-formula></td> </tr> <tr> <td align="left">治疗nonresponders (TNR)</gydF4y2Batd> <td align="center"> <inline-formula> <mml:math display="block" xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M36"> <mml:mn> 0.37</gydF4y2Bamml:mn> <mml:mo> ±</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 0.13</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula></td> </tr> </tbody> </table> </table-wrap> </sec> <sec id="sec3.2"> <title>3.2。(<一口> 18 F < /一口>]AlF-NOTA-GZP肿瘤保留取决于Granzyme B Tumour-Infiltrating NK细胞的表达</gydF4y2Batitle> <p>我们分析了变化HEPA 1 - 6肿瘤吸收不同的浸润免疫细胞疗法,和t-SNE Rphenoptype集群被用来确定immunophenotypic变化在不同治疗手臂比较每个TR组对TNR组(图<gydF4y2Baxref rid="fig3" ref-type="fig"> 3</gydF4y2Baxref>)。发现了许多immunophenotypic变化之间的反应肿瘤和tnr(补充表<gydF4y2Baxref ref-type="supplementary-material" rid="supplementary-material-1"> S4</gydF4y2Baxref>)。重大的改变归因于CD3 +, CD4 + T细胞和GZB型+ NK细胞(图<gydF4y2Baxref rid="fig3" ref-type="fig"> 3</gydF4y2Baxref>和表<gydF4y2Baxref rid="tab2" ref-type="table"> 2</gydF4y2Baxref>)。总的来说,最强的之间的相关性观察(<gydF4y2Basup>18</gydF4y2Basup>F] AlF-NOTA-GZP和GZB型+ NK细胞(补充图<gydF4y2Baxref ref-type="supplementary-material" rid="supplementary-material-1"> 1</gydF4y2Baxref>,皮尔森<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M37"> <mml:mi> r</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mo> =</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 0.859</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula>,<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M38"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ∗</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mrow> <mml:mo> ∗</gydF4y2Bamml:mo> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ∗</gydF4y2Bamml:mo> </mml:mrow> </mml:mrow> </mml:msup> <mml:mi> P</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mo> <</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 0.001</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula>,<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M39"> <mml:mi> n</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mo> =</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 23</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula>)。</gydF4y2Bap> <fig-group id="fig3"> <label>图3</gydF4y2Balabel> <p>多色流式细胞术分析HEPA 1 - 6肿瘤免疫细胞治疗后。(一)CD3 + T细胞比例相对于CD45 +细胞,(b) CD4 +尖相对于总CD3 + T细胞,(c) CD4 + Treg细胞相对于总CD4 +细胞,和(d) GZB型+ NK细胞相对于总NK +细胞。数据显示为单个值<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M40"> <mml:mtext> 的意思是</gydF4y2Bamml:mtext> <mml:mo> ±</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mtext> 年代</gydF4y2Bamml:mtext> <mml:mo> 。</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mtext> D</gydF4y2Bamml:mtext> <mml:mo> 。</gydF4y2Bamml:mo> </mml:math> </inline-formula>并代表<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M41"> <mml:mi> n</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mo> =</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 4</gydF4y2Bamml:mn> <mml:mo> −</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 5</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula>老鼠/组。<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M42"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ∗</gydF4y2Bamml:mo> </mml:mrow> </mml:msup> <mml:mi> P</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mo> <</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 0.05</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula>;<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M43"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ∗</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mrow> <mml:mo> ∗</gydF4y2Bamml:mo> </mml:mrow> </mml:mrow> </mml:msup> <mml:mi> P</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mo> <</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 0.01</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula>而TNR。</gydF4y2Bap> <fig id="fig3a"> <label>(一)</gydF4y2Balabel> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/moi/2021/9305277.fig.003a"></graphic> </fig> <fig id="fig3b"> <label>(b)</gydF4y2Balabel> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/moi/2021/9305277.fig.003b"></graphic> </fig> <fig id="fig3c"> <label>(c)</gydF4y2Balabel> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/moi/2021/9305277.fig.003c"></graphic> </fig> <fig id="fig3d"> <label>(d)</gydF4y2Balabel> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/moi/2021/9305277.fig.003d"></graphic> </fig> </fig-group> <table-wrap id="tab2"> <label>表2</gydF4y2Balabel> <p>表显示HEPA 1 - 6完成ICI治疗后肿瘤浸润免疫细胞。数据显示为<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M44"> <mml:mtext> 的意思是</gydF4y2Bamml:mtext> <mml:mi> %</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mtext> 的</gydF4y2Bamml:mtext> <mml:mtext> </mml:mtext> <mml:mtext> 细胞</gydF4y2Bamml:mtext> <mml:mo> ±</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mtext> 年代</gydF4y2Bamml:mtext> <mml:mo> 。</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mtext> D</gydF4y2Bamml:mtext> <mml:mo> 。</gydF4y2Bamml:mo> </mml:math> </inline-formula>和被分成控制、治疗反应(TR)和治疗nonresponders (TNR)和代表<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M45"> <mml:mi> n</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mo> =</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 5</gydF4y2Bamml:mn> <mml:mo> −</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 10</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula>老鼠/组,<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M46"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ∗</gydF4y2Bamml:mo> </mml:mrow> </mml:msup> <mml:mi> P</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mo> <</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 0.05</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula>;<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M47"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ∗</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mrow> <mml:mo> ∗</gydF4y2Bamml:mo> </mml:mrow> </mml:mrow> </mml:msup> <mml:mi> P</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mo> <</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 0.01</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula>,比较TR TNR。</gydF4y2Bap> <table> <thead> <tr> <th rowspan="2"></th> <th align="center" colspan="4">免疫细胞亚群与HEPA 1 - 6肿瘤有关</gydF4y2Bath> </tr> <tr> <th align="center">CD3 + % CD45 +</gydF4y2Bath> <th align="center">CD3 + CD4 + %</gydF4y2Bath> <th align="center">CD4 + CD4 + Treg %</gydF4y2Bath> <th align="center">GZB NK + + NK + %</gydF4y2Bath> </tr> </thead> <tbody> <tr> <td align="left">控制</gydF4y2Batd> <td align="center"> <inline-formula> <mml:math display="block" xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M48"> <mml:mn> 30.10</gydF4y2Bamml:mn> <mml:mo> ±</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 1.17</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula></td> <td align="center"> <inline-formula> <mml:math display="block" xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M49"> <mml:mn> 19.85</gydF4y2Bamml:mn> <mml:mo> ±</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 2.50</gydF4y2Bamml:mn> <mml:mtext> </mml:mtext> </mml:math> </inline-formula></td> <td align="center"> <inline-formula> <mml:math display="block" xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M50"> <mml:mn> 5.17</gydF4y2Bamml:mn> <mml:mo> ±</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 1.27</gydF4y2Bamml:mn> <mml:mtext> </mml:mtext> </mml:math> </inline-formula></td> <td align="center"> <inline-formula> <mml:math display="block" xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M51"> <mml:mn> 8.39</gydF4y2Bamml:mn> <mml:mo> ±</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 1.90</gydF4y2Bamml:mn> <mml:mtext> </mml:mtext> </mml:math> </inline-formula></td> </tr> <tr> <td align="left">TR<gydF4y2Baitalic> α</gydF4y2Baitalic>PD1</gydF4y2Batd> <td align="center"> <inline-formula> <mml:math display="block" xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M52"> <mml:mn> 40.80</gydF4y2Bamml:mn> <mml:mo> ±</gydF4y2Bamml:mo> <mml:msup> <mml:mrow> <mml:mn> 6.43</gydF4y2Bamml:mn> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ∗</gydF4y2Bamml:mo> </mml:mrow> </mml:msup> </mml:math> </inline-formula></td> <td align="center"> <inline-formula> <mml:math display="block" xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M53"> <mml:mn> 18.18</gydF4y2Bamml:mn> <mml:mo> ±</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 1.81</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula></td> <td align="center"> <inline-formula> <mml:math display="block" xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M54"> <mml:mn> 2.18</gydF4y2Bamml:mn> <mml:mo> ±</gydF4y2Bamml:mo> <mml:msup> <mml:mrow> <mml:mn> 0.61</gydF4y2Bamml:mn> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ∗</gydF4y2Bamml:mo> </mml:mrow> </mml:msup> </mml:math> </inline-formula></td> <td align="center"> <inline-formula> <mml:math display="block" xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M55"> <mml:mn> 11.92</gydF4y2Bamml:mn> <mml:mo> ±</gydF4y2Bamml:mo> <mml:msup> <mml:mrow> <mml:mn> 1.22</gydF4y2Bamml:mn> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ∗</gydF4y2Bamml:mo> </mml:mrow> </mml:msup> </mml:math> </inline-formula></td> </tr> <tr> <td align="left"> <italic> α</gydF4y2Baitalic>CTLA4</gydF4y2Batd> <td align="center"> <inline-formula> <mml:math display="block" xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M56"> <mml:mn> 43.95</gydF4y2Bamml:mn> <mml:mo> ±</gydF4y2Bamml:mo> <mml:msup> <mml:mrow> <mml:mn> 3.76</gydF4y2Bamml:mn> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ∗</gydF4y2Bamml:mo> </mml:mrow> </mml:msup> </mml:math> </inline-formula></td> <td align="center"> <inline-formula> <mml:math display="block" xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M57"> <mml:mn> 31.78</gydF4y2Bamml:mn> <mml:mo> ±</gydF4y2Bamml:mo> <mml:msup> <mml:mrow> <mml:mn> 4.62</gydF4y2Bamml:mn> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ∗</gydF4y2Bamml:mo> </mml:mrow> </mml:msup> </mml:math> </inline-formula></td> <td align="center"> <inline-formula> <mml:math display="block" xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M58"> <mml:mn> 2.71</gydF4y2Bamml:mn> <mml:mo> ±</gydF4y2Bamml:mo> <mml:msup> <mml:mrow> <mml:mn> 0.45</gydF4y2Bamml:mn> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ∗</gydF4y2Bamml:mo> </mml:mrow> </mml:msup> </mml:math> </inline-formula></td> <td align="center"> <inline-formula> <mml:math display="block" xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M59"> <mml:mn> 15.50</gydF4y2Bamml:mn> <mml:mo> ±</gydF4y2Bamml:mo> <mml:msup> <mml:mrow> <mml:mn> 2.81</gydF4y2Bamml:mn> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ∗</gydF4y2Bamml:mo> </mml:mrow> </mml:msup> </mml:math> </inline-formula></td> </tr> <tr> <td align="left"> <inline-formula> <mml:math display="block" xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M60"> <mml:mi> α</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mtext> PD</gydF4y2Bamml:mtext> <mml:mn> 1</gydF4y2Bamml:mn> <mml:mo> +</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mi> α</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mtext> CTLA</gydF4y2Bamml:mtext> <mml:mn> 4</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula></td> <td align="center"> <inline-formula> <mml:math display="block" xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M61"> <mml:mn> 41.56</gydF4y2Bamml:mn> <mml:mo> ±</gydF4y2Bamml:mo> <mml:msup> <mml:mrow> <mml:mn> 5.42</gydF4y2Bamml:mn> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ∗</gydF4y2Bamml:mo> </mml:mrow> </mml:msup> </mml:math> </inline-formula></td> <td align="center"> <inline-formula> <mml:math display="block" xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M62"> <mml:mn> 33.35</gydF4y2Bamml:mn> <mml:mo> ±</gydF4y2Bamml:mo> <mml:msup> <mml:mrow> <mml:mn> 3.01</gydF4y2Bamml:mn> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ∗</gydF4y2Bamml:mo> </mml:mrow> </mml:msup> </mml:math> </inline-formula></td> <td align="center"> <inline-formula> <mml:math display="block" xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M63"> <mml:mn> 2.11</gydF4y2Bamml:mn> <mml:mo> ±</gydF4y2Bamml:mo> <mml:msup> <mml:mrow> <mml:mn> 0.28</gydF4y2Bamml:mn> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ∗</gydF4y2Bamml:mo> </mml:mrow> </mml:msup> </mml:math> </inline-formula></td> <td align="center"> <inline-formula> <mml:math display="block" xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M64"> <mml:mn> 16.08</gydF4y2Bamml:mn> <mml:mo> ±</gydF4y2Bamml:mo> <mml:msup> <mml:mrow> <mml:mn> 1.04</gydF4y2Bamml:mn> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ∗</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mrow> <mml:mo> ∗</gydF4y2Bamml:mo> </mml:mrow> </mml:mrow> </mml:msup> </mml:math> </inline-formula></td> </tr> <tr> <td align="left">TNR</gydF4y2Batd> <td align="center"> <inline-formula> <mml:math display="block" xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M65"> <mml:mn> 30.98</gydF4y2Bamml:mn> <mml:mo> ±</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 1.54</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula></td> <td align="center"> <inline-formula> <mml:math display="block" xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M66"> <mml:mn> 23.68</gydF4y2Bamml:mn> <mml:mo> ±</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 2.16</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula></td> <td align="center"> <inline-formula> <mml:math display="block" xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M67"> <mml:mn> 5.02</gydF4y2Bamml:mn> <mml:mo> ±</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 1.47</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula></td> <td align="center"> <inline-formula> <mml:math display="block" xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M68"> <mml:mn> 8.74</gydF4y2Bamml:mn> <mml:mo> ±</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 1.02</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula></td> </tr> </tbody> </table> </table-wrap> </sec> </sec> <sec id="sec4"> <title>4所示。讨论</gydF4y2Batitle> <p>肝脏是一个耐受性的器官,能够调节免疫反应的抗原从肠道<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B18"> 18</gydF4y2Baxref>),这个immune-suppressive环境,然而,为肿瘤发生是有害的。慢性炎症引起的病毒感染或长期损害(酒精性肝硬变、肝病或非酒精性脂肪肝病)驱动器的发展肝细胞癌(<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B19"> 19</gydF4y2Baxref>]。慢性炎症也会导致免疫系统的关键球员成为镇压,导致不完整的激活T细胞和免疫疲劳(<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B20"> 20.</gydF4y2Baxref>,<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B21"> 21</gydF4y2Baxref>]。尽管这样一个长期免疫抑制环境,这里治疗已经显示出巨大的希望与最近的临床试验显示肝细胞癌的好处anti-PD1或anti-CTLA4治疗单独或结合抗血管新生疗法(将军40,240年主题和主题224)(<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B1"> 1</gydF4y2Baxref>,<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B3"> 3</gydF4y2Baxref>,<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B19"> 19</gydF4y2Baxref>,<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B22"> 22</gydF4y2Baxref>- - - - - -<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B26"> 26</gydF4y2Baxref>]。总体存活率仍是主要终点在肝癌的临床试验;然而,成像评估允许估计客观反应率(ORR)用于识别强大功效[的早期信号<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B2"> 2</gydF4y2Baxref>]。然而,评估肝细胞癌的治疗反应复杂,缺乏肿瘤收缩和一些有效的治疗癌症的共存和肝硬化肝癌患者使传统RECIST-based成像评估不可靠的(<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B27"> 27</gydF4y2Baxref>,<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B28"> 28</gydF4y2Baxref>]。成像生物标志物提供治疗后tumoural微环境的变化的信息可以提供可靠的客观反应标记。以前的研究已经表明GZB-targeting肽可以分层ICI结肠癌的治疗反应在同系的模型(<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B16"> 16</gydF4y2Baxref>,<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B17"> 17</gydF4y2Baxref>];然而,这并没有被证明在一个同源的肝癌。肝细胞癌肿瘤保留的<gydF4y2Basup>18</gydF4y2Basup>F] AlF-mNOTA-GZP明显高于治疗反应肿瘤tnr相比(表<gydF4y2Baxref rid="tab1" ref-type="table"> 1</gydF4y2Baxref>,图<gydF4y2Baxref rid="fig2b" ref-type="fig"> 2 (b)</gydF4y2Baxref>,补充图<gydF4y2Baxref ref-type="supplementary-material" rid="supplementary-material-1"> 2</gydF4y2Baxref>);然而,免疫机制非常不同于其他同源的癌症。在以前的研究中,同系的结肠癌应对anti-PD1, CTLA4或联合治疗增加显示CD8 +和GZB型+ CD8 +细胞和减少F4/80髓细胞(<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B15"> 15</gydF4y2Baxref>,<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B16"> 16</gydF4y2Baxref>]。治疗反应肝细胞,然而,通过不同的免疫反应途径,没有重大变化中CD8 +或骨髓细胞群,而是一个显著增加肿瘤浸润GZB型+ NK细胞和CD4 + t调节细胞的同时减少。NK细胞占总人口肝内淋巴细胞的一个重要组成部分,与肝细胞癌患者的生存及预后呈正相关(<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B29"> 29日</gydF4y2Baxref>,<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B30"> 30.</gydF4y2Baxref>]。NK细胞参与先天和适应性免疫反应通过相声树突细胞和T细胞作为目标迅速普及发展的新艾多酷<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B31"> 31日</gydF4y2Baxref>,<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B32"> 32</gydF4y2Baxref>]。CD4 + t - reg的存在细胞(CD4 + / FOXP3 +)与肝细胞癌预后不良和降低反应ICI疗法(<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B33"> 33</gydF4y2Baxref>,<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B34"> 34</gydF4y2Baxref>]因此减少肿瘤浸润的CD4 + Treg细胞可能缓解免疫抑制环境允许免疫识别。</gydF4y2Bap> <p>最近,新granzyme B靶向示踪剂开发的肿瘤保留取决于granzyme B蛋白水解活性相对于当前醛示踪量化的生化活性GZMB分子在肿瘤(<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B35"> 35</gydF4y2Baxref>]。记录的醛granzyme B示踪剂的缺点是低肿瘤保留,这可能是蒙面与高特异性的肿瘤起源于组织保留包括肝脏和肾脏。新granzyme B示踪,依赖蛋白水解活性,显示肿瘤保留更高,但由于其巨大的规模从血液清除要缓慢得多,导致更高的背景。这将是有趣的,看看这些不同的放射性药物可用于提供补充信息分层治疗反应在未来。</gydF4y2Bap> <p>总的来说,(<gydF4y2Basup>18</gydF4y2Basup>F] AlF-mNOTA-GZP演示能力准确分层ICI反应在肝细胞癌,表明granzyme B放射性药物可以使用多个肿瘤类型,包括那些引起的免疫抑制的环境。ICI疗法不同的免疫反应在肝细胞癌与许多其他癌症相比,granzyme B可能仍然是一个潜在的生物标志物在肝癌免疫治疗疗效提供有用的信息来帮助改善病人的管理。</gydF4y2Bap> </sec> <back> <sec sec-type="data-availability"> <title>数据可用性</gydF4y2Batitle> <p>所有的数据都是可以在请求到相应的作者。</gydF4y2Bap> </sec> <sec sec-type="COI-statement"> <title>的利益冲突</gydF4y2Batitle> <p>作者宣称没有利益冲突。</gydF4y2Bap> </sec> <ack> <title>确认</gydF4y2Batitle> <p>这个工作是由新加坡的健康和生物医学科学(hbm)行业调整基金预置(IAF-PP)授予H18/01 / a0/018,由该机构对科学、技术和研究(一个<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M69"> <mml:mo> ∗</gydF4y2Bamml:mo> </mml:math> </inline-formula>明星)。完全的责任作者和内容并不一定代表的官方观点<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M70"> <mml:mo> ∗</gydF4y2Bamml:mo> </mml:math> </inline-formula>明星。作者欣然承认cyclotron-radiochemistry团队在临床成像研究中心(中国保监会)规定的<gydF4y2Basup>18</gydF4y2Basup>F氟化)。</gydF4y2Bap> </ack> <sec sec-type="supplementary-material" id="supplementary-material-1"> <title>补充材料</gydF4y2Batitle> <supplementary-material xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/moi/2021/9305277.f1.docx" id="supp-1" mimetype="application/vnd.openxmlformats-officedocument.wordprocessingml.document"> <label>补充1</gydF4y2Balabel> <p>补充表S1:表在每个日期显示肿瘤体积在不同治疗手臂postinduction检查点抑制剂单一治疗或联合治疗。数据显示为毫米<gydF4y2Basup>3</gydF4y2Basup> <inline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M71"> <mml:mtext> 的意思是</gydF4y2Bamml:mtext> <mml:mo> ±</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mtext> 年代</gydF4y2Bamml:mtext> <mml:mo> 。</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mtext> D</gydF4y2Bamml:mtext> <mml:mo> 。</gydF4y2Bamml:mo> </mml:math> </inline-formula>并代表<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M72"> <mml:mi> n</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mo> =</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 5</gydF4y2Bamml:mn> <mml:mo> −</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 10</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula>老鼠/组。</gydF4y2Bap> </supplementary-material> <supplementary-material xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/moi/2021/9305277.f2.docx" id="supp-2" mimetype="application/vnd.openxmlformats-officedocument.wordprocessingml.document"> <label>补充2</gydF4y2Balabel> <p>补充表S2:总结ICI治疗反应(TR)和治疗nonresponders (TNR)在所有治疗武器。</gydF4y2Bap> </supplementary-material> <supplementary-material xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/moi/2021/9305277.f3.docx" id="supp-3" mimetype="application/vnd.openxmlformats-officedocument.wordprocessingml.document"> <label>补充3</gydF4y2Balabel> <p>补充表S3:总结%家所有治疗武器。</gydF4y2Bap> </supplementary-material> <supplementary-material xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/moi/2021/9305277.f4.docx" id="supp-4" mimetype="application/vnd.openxmlformats-officedocument.wordprocessingml.document"> <label>补充4</gydF4y2Balabel> <p>补充表S4:表显示肿瘤相关的免疫细胞的数量由HEPA 1 - 6 tumour-bearing老鼠在第14天postinduction检查点抑制剂单一治疗或联合治疗。(a)百分比的CD3 +、CD4 +、CD4 +画眉草,CD4 + Treg, CD8 +, GZB型+ CD8 +免疫细胞亚群。(b)的百分比NK + GZB型+ NK +, Eos, GZB型+ Eos, Ly6G +, Ly6C +免疫细胞亚群。(c)百分比F4/80 +, F4/80 + CD206 +,和F4/80 + CD206-immune细胞亚群在对照组,治疗反应(TR)和治疗nonresponders (TNR)在所有治疗武器。数据显示为<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M73"> <mml:mtext> 的意思是</gydF4y2Bamml:mtext> <mml:mi> %</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mtext> 的</gydF4y2Bamml:mtext> <mml:mtext> </mml:mtext> <mml:mtext> 细胞</gydF4y2Bamml:mtext> <mml:mo> ±</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mtext> 年代</gydF4y2Bamml:mtext> <mml:mo> 。</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mtext> D</gydF4y2Bamml:mtext> <mml:mo> 。</gydF4y2Bamml:mo> </mml:math> </inline-formula>并代表<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M74"> <mml:mi> n</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mo> =</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 4</gydF4y2Bamml:mn> <mml:mo> −</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 6</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula>老鼠/组,<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M75"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ∗</gydF4y2Bamml:mo> </mml:mrow> </mml:msup> <mml:mi> P</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mo> <</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 0.05</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula>;<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M76"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ∗</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mrow> <mml:mo> ∗</gydF4y2Bamml:mo> </mml:mrow> </mml:mrow> </mml:msup> <mml:mi> P</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mo> <</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 0.01</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula>,<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M77"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ∗</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mrow> <mml:mo> ∗</gydF4y2Bamml:mo> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ∗</gydF4y2Bamml:mo> </mml:mrow> </mml:mrow> </mml:msup> <mml:mi> P</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mo> <</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 0.001</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula>,比较TR TNR。</gydF4y2Bap> </supplementary-material> <supplementary-material xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/moi/2021/9305277.f5.pdf" id="supp-5" mimetype="application/pdf"> <label>补充5</gydF4y2Balabel> <p>补充图S1:[的线性回归模型<gydF4y2Basup>18</gydF4y2Basup>F] AlF-mNOTA-GZP肿瘤吸收与个人GZB型+ NK +尖与皮尔森的相关性和相应<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M78"> <mml:mi> r</gydF4y2Bamml:mi> </mml:math> </inline-formula>价值。</gydF4y2Bap> </supplementary-material> <supplementary-material xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/moi/2021/9305277.f6.pdf" id="supp-6" mimetype="application/pdf"> <label>补充6</gydF4y2Balabel> <p>(补充图S2:体外biodistribution分析<gydF4y2Basup>18</gydF4y2Basup>F] AlF-mNOTA-GZP保留在选定的器官。ICI治疗应答器(TR、黑色)和治疗nonresponder (TNR、白)动物牺牲80分钟接受,组织切除,称重,放射性量化使用Wallacγ计数器。酒吧代表<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M79"> <mml:mtext> 的意思是</gydF4y2Bamml:mtext> <mml:mtext> </mml:mtext> <mml:mtext> 的</gydF4y2Bamml:mtext> <mml:mtext> </mml:mtext> <mml:mn> 5</gydF4y2Bamml:mn> <mml:mtext> </mml:mtext> <mml:mtext> 动物</gydF4y2Bamml:mtext> <mml:mo> ±</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mtext> 扫描电镜</gydF4y2Bamml:mtext> </mml:math> </inline-formula>,<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M80"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ∗</gydF4y2Bamml:mo> </mml:mrow> </mml:msup> <mml:mi> P</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mo> <</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 0.05</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula>。</gydF4y2Bap> </supplementary-material> </sec> <ref-list> <ref id="B1" content-type="article"> <label>1</gydF4y2Balabel> <element-citation publication-type="journal"> <person-group person-group-type="author"> <name> <surname> 王</gydF4y2Basurname> <given-names> H。</ggydF4y2Baiven-names> </name> <name> <surname> 李</gydF4y2Basurname> <given-names> W。</ggydF4y2Baiven-names> </name> </person-group> <article-title> 最近的更新对晚期肝癌综合治疗</gydF4y2Baarticle-title> <source> <italic> 世界胃肠肿瘤学杂志》上</gydF4y2Baitalic> <year> 2021年</gydF4y2Bayear> <volume> 13</gydF4y2Bavolume> <issue> 8</gydF4y2Baissue> <fpage> 845年</gydF4y2Bafpage> <lpage> 855年</gydF4y2Balpage> <pub-id pub-id-type="doi"> 10.4251 / wjgo.v13.i8.845</gydF4y2Bapub-id> </element-citation> </ref> <ref id="B2" content-type="article"> <label>2</gydF4y2Balabel> <element-citation publication-type="journal"> <person-group person-group-type="author"> <name> <surname> Llovet</gydF4y2Basurname> <given-names> j . M。</ggydF4y2Baiven-names> </name> <name> <surname> 维拉纽瓦</gydF4y2Basurname> <given-names> 一个。</ggydF4y2Baiven-names> </name> <name> <surname> Lachenmayer</gydF4y2Basurname> <given-names> 一个。</ggydF4y2Baiven-names> </name> <name> <surname> 芬恩</gydF4y2Basurname> <given-names> r S。</ggydF4y2Baiven-names> </name> </person-group> <article-title> 肝细胞癌的靶向治疗的进步基因组时代</gydF4y2Baarticle-title> <source> <italic> 自然评论。临床肿瘤学</gydF4y2Baitalic> <year> 2015年</gydF4y2Bayear> <volume> 12</gydF4y2Bavolume> <fpage> 436年</gydF4y2Bafpage> <pub-id pub-id-type="doi"> 10.1038 / nrclinonc.2015.121</gydF4y2Bapub-id> <pub-id pub-id-type="other"> 2 - s2.0 - 84938206708</gydF4y2Bapub-id> </element-citation> </ref> <ref id="B3" content-type="article"> <label>3</gydF4y2Balabel> <element-citation publication-type="journal"> <person-group person-group-type="author"> <name> <surname> D 'Alessio</gydF4y2Basurname> <given-names> 一个。</ggydF4y2Baiven-names> </name> <name> <surname> Rimassa</gydF4y2Basurname> <given-names> l</ggydF4y2Baiven-names> </name> <name> <surname> Cortellini</gydF4y2Basurname> <given-names> 一个。</ggydF4y2Baiven-names> </name> <name> <surname> Pinato</gydF4y2Basurname> <given-names> d . J。</ggydF4y2Baiven-names> </name> </person-group> <article-title> PD-1封锁肝细胞癌:当前研究和未来的前景</gydF4y2Baarticle-title> <source> <italic> 杂志的肝细胞癌</gydF4y2Baitalic> <year> 2021年</gydF4y2Bayear> <volume> 8</gydF4y2Bavolume> <fpage> 887年</gydF4y2Bafpage> <lpage> 897年</gydF4y2Balpage> <pub-id pub-id-type="doi"> 10.2147 / JHC.S284440</gydF4y2Bapub-id> </element-citation> </ref> <ref id="B4" content-type="article"> <label>4</gydF4y2Balabel> <element-citation publication-type="journal"> <person-group person-group-type="author"> <name> <surname> Eso</gydF4y2Basurname> <given-names> Y。</ggydF4y2Baiven-names> </name> <name> <surname> 清水正孝</gydF4y2Basurname> <given-names> T。</ggydF4y2Baiven-names> </name> <name> <surname> 武田</gydF4y2Basurname> <given-names> H。</ggydF4y2Baiven-names> </name> <name> <surname> Takai</gydF4y2Basurname> <given-names> 一个。</ggydF4y2Baiven-names> </name> <name> <surname> Marusawa</gydF4y2Basurname> <given-names> H。</ggydF4y2Baiven-names> </name> </person-group> <article-title> 微卫星不稳定和免疫抑制剂检查站:向精密药对肠胃和肝胆的癌症</gydF4y2Baarticle-title> <source> <italic> 胃肠病学杂志》上</gydF4y2Baitalic> <year> 2020年</gydF4y2Bayear> <volume> 55</gydF4y2Bavolume> <fpage> 15</gydF4y2Bafpage> <lpage> 26</gydF4y2Balpage> <pub-id pub-id-type="doi"> 10.1007 / s00535 - 019 - 01620 - 7</gydF4y2Bapub-id> <pub-id pub-id-type="other"> 2 - s2.0 - 85073992482</gydF4y2Bapub-id> </element-citation> </ref> <ref id="B5" content-type="article"> <label>5</gydF4y2Balabel> <element-citation publication-type="journal"> <person-group person-group-type="author"> <name> <surname> Marabelle</gydF4y2Basurname> <given-names> 一个。</ggydF4y2Baiven-names> </name> <name> <surname> Fakih</gydF4y2Basurname> <given-names> M。</ggydF4y2Baiven-names> </name> <name> <surname> 洛佩兹</gydF4y2Basurname> <given-names> J。</ggydF4y2Baiven-names> </name> <name> <surname> 沙阿</gydF4y2Basurname> <given-names> M。</ggydF4y2Baiven-names> </name> <name> <surname> Shapira-Frommer</gydF4y2Basurname> <given-names> R。</ggydF4y2Baiven-names> </name> <name> <surname> 中川昭一</gydF4y2Basurname> <given-names> K。</ggydF4y2Baiven-names> </name> <name> <surname> 钟</gydF4y2Basurname> <given-names> h . C。</ggydF4y2Baiven-names> </name> <name> <surname> Kindler</gydF4y2Basurname> <given-names> h·L。</ggydF4y2Baiven-names> </name> <name> <surname> Lopez-Martin</gydF4y2Basurname> <given-names> j . A。</ggydF4y2Baiven-names> </name> <name> <surname> 米勒</gydF4y2Basurname> <given-names> w·H。</ggydF4y2Baiven-names> <suffix> Jr。</gydF4y2Basuffix> </name> <name> <surname> 意大利语</gydF4y2Basurname> <given-names> 一个。</ggydF4y2Baiven-names> </name> <name> <surname> 花王</gydF4y2Basurname> <given-names> 年代。</ggydF4y2Baiven-names> </name> <name> <surname> Piha-Paul</gydF4y2Basurname> <given-names> 美国一个。</ggydF4y2Baiven-names> </name> <name> <surname> 德诺</gydF4y2Basurname> <given-names> j . P。</ggydF4y2Baiven-names> </name> <name> <surname> 威廉姆斯</gydF4y2Basurname> <given-names> R R。</ggydF4y2Baiven-names> </name> <name> <surname> 法布里奇奥</gydF4y2Basurname> <given-names> d . A。</ggydF4y2Baiven-names> </name> <name> <surname> Aurora-Garg</gydF4y2Basurname> <given-names> D。</ggydF4y2Baiven-names> </name> <name> <surname> 徐</gydF4y2Basurname> <given-names> l</ggydF4y2Baiven-names> </name> <name> <surname> 金</gydF4y2Basurname> <given-names> F。</ggydF4y2Baiven-names> </name> <name> <surname> 诺伍德</gydF4y2Basurname> <given-names> K。</ggydF4y2Baiven-names> </name> <name> <surname> 爆炸</gydF4y2Basurname> <given-names> y . 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B。</ggydF4y2Baiven-names> </name> <name> <surname> Melero</gydF4y2Basurname> <given-names> 我。</ggydF4y2Baiven-names> </name> </person-group> <article-title> Nivolumab晚期肝癌患者(040年挫败):一个非盲、non-comparative, 1/2剂量升级和扩张阶段试验</gydF4y2Baarticle-title> <source> <italic> 《柳叶刀》</gydF4y2Baitalic> <year> 2017年</gydF4y2Bayear> <volume> 389年</gydF4y2Bavolume> <issue> 10088年</gydF4y2Baissue> <fpage> 2492年</gydF4y2Bafpage> <lpage> 2502年</gydF4y2Balpage> <pub-id pub-id-type="doi"> 10.1016 / s0140 - 6736 (17) 31046 - 2</gydF4y2Bapub-id> <pub-id pub-id-type="other"> 2 - s2.0 - 85018660134</gydF4y2Bapub-id> </element-citation> </ref> <ref id="B7" content-type="article"> <label>7</gydF4y2Balabel> <element-citation publication-type="journal"> <person-group person-group-type="author"> <name> <surname> Inarrairaegui</gydF4y2Basurname> <given-names> M。</ggydF4y2Baiven-names> </name> <name> <surname> Melero</gydF4y2Basurname> <given-names> 我。</ggydF4y2Baiven-names> </name> <name> <surname> Sangro</gydF4y2Basurname> <given-names> B。</ggydF4y2Baiven-names> </name> </person-group> <article-title> 免疫治疗的肝细胞癌:事实和希望</gydF4y2Baarticle-title> <source> <italic> 临床癌症研究</gydF4y2Baitalic> <year> 2018年</gydF4y2Bayear> <volume> 24</gydF4y2Bavolume> <fpage> 1518年</gydF4y2Bafpage> <lpage> 1524年</gydF4y2Balpage> <pub-id pub-id-type="doi"> 10.1158 / 1078 - 0432. - ccr - 17 - 0289</gydF4y2Bapub-id> <pub-id pub-id-type="other"> 2 - s2.0 - 85047882441</gydF4y2Bapub-id> </element-citation> </ref> <ref id="B8" content-type="article"> <label>8</gydF4y2Balabel> <element-citation publication-type="journal"> <person-group person-group-type="author"> <name> <surname> 此外</gydF4y2Basurname> <given-names> b . M。</ggydF4y2Baiven-names> </name> <name> <surname> Wehrenberg-Klee</gydF4y2Basurname> <given-names> E。</ggydF4y2Baiven-names> </name> <name> <surname> Caraballo</gydF4y2Basurname> <given-names> 一个。</ggydF4y2Baiven-names> </name> <name> <surname> 马哈茂德</gydF4y2Basurname> <given-names> U。</ggydF4y2Baiven-names> </name> </person-group> <article-title> 定量CD3 PET成像预测肿瘤的生长响应anti-CTLA-4疗法</gydF4y2Baarticle-title> <source> <italic> 核医学杂志》</gydF4y2Baitalic> <year> 2016年</gydF4y2Bayear> <volume> 57</gydF4y2Bavolume> <fpage> 1607年</gydF4y2Bafpage> <lpage> 1611年</gydF4y2Balpage> <pub-id pub-id-type="doi"> 10.2967 / jnumed.116.173930</gydF4y2Bapub-id> <pub-id pub-id-type="other"> 2 - s2.0 - 84991373543</gydF4y2Bapub-id> </element-citation> </ref> <ref id="B9" content-type="article"> <label>9</gydF4y2Balabel> <element-citation publication-type="journal"> <person-group person-group-type="author"> <name> <surname> 搜索引擎优化</gydF4y2Basurname> <given-names> j·W。</ggydF4y2Baiven-names> </name> <name> <surname> Tavare</gydF4y2Basurname> <given-names> R。</ggydF4y2Baiven-names> </name> <name> <surname> Mahakian</gydF4y2Basurname> <given-names> l . 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