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心肌梗死

炎症介质

1466 - 1861 0962 - 9351

Hindawi

10.1155 / 2022/6077570

6077570

研究文章

内质网应激CD4 mTOR调节+T细胞ROS介导细胞凋亡在感染性免疫抑制

王

郝

¹ 程ydF4y2Ba

健胃

² 白

光绪

² 汉

温

https://orcid.org/0000 - 0003 - 0654 - 6314 郭

跑

https://orcid.org/0000 - 0003 - 1128 - 9228 崔

卡帕索

拉斐尔

^{1

危重病医学的部门

北京积水潭医院

北京100035年

中国

jst-hosp.com.cn} ^{2

危重病医学的部门

国家重点实验室的复杂严重,罕见疾病

北京协和医科大学医院

中国医学科学院,北京协和医学院

北京100730年

中国

cams.ac.cn}

2022年

23 7 2022年

2022年 30. 12 2021年 2 7 2022年 23 7 2022年

2022年

这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

介绍。脓毒症攻击身体时,过量的活性氧(ROS)的生产会导致内质网应激(人)和最终导致淋巴细胞凋亡。哺乳动物雷帕霉素靶(mTOR)是至关重要的调节淋巴细胞凋亡;我们假设它调节CD4+在ROS-related人T细胞凋亡。方法。我们分别用ROS和人阻滞剂干预感染性老鼠,然后检测人蛋白质表达水平来验证它们之间的关系。此外,我们构造T特异性mTOR TSC1基因敲除小鼠来确定在ROS-mediated mTOR的角色,ERS-induced CD4细胞+T细胞凋亡。结果。阻止活性氧显著抑制CD4细胞+T细胞凋亡与减少的人有关,揭示了低水平的GRP78和排骨。人队迅速诱导mTOR激活,导致CD4的感应+T细胞凋亡。然而,mTOR基因敲除小鼠显示减少凋亡蛋白的表达和ER囊泡形成和扩张比观测到的野生型脓毒症控制。结论。努力减轻ROS-mediated ERS-induced CD4+T细胞的凋亡,mTOR通路对CD4是至关重要的+T细胞生存在脓毒症小鼠模型。中国医学科学院 2019年xk320040 北京市科学技术委员会 Z201100005520049 中国国家自然科学基金 82072226 1。介绍<gydF4y2Ba/title> <p>2020年流行病学调查报告说,尽管全球平均从脓毒症的死亡率约为15% - -30%,甚至更高的在一些欠发达地区<xgydF4y2Baref ref-type="bibr" rid="B1"> 1<gydF4y2Ba/xref>]。脓毒症导致无数人死亡和国家带来巨大的经济负担<xgydF4y2Baref ref-type="bibr" rid="B2"> 2<gydF4y2Ba/xref>]。多年来,研究已表明,免疫抑制是高死亡率的主要原因之一,在脓毒症患者<xgydF4y2Baref ref-type="bibr" rid="B3"> 3<gydF4y2Ba/xref><sup>,<gydF4y2Ba/sup> <xref ref-type="bibr" rid="B4"> 4<gydF4y2Ba/xref>]。异常免疫细胞死亡在脓毒症免疫抑制的一个重要原因,和过度凋亡淋巴细胞就是这样一种类型的免疫细胞死亡(<xgydF4y2Baref ref-type="bibr" rid="B5"> 5<gydF4y2Ba/xref><sup>,<gydF4y2Ba/sup> <xref ref-type="bibr" rid="B6"> 6<gydF4y2Ba/xref>]。<gydF4y2Ba/p> <p>近年来,研究人员发现一种新型的细胞凋亡引起的内质网应激(人),和这种类型的细胞凋亡被评为第三凋亡通路。在病理条件下,如感染、败血症和缺氧,细胞能量代谢障碍引起活性氧(ROS)生产,使得内质网(ER)无法正确地合成蛋白质(<xgydF4y2Baref ref-type="bibr" rid="B7"> 7<gydF4y2Ba/xref>]。大量的展开或错误折叠的蛋白质积累,这导致人队。当人持续和细胞内稳态不能恢复,细胞凋亡发生(<xgydF4y2Baref ref-type="bibr" rid="B8"> 8<gydF4y2Ba/xref>]。因此,防止人可能减轻炎症状态和损伤组织和器官(<xgydF4y2Baref ref-type="bibr" rid="B9"> 9<gydF4y2Ba/xref>,<xgydF4y2Baref ref-type="bibr" rid="B10"> 10<gydF4y2Ba/xref>]。<gydF4y2Ba/p> <p>基本的免疫系统组件,CD4细胞的数量减少<gydF4y2Basup>+<gydF4y2Ba/sup>T淋巴细胞将进一步加剧体内免疫缺陷。减少CD4<gydF4y2Basup>+<gydF4y2Ba/sup>T细胞的绝对数量是一个独立的风险因素影响的结果,脓毒症患者(<xgydF4y2Baref ref-type="bibr" rid="B11"> 11<gydF4y2Ba/xref>]。哺乳动物雷帕霉素靶(mTOR)是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,它扮演了重要的角色在调节各种细胞代谢活动包括细胞能量代谢和蛋白质合成。一个重要的角色,它在调节细胞自噬和细胞凋亡。一个重要的角色,它在调节细胞自噬和细胞凋亡。此外,mTOR复杂1 (mTORC1)响应ATP水平低或缺氧不稳定细胞内环境。结节性硬化症复杂1 (TSC1)函数作为GTPase-activating蛋白质激活mTORC1 [<xgydF4y2Baref ref-type="bibr" rid="B12"> 12<gydF4y2Ba/xref>]。我们以前确认的免疫抑制mTOR参与脓毒症,CD4细胞的凋亡<gydF4y2Basup>+<gydF4y2Ba/sup>T细胞可以通过mTOR干预(减毒<xgydF4y2Baref ref-type="bibr" rid="B13"> 13<gydF4y2Ba/xref>,<xgydF4y2Baref ref-type="bibr" rid="B14"> 14<gydF4y2Ba/xref>]。然而,该地区调节CD4细胞<gydF4y2Basup>+<gydF4y2Ba/sup>T细胞凋亡的上游mTOR还有待研究,这知识差距mTOR通路中的等待说明。有趣的是,新兴文学表明mTOR信号徒下游的ER介导ERS-induced肺血管内皮细胞的凋亡[<xgydF4y2Baref ref-type="bibr" rid="B15"> 15<gydF4y2Ba/xref>]。我们推测,mTOR也可能作为进口监管机构在CD4的过程<gydF4y2Basup>+<gydF4y2Ba/sup>T细胞凋亡引起的脓毒症的人。<gydF4y2Ba/p> <p>我们假设mTOR CD4的规定<gydF4y2Basup>+<gydF4y2Ba/sup>T细胞凋亡引发ROS-related人队。盲肠的结扎和穿刺(CLP)模型被称为“黄金标准”的脓毒症诱导的幼童腹壁薄弱在实验设置研究脓毒症的基本机制。此外,细胞因子的CLP模型是类似于人类,看到脓毒症哪里有增加淋巴细胞凋亡(<xgydF4y2Baref ref-type="bibr" rid="B16"> 16<gydF4y2Ba/xref>]。为了验证这个假设,我们构造了一个mTOR基因敲除小鼠脓毒症模型来研究mTOR的角色。我们使用这一模型来调查mTOR是否可以被药物用于调节CD4细胞<gydF4y2Basup>+<gydF4y2Ba/sup>T细胞凋亡从而提高免疫力,改善脓毒症患者的预后。<gydF4y2Ba/p> </sec> <sec id="sec2"> <title>2。材料和方法<gydF4y2Ba/title> <sec id="sec2.1"> <title>2.1。老鼠<gydF4y2Ba/title> <p>雄性C57BL / 6 n小鼠被安置在一个无菌动物的房子,有舒适的环境(室温<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M1"> <mml:mn> 25<gydF4y2Ba/mml:mn> <mml:mo> ±<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:msup> <mml:mrow> <mml:mn> 1<gydF4y2Ba/mml:mn> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> °<gydF4y2Ba/mml:mo> </mml:mrow> </mml:msup> <mml:mtext> C<gydF4y2Ba/mml:mtext> </mml:math> </inline-formula>,12 h日夜周期)。我们使用16 g健康雄性C57BL / 6 n小鼠(年龄在4 - 5周)建立脓毒症模型。Lck-cre老鼠所产生的交叉TSC1loxp / loxp和mTORloxp / loxp老鼠老鼠表达Cre重组酶。Lck-cre mTORloxp / loxp (lck-mTOR)和Lck-cre TSC1loxp / loxp (lck TSC1)小鼠,Lck-cre-negative mTOR loxp / loxp老鼠相应的控制。Lck-mTOR老鼠用于Lck-mTOR +中电控股集团(<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M2"> <mml:mi> n<gydF4y2Ba/mml:mi> <mml:mo> =<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 6<gydF4y2Ba/mml:mn> </mml:math> </inline-formula>)。中使用的Lck-TSC1老鼠Lck-TSC1 +中电控股集团(<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M3"> <mml:mi> n<gydF4y2Ba/mml:mi> <mml:mo> =<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 6<gydF4y2Ba/mml:mn> </mml:math> </inline-formula>)。30 lck-mTOR老鼠(<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M4"> <mml:mi> n<gydF4y2Ba/mml:mi> <mml:mo> =<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 6<gydF4y2Ba/mml:mn> </mml:math> </inline-formula>每组)被分配给每个小组:WT,中电,CLP +南汽,CLP + CIRP-Ab, CLP + 4-PBA组。<gydF4y2Ba/p> </sec> <sec id="sec2.2"> <title>2.2。脓毒症模型<gydF4y2Ba/title> <p>我们建立一个midgrade脓毒症模型根据协议如前所述<xgydF4y2Baref ref-type="bibr" rid="B16"> 16<gydF4y2Ba/xref>]。<gydF4y2Ba/p> </sec> <sec id="sec2.3"> <title>2.3。药品监督管理局<gydF4y2Ba/title> <p>在治疗组中,CIRP-Ab (C23。8毫克/公斤体重。GenScript:中国南京)是由尾静脉注射2 h (CLP后操作。N-Acetyl-L-cysteine(南京,150毫克/公斤体重,Beyotime:上海,中国)和4-phenylbutyric酸(4-PBA。美国TargetMol 40毫克/公斤体重)是管理腹腔外科手术前60分钟。此外,DMSO (10% DMSO, 4毫升/公斤BW)对照组小鼠腹腔接种。18 h的治疗后,所有老鼠死亡,并立即收集脾脏。实验进行了严格的指导下根据PUMCH临床实验室的指导方针和原则。js - 1170的研究批准文号在北京协和医学院医院伦理委员会(中国,北京)。<gydF4y2Ba/p> </sec> <sec id="sec2.4"> <title>2.4。脾组织单细胞悬液<gydF4y2Ba/title> <p>收获脾脏剁碎,然后匀浆是经过40<gydF4y2Baitalic> μ<gydF4y2Ba/italic>m细胞的过滤器。获得的细胞在红细胞裂解缓冲细胞溶解,随后被转移到15毫升离心管。单细胞悬液,样本在1500转离心10分钟和resuspended 5毫升的PBS。<gydF4y2Ba/p> </sec> <sec id="sec2.5"> <title>2.5。淋巴细胞净化<gydF4y2Ba/title> <p>小鼠脾脏淋巴细胞是用淋巴细胞分离纯化的工具包(Solarbio,北京)。短暂,5毫升的淋巴细胞分离介质是轻轻加入5毫升脾脏组织单细胞悬液;离心后<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M5"> <mml:mn> 800年<gydF4y2Ba/mml:mn> <mml:mi> g<gydF4y2Ba/mml:mi> </mml:math> </inline-formula>了20分钟,淋巴细胞都被转移到一个新的15毫升离心管。洗后10毫升和离心清洗解决方案<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M6"> <mml:mn> 250年<gydF4y2Ba/mml:mn> <mml:mi> g<gydF4y2Ba/mml:mi> </mml:math> </inline-formula>10分钟,脾脏淋巴细胞分离与PBS停牌。<gydF4y2Ba/p> </sec> <sec id="sec2.6"> <title>2.6。排序CD4 <一口> + < /一口> T细胞<gydF4y2Ba/title> <p>CD4<gydF4y2Basup>+<gydF4y2Ba/sup>T细胞是由负的磁珠分离出淋巴细胞分类使用磁性微(Miltenyi研究,Bergisch格拉德巴赫,德国)。短暂,我们染色脾细胞与biotin-conjugated anti-CD4抗体为30分钟,然后用PBS洗5分钟3次;我们下一个孵化与磁链霉亲和素细胞15分钟。之后,我们使用了CD4<gydF4y2Basup>+<gydF4y2Ba/sup>T细胞的凋亡数组,ROS检测、rt - pcr、免疫印迹和透射电子显微镜。<gydF4y2Ba/p> </sec> <sec id="sec2.7"> <title>2.7。免疫印迹<gydF4y2Ba/title> <p>CD4<gydF4y2Basup>+<gydF4y2Ba/sup>T细胞溶解产物由赖氨酸在里帕缓冲含有蛋白酶抑制剂。蛋白质浓度估计(BCA蛋白质化验设备)。之后,蛋白质样本装上每个车道通过sds - page电泳和转移到0.45<gydF4y2Baitalic> μ<gydF4y2Ba/italic>M PVDF膜(微孔、马、美国)。接下来,PVDF膜被封锁在TBS-Tween 5%脱脂奶为60分钟,其次是孵化12 - 16 h抗体在4°C。以下主要抗体如下:anti-mTOR(猫# AF6308,稀释率1:1000),anti-P-mTOR(猫# AF3308, 1: 1000), anti-P-p70s6k(猫# AF3228, 1: 1000), anti-p70s6k(猫# AF6226, 1: 1000), anti-4EBP(猫# AF6432, 1: 1000), anti-caspase-3(猫# AF6311, 1: 1000), anti-Bcl-2(猫# AF6139, 1: 1000), anti-Bax(猫# AF0120, 1: 1000), anti-GRP78(猫# AF5366, 1: 1000), anti-CIRP(猫# DF2643, 1: 1000), anti-CHOP(猫# DF6025, 1: 1000), anti-CIRP(猫# AF5366, 1: 1000),和anti-actin -<gydF4y2Baitalic> β<gydF4y2Ba/italic>(猫# AF7018,1: 3000)购买的亲和力生物科学(江苏,中国)。从Abcam Anti-P-4EBP (anti-eIF4EBP1 ab27792)(美国CA)。与TBS-Tween 3次洗涤后,细胞膜孵化了一只山羊anti-rabbit IgG抗体(1:5000年,亲和力生物科学)25°C 1 h,和化学发光信号检测使用电化学发光检测系统。带密度是量化的<gydF4y2Baitalic> ImageJ软件<gydF4y2Ba/italic>。<gydF4y2Ba/p> </sec> <sec id="sec2.8"> <title>2.8。细胞凋亡的数组<gydF4y2Ba/title> <p>细胞凋亡阵列进行了协议后细胞凋亡检测工具(美国BD Pharmingen)。细胞被resuspended在<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M7"> <mml:mn> 1<gydF4y2Ba/mml:mn> <mml:mo> ×<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 10<gydF4y2Ba/mml:mn> </mml:math> </inline-formula>细胞/毫升与膜联蛋白绑定缓冲和孵化V-FITC和π15分钟前在黑暗中分析细胞流式细胞分析仪。分析了FCS文件使用FlowJo软件。<gydF4y2Ba/p> </sec> <sec id="sec2.9"> <title>2.9。细胞内活性氧的检测<gydF4y2Ba/title> <p>ROS在CD4水平<gydF4y2Basup>+<gydF4y2Ba/sup>T细胞活性氧检测评估根据协议套件(Biyuntian、上海、中国)。DCFH-DA和CD4<gydF4y2Basup>+<gydF4y2Ba/sup>37°C T细胞混合,孵化出了20分钟。ROS水平然后用流式细胞术。<gydF4y2Ba/p> </sec> <sec id="sec2.10"> <title>2.10。RNA提取和rt - pcr<gydF4y2Ba/title> <p>CD4<gydF4y2Basup>+<gydF4y2Ba/sup>T细胞收集和RNA在试剂盒提取试剂(Tiangen,北京)。RNA被反向转录使用PrimeScript RT试剂盒。与SYBR qPCR进行预混料前女友Taq™II ABI 7500实时PCR系统(美国应用生物系统公司)。引物如下:Bim意义:5<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M8"> <mml:mo> ′<gydF4y2Ba/mml:mo> </mml:math> </inline-formula>-GAGATACGGATTGCACAGGA-3<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M9"> <mml:mo> ′<gydF4y2Ba/mml:mo> </mml:math> </inline-formula>Bim反义:5<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M10"> <mml:mo> ′<gydF4y2Ba/mml:mo> </mml:math> </inline-formula>-TCAGCCTCGCGGTAATCATT-3<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M11"> <mml:mo> ′<gydF4y2Ba/mml:mo> </mml:math> </inline-formula>;<gydF4y2Baitalic> β<gydF4y2Ba/italic>肌动蛋白:5<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M12"> <mml:mo> ′<gydF4y2Ba/mml:mo> </mml:math> </inline-formula>-ACTGGGACGACATGGAGAAG-3<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M13"> <mml:mo> ′<gydF4y2Ba/mml:mo> </mml:math> </inline-formula>,<gydF4y2Baitalic> β<gydF4y2Ba/italic>肌动蛋白反义:5<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M14"> <mml:mo> ′<gydF4y2Ba/mml:mo> </mml:math> </inline-formula>-GGGGTGTTGAAGGTCTCAAA-3<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M15"> <mml:mo> ′<gydF4y2Ba/mml:mo> </mml:math> </inline-formula>。数据分析使用2 -<gydF4y2Baitalic> ΔΔ<gydF4y2Ba/italic>管家Ct方法和规范化<gydF4y2Baitalic> β<gydF4y2Ba/italic>肌动蛋白基因。<gydF4y2Ba/p> </sec> <sec id="sec2.11"> <title>2.11。传统的逆转录酶聚合酶链反应<gydF4y2Ba/title> <p>检测mTOR TSC1表达水平,cDNA放大通过32-cycle PCR: 95°C,持续30秒,紧随其后的是32个周期为30秒55°C和30秒72°C。琼脂糖凝胶电泳法(1.5%琼脂糖凝胶)进行评价PCR产品。PCR产物的大小由2 kb DNA检查梯子(3427问,豆类,日本)。<gydF4y2Ba/p> </sec> <sec id="sec2.12"> <title>2.12。透射电子显微镜法<gydF4y2Ba/title> <p>CD4<gydF4y2Basup>+<gydF4y2Ba/sup>T细胞是固定的2.5%戊二醛和储存在4°C。接下来,样本和锇酸固定在4°C与磷酸盐缓冲洗后3小时以内。然后他们被脱水逐步增加浓度的乙醇,渗透在Spurr树脂一夜之间,嵌入Spurr树脂,治愈70°C的烤箱24 h。最后,薄片(90海里),沾了醋酸双氧铀及柠檬酸铅;部分是后来用透射电子显微镜观察。代表图像随机选择的字段在显微镜下显示。<gydF4y2Ba/p> </sec> <sec id="sec2.13"> <title>2.13。统计分析<gydF4y2Ba/title> <p>用于实验的老鼠的数量由每治疗至少6小鼠。所有数据在这项研究来自3个或更多的独立实验。数据呈现的<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M16"> <mml:mtext> 意味着<gydF4y2Ba/mml:mtext> <mml:mo> ±<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mtext> SD<gydF4y2Ba/mml:mtext> </mml:math> </inline-formula>。结果使用GraphPad Prism 8.0软件进行了分析。单向方差分析与图基的事后或Dunnett的事后分析是为了测试多个比较。kaplan meier和日志等级测试是用于生存分析。在免疫印迹、细胞凋亡和电子显微镜,一个代表的数据显示。<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M17"> <mml:mi> P<gydF4y2Ba/mml:mi> </mml:math> </inline-formula>值< 0.05被认为是具有统计学意义。<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M18"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ∗<gydF4y2Ba/mml:mo> </mml:mrow> </mml:msup> <mml:mi> P<gydF4y2Ba/mml:mi> <mml:mo> ≤<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 0.05<gydF4y2Ba/mml:mn> </mml:math> </inline-formula>,<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M19"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ∗<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mrow> <mml:mo> ∗<gydF4y2Ba/mml:mo> </mml:mrow> </mml:mrow> </mml:msup> <mml:mi> P<gydF4y2Ba/mml:mi> <mml:mo> ≤<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 0.01<gydF4y2Ba/mml:mn> </mml:math> </inline-formula>,<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M20"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ∗<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mrow> <mml:mo> ∗<gydF4y2Ba/mml:mo> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ∗<gydF4y2Ba/mml:mo> </mml:mrow> </mml:mrow> </mml:msup> <mml:mi> P<gydF4y2Ba/mml:mi> <mml:mo> ≤<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 0.001<gydF4y2Ba/mml:mn> </mml:math> </inline-formula>,<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M21"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ∗<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mrow> <mml:mo> ∗<gydF4y2Ba/mml:mo> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ∗<gydF4y2Ba/mml:mo> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ∗<gydF4y2Ba/mml:mo> </mml:mrow> </mml:mrow> </mml:msup> <mml:mi> P<gydF4y2Ba/mml:mi> <mml:mo> ≤<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 0.0001<gydF4y2Ba/mml:mn> </mml:math> </inline-formula>。<gydF4y2Ba/p> </sec> </sec> <sec id="sec3"> <title>3所示。结果<gydF4y2Ba/title> <sec id="sec3.1"> <title>3.1。基因型鉴定条件基因敲除的小鼠中使用CLP生存模型和观察<gydF4y2Ba/title> <p>确定在ERS-induced CD4 mTOR的角色<gydF4y2Basup>+<gydF4y2Ba/sup>T细胞凋亡,我们构建了一个脓毒症模型和T特异性mTOR TSC1基因敲除小鼠。经rt - pcr实验老鼠的基因型(图<xgydF4y2Baref rid="fig1" ref-type="fig"> 1<gydF4y2Ba/xref>)。mTOR mRNA的表达明显减少lck-mTOR CD4细胞<gydF4y2Basup>+<gydF4y2Ba/sup>T细胞,而TSC1 mRNA的表达明显减少lck-TSC1 CD4细胞<gydF4y2Basup>+<gydF4y2Ba/sup>T细胞。rt - pcr结果证实建立T特异性mTOR / TSCI-KO基因敲除小鼠。存活率之间的组织进行了分析。中电集团相比,中电集团LCK-TSC1 +显示更高的死亡率,而Lck-mTOR + CLP(图组显著降低死亡率<xgydF4y2Baref rid="fig2" ref-type="fig"> 2<gydF4y2Ba/xref>)。<gydF4y2Ba/p> <fig-group id="fig1"> <label>图1<gydF4y2Ba/label> <p>mTOR CD4和TSC1 mRNA表达<gydF4y2Basup>+<gydF4y2Ba/sup>T细胞在CLP、lck-mTOR lck-TSC1老鼠。mTOR琼脂糖凝胶电泳的菌落PCR (a)和(b) TSC1基因分型。<gydF4y2Ba/p> <fig id="fig1a"> <label>(一)<gydF4y2Ba/label> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/mi/2022/6077570.fig.001a"></graphic> </fig> <fig id="fig1b"> <label>(b)<gydF4y2Ba/label> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/mi/2022/6077570.fig.001b"></graphic> </fig> </fig-group> <fig id="fig2"> <label>图2<gydF4y2Ba/label> <p>生存曲线。中电控股之间的存活率,CLP +南汽,CLP + C23 CLP + 4-PBA Lck-TSC1 + CLP, Lck-mTOR + CLP组。在第一次CLP后18小时操作,生存条件定期监控每2小时,然后观察每6小时。CLP的生存时间中位数是64 h,中电集团和LCK-TSC1 + 56 h,而Lck-mTOR + CLP明显延长平均存活时间的104 h (kaplan meier日志等级测试)。<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M22"> <mml:mi> n<gydF4y2Ba/mml:mi> <mml:mo> =<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 10<gydF4y2Ba/mml:mn> </mml:math> </inline-formula>每组-14只老鼠。<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M23"> <mml:mi> x<gydF4y2Ba/mml:mi> </mml:math> </inline-formula>设在:存活时间;<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M24"> <mml:mi> y<gydF4y2Ba/mml:mi> </mml:math> </inline-formula>设在:存活率。P1 = LCK-TSC1 + CLP vs Lck-mTOR + CLP;P2 = CLP vs Lck-mTOR + CLP。南汽= N-acetyl-L-cysteine;4-PBA = phenylbutyrate钠;C23 = CIRP-Ab;CIRP = cold-inducible rna结合蛋白。<gydF4y2Ba/p> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/mi/2022/6077570.fig.002"></graphic> </fig> </sec> <sec id="sec3.2"> <title>3.2。内质网应激细胞凋亡导致CD4 <一口> + < /一口> T细胞耗竭在脓毒症<gydF4y2Ba/title> <p>通过构造一个小鼠脓毒症模型,我们下了脓毒症之间的关系,人,CD4细胞<gydF4y2Basup>+<gydF4y2Ba/sup>T细胞凋亡。中电集团WT组相比,表现出统计上更高的GRP78和切表达水平(图<xgydF4y2Baref rid="fig3b" ref-type="fig"> 3 (b)<gydF4y2Ba/xref>)。电子显微镜还显示,重要的人表现,如膨胀和囊泡形成的结构,发生在CLP(图组<xgydF4y2Baref rid="fig4b" ref-type="fig"> 4 (b)<gydF4y2Ba/xref>)。caspase-3,此外,西方墨迹显示,伯灵顿和BIM表达水平调节CLP组,而bcl - 2表达下调(图<xgydF4y2Baref rid="fig3c" ref-type="fig"> 3 (c)<gydF4y2Ba/xref>和图<xgydF4y2Baref rid="fig5b" ref-type="fig"> 5 (b)<gydF4y2Ba/xref>)。流式细胞术结果显示,与其他群体相比,中电集团更高的CD4细胞凋亡率<gydF4y2Basup>+<gydF4y2Ba/sup>T细胞(图<xgydF4y2Baref rid="fig4b" ref-type="fig"> 4 (b)<gydF4y2Ba/xref>)。<gydF4y2Ba/p> <fig-group id="fig3"> <label>图3<gydF4y2Ba/label> <p>mTOR通路蛋白的表达水平,ERS-associated蛋白质,和凋亡蛋白在WT,中电,CLP + 4-PBA老鼠组。净化后CD4<gydF4y2Basup>+<gydF4y2Ba/sup>从小鼠脾脏T细胞淋巴细胞,整个细胞溶解产物进行评估(a)的蛋白表达模式的mTOR通路蛋白,包括mTOR P-mTOR,下游效应器p70s6k, p-p70s6k, 4 ebp, P-4EBP;(b) ERS-associated蛋白质,包括GRP78和切;(c)凋亡和蛋白质,包括caspase-3,伯灵顿,bcl - 2。蛋白表达是通过免疫印迹检测。数据是<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M25"> <mml:mtext> 的意思是<gydF4y2Ba/mml:mtext> <mml:mo> ±<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mtext> SD<gydF4y2Ba/mml:mtext> </mml:math> </inline-formula>。<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M26"> <mml:mi> n<gydF4y2Ba/mml:mi> <mml:mo> =<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 4<gydF4y2Ba/mml:mn> </mml:math> </inline-formula>生理上独立实验(单向方差分析图基的事后测试)。<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M27"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ∗<gydF4y2Ba/mml:mo> </mml:mrow> </mml:msup> <mml:mi> P<gydF4y2Ba/mml:mi> <mml:mo> <<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 0.05<gydF4y2Ba/mml:mn> </mml:math> </inline-formula>,<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M28"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ∗<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mrow> <mml:mo> ∗<gydF4y2Ba/mml:mo> </mml:mrow> </mml:mrow> </mml:msup> <mml:mi> P<gydF4y2Ba/mml:mi> <mml:mo> <<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 0.01<gydF4y2Ba/mml:mn> </mml:math> </inline-formula>,<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M29"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ∗<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mrow> <mml:mo> ∗<gydF4y2Ba/mml:mo> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ∗<gydF4y2Ba/mml:mo> </mml:mrow> </mml:mrow> </mml:msup> <mml:mi> P<gydF4y2Ba/mml:mi> <mml:mo> <<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 0.001<gydF4y2Ba/mml:mn> </mml:math> </inline-formula>。<gydF4y2Ba/p> <fig id="fig3a"> <label>(一)<gydF4y2Ba/label> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/mi/2022/6077570.fig.003a"></graphic> </fig> <fig id="fig3b"> <label>(b)<gydF4y2Ba/label> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/mi/2022/6077570.fig.003b"></graphic> </fig> <fig id="fig3c"> <label>(c)<gydF4y2Ba/label> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/mi/2022/6077570.fig.003c"></graphic> </fig> </fig-group> <fig-group id="fig4"> <label>图4<gydF4y2Ba/label> <p>ERS-induced细胞凋亡导致CD4细胞<gydF4y2Basup>+<gydF4y2Ba/sup>T细胞凋亡在CLP老鼠。在CD4细胞凋亡<gydF4y2Basup>+<gydF4y2Ba/sup>T细胞从WT、中电和CLP + 4-PBA老鼠被流式细胞术分析评估。细胞凋亡比率早期细胞凋亡比例+晚期凋亡比例(a)。<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M30"> <mml:mi> x<gydF4y2Ba/mml:mi> </mml:math> </inline-formula>设在:V-FITC;<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M31"> <mml:mi> y<gydF4y2Ba/mml:mi> </mml:math> </inline-formula>设在:π。左面板:控制策略对凋亡细胞;右面板:凋亡细胞的比例在左边面板中。图表显示<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M32"> <mml:mtext> 意味着<gydF4y2Ba/mml:mtext> <mml:mo> ±<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mtext> SD<gydF4y2Ba/mml:mtext> </mml:math> </inline-formula>四到六老鼠每组。代表图像的CD4细胞ER<gydF4y2Basup>+<gydF4y2Ba/sup>T细胞从WT、中电和CLP + 4-PBA小鼠,观察到的电子显微镜(b)数据<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M33"> <mml:mtext> 的意思是<gydF4y2Ba/mml:mtext> <mml:mo> ±<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mtext> SD<gydF4y2Ba/mml:mtext> </mml:math> </inline-formula>,<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M34"> <mml:mi> n<gydF4y2Ba/mml:mi> <mml:mo> =<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 4<gydF4y2Ba/mml:mn> </mml:math> </inline-formula>(单向方差分析Dunnett事后考验)。蓝色箭头表示正常。红色箭头代表扩张和ER的水疱形成。<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M35"> <mml:mtext> 规模<gydF4y2Ba/mml:mtext> <mml:mtext> </mml:mtext> <mml:mtext> 酒吧<gydF4y2Ba/mml:mtext> <mml:mo> =<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 0.5<gydF4y2Ba/mml:mn> <mml:mtext> </mml:mtext> <mml:mi> μ<gydF4y2Ba/mml:mi> <mml:mtext> 米<gydF4y2Ba/mml:mtext> </mml:math> </inline-formula>。FITC:异硫氰酸荧光素;PI: propidium碘。<gydF4y2Ba/p> <fig id="fig4a"> <label>(一)<gydF4y2Ba/label> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/mi/2022/6077570.fig.004a"></graphic> </fig> <fig id="fig4b"> <label>(b)<gydF4y2Ba/label> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/mi/2022/6077570.fig.004b"></graphic> </fig> </fig-group> <fig-group id="fig5"> <label>图5<gydF4y2Ba/label> <p>mTOR人队和CD4所扮演的角色<gydF4y2Basup>+<gydF4y2Ba/sup>T细胞凋亡。CD4<gydF4y2Basup>+<gydF4y2Ba/sup>T细胞凋亡比例进行流式细胞术(a)。左面板:控制策略对凋亡细胞;右面板:凋亡细胞的比例在左边面板中。图表显示<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M36"> <mml:mtext> 意味着<gydF4y2Ba/mml:mtext> <mml:mo> ±<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mtext> SD<gydF4y2Ba/mml:mtext> </mml:math> </inline-formula>,每组四只老鼠。信使rna表达水平CD4的荡妇<gydF4y2Basup>+<gydF4y2Ba/sup>T细胞通过rt - pcr (b)进行了分析。代表图像的CD4细胞ER<gydF4y2Basup>+<gydF4y2Ba/sup>T细胞从CLP LCK-TSC1 + CLP, Lck-mTOR + CLP小鼠,观察到的电子显微镜(c)数据<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M37"> <mml:mtext> 的意思是<gydF4y2Ba/mml:mtext> <mml:mo> ±<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mtext> SD<gydF4y2Ba/mml:mtext> </mml:math> </inline-formula>,<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M38"> <mml:mi> n<gydF4y2Ba/mml:mi> <mml:mo> =<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 4<gydF4y2Ba/mml:mn> </mml:math> </inline-formula>用单向方差分析,分析了。蓝色箭头代表正常的ER。红色箭头代表ER的扩张。<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M39"> <mml:mtext> 规模<gydF4y2Ba/mml:mtext> <mml:mtext> </mml:mtext> <mml:mtext> 酒吧<gydF4y2Ba/mml:mtext> <mml:mo> =<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 0.5<gydF4y2Ba/mml:mn> <mml:mtext> </mml:mtext> <mml:mi> μ<gydF4y2Ba/mml:mi> <mml:mtext> 米<gydF4y2Ba/mml:mtext> </mml:math> </inline-formula>。<gydF4y2Ba/p> <fig id="fig5a"> <label>(一)<gydF4y2Ba/label> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/mi/2022/6077570.fig.005a"></graphic> </fig> <fig id="fig5b"> <label>(b)<gydF4y2Ba/label> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/mi/2022/6077570.fig.005b"></graphic> </fig> <fig id="fig5c"> <label>(c)<gydF4y2Ba/label> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/mi/2022/6077570.fig.005c"></graphic> </fig> </fig-group> <p>人队和CD4细胞之间的关系<gydF4y2Basup>+<gydF4y2Ba/sup>T细胞凋亡研究使用4-PBA因为它人。与中电集团相比,GRP78和切表达水平相对较低的CLP + 4-PBA组(图<xgydF4y2Baref rid="fig3b" ref-type="fig"> 3 (b)<gydF4y2Ba/xref>少),严重的人是由电子显微镜观察(图<xgydF4y2Baref rid="fig4b" ref-type="fig"> 4 (b)<gydF4y2Ba/xref>)。与其他组相比,CLP + 4-PBA组显示p-mTOR减少,p-p70s6k, p-4EBP1,和切表达和apoptosis-related蛋白质如荡妇,伯灵顿/贝克,caspase-3和调节bcl - 2表达(数字<xgydF4y2Baref rid="fig3a" ref-type="fig"> 3(一个)<gydF4y2Ba/xref>- - - - - -<xgydF4y2Baref rid="fig3c" ref-type="fig"> 3 (c)<gydF4y2Ba/xref>)。流式细胞术结果显示在CLP + 4-PBA集团凋亡CD4少<gydF4y2Basup>+<gydF4y2Ba/sup>比其他组T细胞被发现(图<xgydF4y2Baref rid="fig4a" ref-type="fig"> 4(一)<gydF4y2Ba/xref>)。这些结果表明,脓毒症诱发人然后CD4<gydF4y2Basup>+<gydF4y2Ba/sup>T细胞凋亡,这人激活mTOR和阻止人可以缓解CD4细胞<gydF4y2Basup>+<gydF4y2Ba/sup>T细胞凋亡。<gydF4y2Ba/p> </sec> <sec id="sec3.3"> <title>3.3。mTOR参与ERS-Induced CD4 + <一口> < /一口> T细胞凋亡<gydF4y2Ba/title> <p>p-mTOR表达水平有CD4的显著降低<gydF4y2Basup>+<gydF4y2Ba/sup>从lck-mTOR小鼠T细胞,增加lck-TSC1老鼠。相反,在lck-mTOR + CLP和lck-TSC1 + CLP组,GRP78和切水平没有显著差异(数字<xgydF4y2Baref rid="fig6a" ref-type="fig"> 6(一)<gydF4y2Ba/xref>和<xgydF4y2Baref rid="fig6b" ref-type="fig"> 6 (b)<gydF4y2Ba/xref>)。我们下一个检查在CD4 mTOR扮演什么角色<gydF4y2Basup>+<gydF4y2Ba/sup>T细胞凋亡。我们发现,伯灵顿的表达水平,caspase-3,女子被下调,bcl - 2的表达水平增加。<gydF4y2Ba/p> <fig-group id="fig6"> <label>图6<gydF4y2Ba/label> <p>CD4<gydF4y2Basup>+<gydF4y2Ba/sup>T细胞表达的评估mTOR pathway-associated蛋白质,ERS-associated蛋白质,和凋亡蛋白在WT, LCK-mTOR, LCK-TSC1,中电,CLP + CIRP-Ab CLP + NAC LCK-TSC1 + CLP, LCK-mTOR + CLP老鼠组。数据是<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M40"> <mml:mtext> 的意思是<gydF4y2Ba/mml:mtext> <mml:mo> ±<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mtext> SD<gydF4y2Ba/mml:mtext> </mml:math> </inline-formula>。数量的老鼠每<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M41"> <mml:mtext> 集团<gydF4y2Ba/mml:mtext> <mml:mo> =<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 4<gydF4y2Ba/mml:mn> </mml:math> </inline-formula>(单向方差分析图基的事后考验)。CD4<gydF4y2Basup>+<gydF4y2Ba/sup>T细胞是从CIRP-Ab-treated纯化小鼠,NAC-treated老鼠,TSC1基因敲除小鼠,和mTOR小鼠脾脏淋巴细胞。总蛋白质是西方涂抹识别mTOR通路蛋白的表达模式(mTOR P-mTOR, p70s6k, p-p70s6k, P-4EBP,和4 ebp)(一个);CIRP和ERS-associated蛋白质(GRP78和切)(b);和apoptosis-related蛋白质(caspase-3、伯灵顿和bcl - 2) (c)。<gydF4y2Ba/p> <fig id="fig6a"> <label>(一)<gydF4y2Ba/label> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/mi/2022/6077570.fig.006a"></graphic> </fig> <fig id="fig6b"> <label>(b)<gydF4y2Ba/label> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/mi/2022/6077570.fig.006b"></graphic> </fig> <fig id="fig6c"> <label>(c)<gydF4y2Ba/label> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/mi/2022/6077570.fig.006c"></graphic> </fig> </fig-group> <p>在我们的研究中,我们发现伯灵顿,caspase-3,和BIM表达水平下降,而bcl - 2表达增加,和CD4<gydF4y2Basup>+<gydF4y2Ba/sup>T细胞凋亡率显著降低lck-mTOR脓毒症小鼠。然而,伯灵顿,caspase-3,女子被调节,伯灵顿的表达水平,caspase-3,和BIM调节,bcl - 2表达水平下调,CD4细胞<gydF4y2Basup>+<gydF4y2Ba/sup>T细胞的细胞凋亡率显著增加lck-TSC1脓毒症小鼠(图<xgydF4y2Baref rid="fig5b" ref-type="fig"> 5 (b)<gydF4y2Ba/xref>和图<xgydF4y2Baref rid="fig6c" ref-type="fig"> 6 (c)<gydF4y2Ba/xref>)。上述结果表明,人激活mTOR,从而引起细胞凋亡,阻塞mTOR可以缓解ERS-related CD4<gydF4y2Basup>+<gydF4y2Ba/sup>T细胞凋亡。<gydF4y2Ba/p> </sec> <sec id="sec3.4"> <title>3.4。ROS在人所扮演的角色,mTOR表达式规定,和CD4 <一口> + < /一口> T细胞凋亡<gydF4y2Ba/title> <p>我们专注于ROS人队和CD4细胞的影响<gydF4y2Basup>+<gydF4y2Ba/sup>T细胞凋亡在小鼠脓毒症模型通过使用NAC阻止活性氧。首先在老鼠的腹腔里注射与南汽1 h手术前。此后,NAC对人的影响,在脾脏CD4细胞凋亡<gydF4y2Basup>+<gydF4y2Ba/sup>从小鼠T细胞参与。与中电集团相比,CLP + CIRP-Ab组降低ROS水平(图<xgydF4y2Baref rid="fig7b" ref-type="fig"> 7 (b)<gydF4y2Ba/xref>)和低切、GRP78 P-mTOR P-4EBP, p-p70s6k表达水平(数字<xgydF4y2Baref rid="fig6a" ref-type="fig"> 6(一)<gydF4y2Ba/xref>和<xgydF4y2Baref rid="fig6b" ref-type="fig"> 6 (b)<gydF4y2Ba/xref>)。此外,在CLP + CIRP-Ab集团BIM表达明显下调,bcl - 2是调节,伯灵顿和caspase-3表达水平下调(图<xgydF4y2Baref rid="fig5b" ref-type="fig"> 5 (b)<gydF4y2Ba/xref>和图<xgydF4y2Baref rid="fig6c" ref-type="fig"> 6 (c)<gydF4y2Ba/xref>)。剁碎,GRP78表达减少,他们也明显不同于其他组(图<xgydF4y2Baref rid="fig6b" ref-type="fig"> 6 (b)<gydF4y2Ba/xref>)。此外,电镜结果显示更少的人在CD4的迹象<gydF4y2Basup>+<gydF4y2Ba/sup>T细胞从CIRP-Ab + CLP老鼠组相比与中电集团(图<xgydF4y2Baref rid="fig7c" ref-type="fig"> 7 (c)<gydF4y2Ba/xref>);凋亡CD4的比例较低<gydF4y2Basup>+<gydF4y2Ba/sup>T细胞也被记录在前者(图<xgydF4y2Baref rid="fig7b" ref-type="fig"> 7 (b)<gydF4y2Ba/xref>)。<gydF4y2Ba/p> <fig-group id="fig7"> <label>图7<gydF4y2Ba/label> <p>ROS在人队和CD4所扮演的角色<gydF4y2Basup>+<gydF4y2Ba/sup>T细胞凋亡。CD4细胞凋亡比例<gydF4y2Basup>+<gydF4y2Ba/sup>T细胞从WT、中电CLP + CIRP-Ab和CLP + NAC老鼠是流cytometrically (a)决定。左面板:控制策略对凋亡细胞;右面板:凋亡细胞的比例在左边面板中。数据代表了<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M42"> <mml:mtext> 的意思是<gydF4y2Ba/mml:mtext> <mml:mo> ±<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mtext> SD<gydF4y2Ba/mml:mtext> </mml:math> </inline-formula>。图表显示<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M43"> <mml:mtext> 意味着<gydF4y2Ba/mml:mtext> <mml:mo> ±<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mtext> SD<gydF4y2Ba/mml:mtext> </mml:math> </inline-formula>,每组四只老鼠。CD4<gydF4y2Basup>+<gydF4y2Ba/sup>T细胞治疗与CM-H2DCFDA 45分钟之前ROS分析流式细胞术(b)。代表图像的CD4细胞ER<gydF4y2Basup>+<gydF4y2Ba/sup>从CLP T细胞,CLP + CIRP-Ab, CLP + NAC老鼠,电子显微镜观察到的数据(c)<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M44"> <mml:mtext> 的意思是<gydF4y2Ba/mml:mtext> <mml:mo> ±<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mtext> SD<gydF4y2Ba/mml:mtext> </mml:math> </inline-formula>4个独立的实验(单向方差分析图基的事后测试)。蓝色箭头表示正常。红色箭头表示扩张和ER的囊泡形成。放大,×20000;<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M45"> <mml:mtext> 规模<gydF4y2Ba/mml:mtext> <mml:mtext> </mml:mtext> <mml:mtext> 酒吧<gydF4y2Ba/mml:mtext> <mml:mo> =<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 0.5<gydF4y2Ba/mml:mn> <mml:mtext> </mml:mtext> <mml:mi> μ<gydF4y2Ba/mml:mi> <mml:mtext> 米<gydF4y2Ba/mml:mtext> </mml:math> </inline-formula>。<gydF4y2Ba/p> <fig id="fig7a"> <label>(一)<gydF4y2Ba/label> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/mi/2022/6077570.fig.007a"></graphic> </fig> <fig id="fig7b"> <label>(b)<gydF4y2Ba/label> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/mi/2022/6077570.fig.007b"></graphic> </fig> <fig id="fig7c"> <label>(c)<gydF4y2Ba/label> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/mi/2022/6077570.fig.007c"></graphic> </fig> </fig-group> <p>CIRP,有关分子模式(潮湿)分子,是一个重要的上游活性氧分子(<xgydF4y2Baref ref-type="bibr" rid="B17"> 17<gydF4y2Ba/xref>]。为进一步探索ROS所扮演的角色,我们封锁CIRP表达小鼠使用CIRP-Ab ROS水平,并研究其影响人队和细胞凋亡。ROS水平的CLP + CIRP-Ab组低于CLP(图组<xgydF4y2Baref rid="fig7b" ref-type="fig"> 7 (b)<gydF4y2Ba/xref>)和低切、GRP78 P-mTOR P-4EBP, p-p70s6k表达水平(数字<xgydF4y2Baref rid="fig6a" ref-type="fig"> 6(一)<gydF4y2Ba/xref>和<xgydF4y2Baref rid="fig6b" ref-type="fig"> 6 (b)<gydF4y2Ba/xref>)。此外,在CLP + CIRP-Ab集团BIM表达减少,bcl - 2是增加,伯灵顿和caspase-3表达下调(图<xgydF4y2Baref rid="fig4b" ref-type="fig"> 4 (b)<gydF4y2Ba/xref>和图<xgydF4y2Baref rid="fig6c" ref-type="fig"> 6 (c)<gydF4y2Ba/xref>),剁碎,GRP78表达下调和(图明显不同<xgydF4y2Baref rid="fig6b" ref-type="fig"> 6 (b)<gydF4y2Ba/xref>)。此外,电镜结果显示更少的人在CD4的迹象<gydF4y2Basup>+<gydF4y2Ba/sup>T细胞从CIRP-Ab + CLP老鼠组相比与中电集团(图<xgydF4y2Baref rid="fig7c" ref-type="fig"> 7 (c)<gydF4y2Ba/xref>);凋亡CD4水平较低<gydF4y2Basup>+<gydF4y2Ba/sup>T细胞也被记录在前者(图<xgydF4y2Baref rid="fig7b" ref-type="fig"> 7 (b)<gydF4y2Ba/xref>)。<gydF4y2Ba/p> </sec> </sec> <sec id="sec4"> <title>4所示。讨论<gydF4y2Ba/title> <p>脓毒症是一种危及生命的器官功能障碍特征基于早发性炎症风暴和迟发性的免疫抑制<xgydF4y2Baref ref-type="bibr" rid="B18"> 18<gydF4y2Ba/xref>]。尽管许多医疗技术的进步等早期败血症长达6包疗法、免疫疗法,和先进的器官功能支持,脓毒症患者的预后与理想相差甚远。其中一个原因是未减轻的免疫抑制的恶化感染(<xgydF4y2Baref ref-type="bibr" rid="B5"> 5<gydF4y2Ba/xref>]。井上等人的研究发现,过度与免疫抑制T淋巴细胞凋亡密切相关,显然与脓毒症的预后(<xgydF4y2Baref ref-type="bibr" rid="B19"> 19<gydF4y2Ba/xref><sup>,<gydF4y2Ba/sup> <xref ref-type="bibr" rid="B20"> 20.<gydF4y2Ba/xref>]。目前的研究中,结合我们之前研究CD4细胞异常凋亡机制<gydF4y2Basup>+<gydF4y2Ba/sup>T细胞,揭示了完整的流程基本sepsis-related CIRP-ROS-ERS-mTOR-CD4<gydF4y2Basup>+<gydF4y2Ba/sup>T细胞凋亡。这是第一次参与CD4 mTOR证明<gydF4y2Basup>+<gydF4y2Ba/sup>T细胞凋亡引起的ROS-mediated脓毒症的人。我们发现抑制mTOR减少CD4细胞的凋亡率高<gydF4y2Basup>+<gydF4y2Ba/sup>T细胞在感染性主机和为这些老鼠最终改善了预后。<gydF4y2Ba/p> <p>ER是一个至关重要的细胞器参与蛋白质合成和分泌。它还负责蛋白质翻译、处理和修改。脓毒症时,感染,和其他疾病袭击了身体,有大规模的展开或错误折叠的蛋白质积累在细胞。这种积累会破坏体内平衡的ER和使人(<xgydF4y2Baref ref-type="bibr" rid="B21"> 21<gydF4y2Ba/xref>]。此外,有很多疾病与人有关,包括脓毒症、癌症和糖尿病(<xgydF4y2Baref ref-type="bibr" rid="B22"> 22<gydF4y2Ba/xref>- - - - - -<xgydF4y2Baref ref-type="bibr" rid="B24"> 24<gydF4y2Ba/xref>]。使用药物或基因治疗的策略来抑制人已经成功地提高了病理特征的压力,从而传授治疗对靶器官的影响(<xgydF4y2Baref ref-type="bibr" rid="B10"> 10<gydF4y2Ba/xref>,<xgydF4y2Baref ref-type="bibr" rid="B24"> 24<gydF4y2Ba/xref>- - - - - -<xgydF4y2Baref ref-type="bibr" rid="B26"> 26<gydF4y2Ba/xref>]。因此,淋巴细胞人有望作为一种新的治疗目标改善脓毒症患者的免疫功能。活性氧积累是细胞能量代谢障碍的标志。细胞的压力下,缺氧和其他氧化刺激,细胞内活性氧产量大大增加。过多的活性氧会导致细胞损伤,细胞代谢紊乱,甚至细胞凋亡(<xgydF4y2Baref ref-type="bibr" rid="B27"> 27<gydF4y2Ba/xref>]。许多最近的研究表明,当细胞能量传递过程是阻碍,和过多的活性氧的积累也将严重影响细胞的蛋白质合成功能;这种情况下不可避免地导致人,进一步导致细胞死亡(<xgydF4y2Baref ref-type="bibr" rid="B28"> 28<gydF4y2Ba/xref><sup>,<gydF4y2Ba/sup> <xref ref-type="bibr" rid="B29"> 29日<gydF4y2Ba/xref>]。因此,ROS和人是因果彼此,并最终影响细胞死亡过程(<xgydF4y2Baref ref-type="bibr" rid="B30"> 30.<gydF4y2Ba/xref>]。在这项研究中,以验证活性氧的作用,人在感染性CD4细胞的凋亡<gydF4y2Basup>+<gydF4y2Ba/sup>T细胞,NAC 4-PBA被用来阻止活性氧和人队,分别和CD4细胞<gydF4y2Basup>+<gydF4y2Ba/sup>在两组T细胞凋亡减少。<gydF4y2Ba/p> <p>脓毒症发生时,有两种途径,导致全身炎症和氧化应激:内源性抑制和外生pamp(其分子模式)。抑制促炎物质释放在宿主细胞损伤。身体免疫反应的有效催化剂,启动和维护受损的炎症反应,抑制会导致系统性炎症、器官功能障碍,甚至死亡<xgydF4y2Baref ref-type="bibr" rid="B31"> 31日<gydF4y2Ba/xref>]。CIRP,一种新发现的潮湿,认识到在不同类型的细胞(如T细胞、B细胞和巨噬细胞),是一个重要的上游分子ROS (<xgydF4y2Baref ref-type="bibr" rid="B17"> 17<gydF4y2Ba/xref>]。通过阻断CIRP,我们观察到,ROS生产和人发生减少,CD4细胞<gydF4y2Basup>+<gydF4y2Ba/sup>T细胞凋亡减少,脓毒性小鼠的生存率提高。从这些结果,我们得出这样的结论:ROS参与感染性CD4和人<gydF4y2Basup>+<gydF4y2Ba/sup>T细胞凋亡,ROS能引起人。人队的出现进一步介导CD4 ROS的破坏性影响<gydF4y2Basup>+<gydF4y2Ba/sup>CD4 T细胞和原因<gydF4y2Basup>+<gydF4y2Ba/sup>T细胞凋亡。<gydF4y2Ba/p> <p>mTOR是一个敏感和能量守恒的细胞传感器。激活各种激素和生长因子,调节细胞代谢的关键功能,蛋白质合成,生长和分化<xgydF4y2Baref ref-type="bibr" rid="B32"> 32<gydF4y2Ba/xref>]。有研究指出mTOR的角色在细胞的能量代谢<xgydF4y2Baref ref-type="bibr" rid="B33"> 33<gydF4y2Ba/xref>,<xgydF4y2Baref ref-type="bibr" rid="B34"> 34<gydF4y2Ba/xref>]。脓毒症发生时,身体处于炎症状态造成严重缺氧和压力。氧利用率和能量代谢体内的细胞都受到影响,和活性氧产量增加。活性氧积累影响翻译、合成、加工的蛋白质,导致人的发生,最终,细胞凋亡(<xgydF4y2Baref ref-type="bibr" rid="B30"> 30.<gydF4y2Ba/xref>]。在身体的激烈的抗感染过程中,淋巴细胞无疑是第一道防线,首当其冲的感染,可以大量的淋巴细胞的凋亡和随后的免疫抑制。流式细胞术结果从目前的研究是一致的。败血症因此导致淋巴细胞凋亡和免疫抑制,活性氧积累加剧了淋巴细胞能量代谢障碍。能量代谢调节的关键部分,这个过程中mTOR又扮演了什么角色呢?要回答这个问题,我们研究了在ERS-related CD4 mTOR的角色<gydF4y2Basup>+<gydF4y2Ba/sup>T细胞ROS介导细胞凋亡。我们探索mTOR的角色通过构建感染性模型与T特异性mTOR / TSCI-KO基因敲除小鼠。我们的研究结果表明,CD4细胞<gydF4y2Basup>+<gydF4y2Ba/sup>中电集团Lck-mTOR + T细胞凋亡的减少,而CD4细胞<gydF4y2Basup>+<gydF4y2Ba/sup>T细胞数量增加。大大延长生存时间在老鼠对待Lck-mTOR + CLP。这表明mTOR CD4被人激活的影响<gydF4y2Basup>+<gydF4y2Ba/sup>T细胞凋亡在脓毒症。<gydF4y2Ba/p> <p>我们的研究结果表明,当人发生,mTOR被激活,显示了两个主要的结果。(1)人的抑制4-PBA下调mTOR表达式与CD4下降<gydF4y2Basup>+<gydF4y2Ba/sup>T细胞凋亡。(2)人的出现是影响当mTOR TSC1 (mTOR信号通路的抑制剂)基因被淘汰出局。一致,加藤等人的研究表明,人迅速激活mTORC1肾小管损伤的小鼠模型,和mTORC1迅速激活人的治疗诱发thapsigargin和衣霉素(<xgydF4y2Baref ref-type="bibr" rid="B10"> 10<gydF4y2Ba/xref>]。然而,一些研究人员认为,激活mTOR诱发人队。例如,Ozcan等人报道,TSC1损失或TSC2 (mTOR的抑制剂)和随后的激活mTORC1导致人队,从而使细胞更容易(细胞凋亡和死亡<xgydF4y2Baref ref-type="bibr" rid="B35"> 35<gydF4y2Ba/xref>]。本研究之间的不一致性的原因和其他可能与不同的疾病模型和不同的刺激方法诱导人队。例如,在他们的文章中,Ozcan等人指出,人是由药物刺激引发了孤立的细胞,这可能不同于体内的真实情况。相比之下,我们的脓毒症小鼠模型被用来诱导人的方式尽可能严重感染的病理生理过程。我们的研究的人是更严重的人,最终导致细胞凋亡和死亡的主机。流式细胞术和生存曲线证实淋巴细胞凋亡和宿主死亡的时间。相关研究也表明,人的表达上调mTORC1和人的细胞毒性显著相关mTORC1激活(<xgydF4y2Baref ref-type="bibr" rid="B10"> 10<gydF4y2Ba/xref><sup>,<gydF4y2Ba/sup> <xref ref-type="bibr" rid="B36"> 36<gydF4y2Ba/xref>]。因此,我们的研究结果表明,mTOR参与调节ERS-induced细胞凋亡,但具体的机制需要进一步探索。<gydF4y2Ba/p> <p>在此,我们发现mTOR参与ROS-related能量代谢障碍。通过mTOR的介入,压力和破坏CD4的状态<gydF4y2Basup>+<gydF4y2Ba/sup>CD4 T细胞在脓毒症的改善<gydF4y2Basup>+<gydF4y2Ba/sup>T细胞凋亡减少,提高了主机的预后。这些结果提供了一种可能的治疗途径改善脓毒症患者的免疫状态。然而,我们的研究的某些方面需要进一步调查。首先,人发生时,有三个已知的信号通路感,减轻人的发生;即IRE1、活跃和ATF6感觉通路。在未来的研究中,我们将关注的精确传感信号通路研究mTOR感知和调节ERS-related CD4<gydF4y2Basup>+<gydF4y2Ba/sup>T细胞凋亡。第二,进一步的研究是必要的,以确定的确切机制导致CD4 mTOR通路<gydF4y2Basup>+<gydF4y2Ba/sup>T细胞的凋亡,下游包括更具体的检测细胞因子水平。<gydF4y2Ba/p> </sec> <sec id="sec5"> <title>5。结论<gydF4y2Ba/title> <p>据我们所知,mTOR的上游机制调节淋巴细胞凋亡在脓毒症尚未阐明。我们在CD4探索mTOR的作用<gydF4y2Basup>+<gydF4y2Ba/sup>T细胞凋亡诱导人队。我们发现活性氧积累在脓毒症导致人发生和mTOR通路操作人诱导CD4的下游<gydF4y2Basup>+<gydF4y2Ba/sup>T细胞凋亡。通过抑制mTOR, CD4细胞<gydF4y2Basup>+<gydF4y2Ba/sup>T细胞凋亡减少,败血症小鼠预后的改善。这表明mTOR参与和调节ROS-mediated ERS-related CD4细胞<gydF4y2Basup>+<gydF4y2Ba/sup>T细胞凋亡在脓毒症,提高mTOR的可能性成为缓解CD4的新的靶向治疗策略<gydF4y2Basup>+<gydF4y2Ba/sup>T细胞凋亡,改善这些经历脓毒症的免疫状态。<gydF4y2Ba/p> </sec> <back> <sec sec-type="data-availability"> <title>数据可用性<gydF4y2Ba/title> <p>数据请求。<gydF4y2Ba/p> </sec> <sec sec-type="COI-statement"> <title>的利益冲突<gydF4y2Ba/title> <p>作者宣称没有利益冲突。<gydF4y2Ba/p> </sec> <sec> <title>作者的贡献<gydF4y2Ba/title> <p>Na崔负责概念化;王郝和健胃陈负责方法;王郝和健胃陈负责验证;光绪白负责正式分析;温汉负责调查;郭跑负责资源;光绪白负责数据管理;健胃陈负责原创作品准备草案;郝王负责writing-review和编辑;温汉负责可视化; Na Cui was responsible for supervision; Na Cui was responsible for project administration; Hao Wang was responsible for funding acquisition. Each of the authors has reviewed and approved this manuscript. Hao Wang and Jianwei Chen contributed equally to this work and share first authorship.</p> </sec> <ack> <title>确认<gydF4y2Ba/title> <p>支持提供由中国国家自然科学基金(82072226),北京市科学技术委员会(没有。Z201100005520049)和非营利组织中央研究院中国医学科学院基金(2019号xk320040)。<gydF4y2Ba/p> </ack> <ref-list> <ref id="B1" content-type="article"> <label>1<gydF4y2Ba/label> <element-citation publication-type="journal"> <person-group person-group-type="author"> <name> <surname> 陆克文<gydF4y2Ba/surname> <given-names> k . E。<gydF4y2Ba/given-names> </name> <name> <surname> 约翰逊<gydF4y2Ba/surname> <given-names> s . C。<gydF4y2Ba/given-names> </name> <name> <surname> Agesa<gydF4y2Ba/surname> <given-names> k . M。<gydF4y2Ba/given-names> </name> <name> <surname> 沙克尔福德<gydF4y2Ba/surname> <given-names> k。<gydF4y2Ba/given-names> </name> <name> <surname> Tsoi<gydF4y2Ba/surname> <given-names> D。<gydF4y2Ba/given-names> </name> <name> <surname> Kievlan<gydF4y2Ba/surname> <given-names> d·R。<gydF4y2Ba/given-names> </name> <name> <surname> Colombara<gydF4y2Ba/surname> <given-names> d . V。<gydF4y2Ba/given-names> </name> <name> <surname> Ikuta<gydF4y2Ba/surname> <given-names> k . S。<gydF4y2Ba/given-names> </name> <name> <surname> Kissoon<gydF4y2Ba/surname> <given-names> N。<gydF4y2Ba/given-names> </name> <name> <surname> 略<gydF4y2Ba/surname> <given-names> 年代。<gydF4y2Ba/given-names> </name> <name> <surname> Fleischmann-Struzek<gydF4y2Ba/surname> <given-names> C。<gydF4y2Ba/given-names> </name> <name> <surname> 马查多<gydF4y2Ba/surname> <given-names> f·R。<gydF4y2Ba/given-names> </name> <name> <surname> 莱因哈特<gydF4y2Ba/surname> <given-names> K·K。<gydF4y2Ba/given-names> </name> <name> <surname> 罗文<gydF4y2Ba/surname> <given-names> K。<gydF4y2Ba/given-names> </name> <name> <surname> 西摩<gydF4y2Ba/surname> <given-names> c·W。<gydF4y2Ba/given-names> </name> <name> <surname> 沃森<gydF4y2Ba/surname> <given-names> r S。<gydF4y2Ba/given-names> </name> <name> <surname> 西<gydF4y2Ba/surname> <given-names> t E。<gydF4y2Ba/given-names> </name> <name> <surname> 马里奥<gydF4y2Ba/surname> <given-names> F。<gydF4y2Ba/given-names> </name> <name> <surname> 干草<gydF4y2Ba/surname> <given-names> 我美国。<gydF4y2Ba/given-names> </name> <name> <surname> Lozano<gydF4y2Ba/surname> <given-names> R。<gydF4y2Ba/given-names> </name> <name> <surname> 洛佩兹<gydF4y2Ba/surname> <given-names> 答:D。<gydF4y2Ba/given-names> </name> <name> <surname> 安格斯<gydF4y2Ba/surname> <given-names> d . C。<gydF4y2Ba/given-names> </name> <name> <surname> 穆雷<gydF4y2Ba/surname> <given-names> c·j·L。<gydF4y2Ba/given-names> </name> <name> <surname> Naghavi<gydF4y2Ba/surname> <given-names> M。<gydF4y2Ba/given-names> </name> </person-group> <article-title> 全球、区域和国家败血症发病率和死亡率,1990 - 2017:分析全球疾病负担研究<gydF4y2Ba/article-title> <source> <italic> 《柳叶刀》<gydF4y2Ba/italic> <year> 2020年<gydF4y2Ba/year> <volume> 395年<gydF4y2Ba/volume> <issue> 10219年<gydF4y2Ba/issue> <fpage> 200年<gydF4y2Ba/fpage> <lpage> 211年<gydF4y2Ba/lpage> <pub-id pub-id-type="doi"> 10.1016 / s0140 - 6736 (19) 32989 - 7<gydF4y2Ba/pub-id> <pub-id pub-id-type="pmid"> 31954465<gydF4y2Ba/pub-id> </element-citation> </ref> <ref id="B2" content-type="article"> <label>2<gydF4y2Ba/label> <element-citation publication-type="journal"> <person-group person-group-type="author"> <name> <surname> Markwart<gydF4y2Ba/surname> <given-names> R。<gydF4y2Ba/given-names> </name> <name> <surname> 斋藤<gydF4y2Ba/surname> <given-names> H。<gydF4y2Ba/given-names> </name> <name> <surname> 困难<gydF4y2Ba/surname> <given-names> T。<gydF4y2Ba/given-names> </name> <name> <surname> Tomczyk<gydF4y2Ba/surname> <given-names> 年代。<gydF4y2Ba/given-names> </name> <name> <surname> 卡西尼号<gydF4y2Ba/surname> <given-names> 一个。<gydF4y2Ba/given-names> </name> <name> <surname> Fleischmann-Struzek<gydF4y2Ba/surname> <given-names> C。<gydF4y2Ba/given-names> </name> <name> <surname> Reichert<gydF4y2Ba/surname> <given-names> F。<gydF4y2Ba/given-names> </name> <name> <surname> Eckmanns<gydF4y2Ba/surname> <given-names> T。<gydF4y2Ba/given-names> </name> <name> <surname> Allegranzi<gydF4y2Ba/surname> <given-names> B。<gydF4y2Ba/given-names> </name> </person-group> <article-title> 脓毒症的流行病学和负担在医院和重症监护病房:系统回顾和荟萃分析<gydF4y2Ba/article-title> <source> <italic> 重症监护医学<gydF4y2Ba/italic> <year> 2020年<gydF4y2Ba/year> <volume> 46<gydF4y2Ba/volume> <issue> 8<gydF4y2Ba/issue> <fpage> 1536年<gydF4y2Ba/fpage> <lpage> 1551年<gydF4y2Ba/lpage> <pub-id pub-id-type="doi"> 10.1007 / s00134 - 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