心肌梗死 炎症介质 1466 - 1861 0962 - 9351 Hindawi 10.1155 / 2020/4641585 4641585 研究文章 Calprotectin作为一种新的敏感的闭塞性细支气管炎患者中性粒细胞炎症的标志 https://orcid.org/0000 - 0003 - 2972 - 649 x Jerkic s P。 1 米歇尔 F。 1 Donath H。 1 https://orcid.org/0000 - 0002 - 0662 - 6675 赫曼 E。 2 舒伯特 R。 1 Rosewich M。 1 https://orcid.org/0000 - 0003 - 1204 - 0627 Zielen 年代。 1 Migliorini Paola 1 儿童和青少年 的变态反应学 肺学和囊性纤维化 歌德大学 法兰克福 德国 goethe-university-frankfurt.de 2 研究所的生物统计学和数学建模 歌德大学 法兰克福 德国 goethe-university-frankfurt.de 2020年 1 5 2020年 2020年 04 01 2020年 10 03 2020年 04 04 2020年 1 5 2020年 2020年 版权©2020 s p . Jerkic et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

介绍。闭塞性细支气管炎(BO)是一种慢性疾病,持续的炎症会导致阻塞和闭塞的小航空公司。本研究的目的是评估的价值calprotectin诱导痰的炎症标志物。 方法。28个病人患有BO和18名健康对照检查。肺功能测定肺量测定法,身体体积描记法和肺间隙指数(LCI)。诱导痰液,进行细胞计数和细胞因子测定使用仪珠阵列(CBA)。证明钙卫蛋白量化在痰血清样本并且使用商用夹心ELISA。 结果。肺量测定法参数包括用力肺活量(FVC),在1秒用力呼气量(FEV1)和最大呼气流量25%肺活量(MEF25)博患者明显低于健康对照组,而储备容积(RV)、房车肺活量比(RV / TLC)和LCI显著增加。在痰,calprotectin水平,中性粒细胞,引发显著升高。证明钙卫蛋白水平与引发相关其他生物标记,并且中性粒细胞FEV1和MEF25。博患者的血清,calprotectin明显减少而控制。 结论。博患者的肺功能严重受损。Calprotectin BO患者的痰液明显升高,反映了正在进行的中性粒细胞炎症。

 Stiftung有刺 1。介绍

闭塞性细支气管炎(BO)是一种罕见的慢性阻塞性肺疾病的形式。最早期的描述BO仅限于与尸检病例报告的发现。通常,BO始于细支气管上皮损伤后的炎症反应,发展到气道纤维化和潜在的腔的删除( 1, 2]。最初的严重侮辱被认为影响航空公司和低可能是由于病原体、传染病后BO (PIBO),肺移植(LT)或骨髓移植(BMT),或BO综合症(BOS) [ 3- - - - - - 5]。这个失败的解决初始和持续的炎症可能是薄的疾病过程的一个重要组成部分。有大量的炎症和免疫细胞。结合肉芽组织增生的小航空公司,这将导致阻塞的bronchioli困气和恶性通货膨胀 1, 2, 6]。

BO是临床定义为一个小气道疾病与持续的气流阻塞和困气由肺功能测量。一般来说,这种气流阻塞支气管扩张剂停止响应。大多数研究使用肺量测定法测量薄的肺功能,但是当前的指导方针强调了需要新的敏感的肺功能指标检测早期小气道损伤。在过去的十年中,肺间隙指数(LCI)一再被证明是比在1秒用力呼气量(FEV1)监控小气道疾病在不同的肺部疾病。LCI是可行的和敏感的工具来检测小气道损伤在儿童和成人慢性肺疾病( 7- - - - - - 10]。我们所知,只有少数研究这项技术用于患者BO ( 11, 12]。

先前的调查显示,薄熙来主要是一个中性的小细支气管疾病的促炎细胞因子水平升高( 5]。博患者的痰液的分析,将揭示一致的嗜中性粒细胞炎症,而炎症细胞因子如il - 1的水平 β,il - 6,引发更大的可变性( 13]。发展模式尚未定义和主要由于持续中性粒细胞炎症炎症变化模式,calprotectin,发现广泛在细胞质中,可能作为一种有价值的代理为博生物标志物。

Calprotectin是36 kDa锌结合蛋白,普遍存在于细胞质中的身体和中性粒细胞和巨噬细胞。Calprotectin从激活中性粒细胞释放,从而导致各种高浓度液体,如血浆、血清、脊髓液,滑液、尿液、唾液或粪便( 14]。因此,calprotectin增加主要是在相关器官的炎症过程。calprotectin当地发布的,它可能是炎症的一个敏感指标( 15]。Calprotectin称为一名优秀的代理肠道炎症状态的标记物在炎症性肠病。Calprotectin测量在粪便样本中有大量的炎症细胞发炎的肠道组织炎症性肠病,它是与疾病活动( 14, 16]。

本研究探讨的价值calprotectin BO患者的痰液细胞因子。此外,本研究探讨的价值证明钙卫蛋白炎症标记与细胞因子的相关性并且水平和LCI。

 2。方法 2.1。病人和控制

我们前瞻性研究患者28 BO,包括21患者PIBO BOS人类干细胞移植后患者和7 (HSCT)。病人的平均年龄队列为14.2(6.2 - -27.3)岁。诊断波是由下列标准:感染性侮辱或BMT的病史,临床检查持续发出爆裂声,肺功能的 FEV 1 < 75年 % 和可逆性的不到12%。此外,大多数患者出现在诊断时典型的辐射特性。其他原因的慢性呼吸道症状,如囊性纤维化(CF)、免疫缺陷,愿望综合症,或先天性心脏病,在所有患者被排除在外。此外,18名健康受试者平均年龄为16.2(7.6 -25)年检查。书面同意从患者或护理人员需要对每一个主题。研究遵循赫尔辛基宣言的道德原则,监管要求,良好的临床实践的代码。负责任的伦理委员会批准的这项研究是在法兰克福大学注册clinicaltrials.gov ( NCT02627833)。

 2.2。肺功能测试

肺功能测试和可逆性测试进行评估使用人体体积描记仪(VIASYS医保GmbH, Hoechberg,德国)。以下参数记录:用力肺活量(FVC)、FEV1、FEV1 / VC、最大呼气流量的75% (FEF 75%)、储备容积(RV)和房车比肺活量(RV / TLC)。测量了LCI EasyOne专业实验室(美国马萨诸塞州ndd医疗技术,安多弗)。

肺功能测试(肺量测定法和身体体积描记法)和LCI评估在所有患者在临床的常规检查。如果病人接受beta-agonists,他们被建议停止政府8小时前测试,和长效beta-agonists撤回前24小时。FVC、FEV1 FEF 75%,煤层瓦斯曲线评价根据美国胸科学会(ATS)的指导方针。肺容积(TLC,强迫剩余容量(FRC)和RV)是衡量国际建议[之后体积描记法 17]。

 2.3。气道可逆性

吸入支气管扩张剂可逆性测试后的400年 μg舒喘灵的计量剂量吸入器(MDI)间隔。可逆性被定义为是的/不使用≥12%和200毫升支气管扩张剂后改变。

 2.4。痰收集和处理和细胞分析

患者和对照组第一次吸入沙丁胺醇雾化紧随其后与高渗盐溶液浓度增加3%,4%,和5%每7分钟,最近描述( 18, 19]。集合的痰在1小时内处理。痰是量化,痰插头从样本中选择和放置在preweighted埃普多夫管。他们对待4 x 0.1%重量/体积二硫苏糖醇(德勤),和样品都在冰前的15分钟处理后续添加2 x的重量/体积磷酸盐(PBS)。通过48样本过滤 μ网和离心10分钟790×g。上层清液储存在-80°C到进一步分析。颗粒resuspended于300年 μl 2%的PBS / BS。随后,将30000个细胞组合/毫升cytospin分析,这是沾May-Grunwald-Giemsa微分细胞计数( 18, 19]。每滑数,总共400个细胞和中性粒细胞的百分比,淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和巨噬细胞表达为细胞总数的比例。

 2.5。仪珠阵列(CBA)

三种细胞因子的浓度测定痰样本使用Flex BD™CBA集系统(美国圣地亚哥BD Bioscience-PharMingen CA)测量il - 6,引发和il - 1 β的水平。每个BD™CBA Flex集包含一个一粒人口与不同的荧光强度和适当的藻红蛋白(PE)检测试剂和标准。执行的测试是根据制造商的指示。分析细胞因子,我们添加了相同浓度的德勤(0.025%)的痰液浮在表面的标准曲线和酶免疫分析法缓冲区描述( 20.]。较低的细胞因子的检测限制1.2 pg / ml, 1.6 pg / ml,和引发1.0 pg / ml, il - 6和il - 1 β,分别。

 2.6。统计和数据分析

数据分析使用GraphPad棱镜(GraphPad软件公司,拉霍亚,CA,美国)和Microsoft Excel。集团博患者和对照组之间的差异进行分析利用克鲁斯卡尔-沃利斯检验或Mann-Whitney U 测试根据常态和方差齐性的假设。的概率 p < 0.05 被认为是显著的。

 3所示。结果

如表所示 1我们选取28个病人(平均年龄14.2;6-27范围;男女比例,11/7)。我们比较病人的数据与18名健康对照组(平均年龄16.2;7-25范围;男性/女性比例16/12)(表 1)。

病人的特点。

控制 博患者 p 价值
n 18 28 - - - - - -
年龄(年) 16.2 (7-25) 14.2 (6-27) n。
性(m / f) 11/7 16/12 n。
FVC (%) 93.0 (71.6 - -105.8) 80.7 (25.5 - -107.4) < 0.001
FEV1 (%) 97.9 (83.3 - -114.9) 61.9 (14.6 - -105.2) < 0.001
MEF25 (%) 103.1 (44.9 - -137.1) 26.7 (6.7 - -107.9) < 0.001
RV / TLC (%) 134.8 (82.0 - -153.2) 177.3 (117.2 - -300.4) < 0.001
LCI 7.1 (6.0 - -8.4) 12.1 (7.3 - -20.5) < 0.001
3.1。肺功能测试结果

博透露患者显著损害肺功能测试。FVC、FEV1和最大呼气流量25%肺活量(MEF25)明显减少,而RV / TLC和LCI BO患者显著增加(BO: 12.1, 7.3 - -20.5;控制:7.1,6.0 - -8.4, p < 0.001 (表)相比,控制 1)。

 3.2。气道可逆性

没有发现在大多数气道可逆性BO病人(图 1)。400年政府后气道可逆性测试 μ克舒喘灵是正面只有一个病人的残增加> 12%,> 200毫升和三个患者FEV1增加> 12%,但< 200毫升。

Jerkic et al。

 3.3。分析诱导痰的炎症细胞和细胞因子水平

如图 2,一个更高比例的中性粒细胞(BO病人:79%,15 - 91%;对照组:14%,1 - 49%, p < 0.001 )是在所有的BO的病人,而对照组显示主要肺泡巨噬细胞(BO病人:20%,5 - 83%;对照组:86%,48 - 99%, p < 0.001 )在他们的唾液样本。

Jerkic et al。

所有检测细胞因子检测痰上层清液的BO患者和19个对照组。如图 2,il - 1的水平 β薄、il - 6和引发更高的病人比控制,但只有引发水平(波:9855 pg / ml, 182 - 155228 pg / ml;控制:2734 pg / ml, 366 - 13018 pg / ml, p < 0.05 )有显著不同。

 3.4。血清和唾液Calprotectin水平

血清calprotectin浓度(BO病人:1416 ng / ml, 504 - 4161 ng / ml;对照组:2342 ng / ml, 875 - 4331 ng / ml, p < 0.05 博患者)均明显低于对照组(图 3(一个))。

Jerkic et al。

相比之下,痰calprotectin水平患者与对照组相比显著升高BO (BO病人:6429 ng / ml, 30.6 -84000 ng / ml;对照组:950 ng / ml, 135 - 2887 ng / ml, p < 0.001 )如图 3 (b)。

有显著相关性的calprotectin引发水平( ρ = 0.871 ; p < 0.0001 )与中性粒细胞计数和calprotectin, FEV1, MEF25, LCI(表 2)。没有明显的相关性calprotectin il - 1 β和il - 6。

与calprotectin相关性。

相关系数(ρ)
中性粒细胞 0.550 ∗ ∗
引发 0.879 ∗ ∗ ∗
FVC -0.173
残 -0.445 ∗ ∗
MEF25 -0.445 ∗ ∗
RV / TLC 0.245
LCI 0.386 ∗
4所示。讨论

“闭塞性细支气管炎”一词描述了常见的病理改变后的小航空公司各种煽动疾病具有不同的目的和特点 1, 2]。导致观察到的病理过程的小航空公司不仅由最初的侮辱,也影响局部的炎症反应和先前存在的因素,如营养状况和遗传变异 2- - - - - - 4]。先前的研究已经证明了一个持续的中性粒细胞炎症和炎性标记物增加,尤其是引发患者的气道BO ( 5, 13, 21]。然而,有一个持续的寻找生物标记物,可用于评估风险和疾病活动在一个病人。Calprotectin是一个广泛的蛋白质在细胞质中中性粒细胞。它被释放细胞死亡后被动地范围内的炎症过程,及其价值在炎症性肠病已是不争 14- - - - - - 16]。正如所料,calprotectin痰样本中显著增加波组与对照组相比。此外,有显著相关性的calprotectin中性粒细胞计数,引发的水平,和促炎细胞因子il - 1的水平 β和il - 6。这些结果表明,calprotectin可能是一个在小气道炎症过程的可靠指标。最显著的相关性被发现在引发和calprotectin之间。引发是由上皮细胞和中性粒细胞趋化现象的影响。增加这两个标记,引发和中性粒细胞,强烈建议持续炎症小航空公司在我们的波群。因为我们的协议排除薄熙来急性呼吸道感染的患者,因为他们中的一些人已经诊断为BO 10多年前,很可能有一个潜在的慢性炎症过程,而不是炎症引发的急性感染。

米歇尔et al。 22]研究了诱导痰在健康对照组前后24小时后脂多糖(LPS)吸入和显示之间的相关性增加痰中性粒细胞计数和calprotectin水平。重复测量显示可再生产地增加calprotectin水平;然而,增加中性粒细胞计数和第一次尝试的结果没有联系( 22]。这一发现可能表明有一个优势的再现性calprotectin水平相比在痰中性粒细胞计数。灰色的研究等。 23)建议calprotectin可以表明由于炎症过程的变化。Calprotectin水平衡量的CF患者的痰液明显减少抗生素治疗后急性恶化[ 23, 24]。然而,进一步的调查是必要的披露是否calprotectin水平以博患者的痰液降低抗生素和抗炎治疗后同样。

进一步的调查CF患者已经确定,增加血清calprotectin水平反映炎症活动( 25]。据推测,增加血清calprotectin水平可能发生在循环通过现场漏水的上皮屏障的炎症或增加招聘来自骨髓的中性粒细胞( 24]。然而,在我们的研究中,没有增加calprotectin水平波组的血清样本但明显降低血清calprotectin水平。博患者的这些结果可能是因为薄熙来与炎症有关,不能被系统性calprotectin水平;因此,血清calprotectin不是一个有用的BO气道炎症活动的标志。作为炎症标记,calprotectin一直建立在炎症性肠病( 15, 16]。测试calprotectin水平是廉价的、可再生的和可用的。因此,calprotectin痰可以作为一种有效的生物标志物识别疑似诊断患者的薄熙来。此外,它将有助于进一步调查是否存在一个同样合格的方法来测量痰calprotectin水平并不像目前随着时间的强化方法。

BO通常开发小气道疾病,患者与重要礼物流动限制特别是影响小的航空公司和典型的迹象空气滞留在肺的远端区域 2- - - - - - 5]。先前的研究显示,有一个小气道阻塞之间的相关性和中性粒细胞计数痰及支气管肺泡灌洗(BAL)流体。有明确关系持久的中性粒细胞炎症和小气道疾病患者BO, CF,慢性阻塞性肺病( 5, 21, 26- - - - - - 28]。有证据表明在CF LCI检测变化的小航空公司比其他测试[更敏感 9]。波群的LCI显著增加,通风有相当大的不均匀性,这是由于小气道阻塞。大大增加房车和RV / TLC和减少FEF 75证实了这一发现。此外,我们发现LCI和FEF 75之间的显著相关性,这表明这两个参数描述小气道阻塞的程度。先前的研究显示一个连续的不均匀性增加通风LCI BOS测量患者的肺量测定法大幅下降之前被发现( 11, 12]。Lahzami et al。 11)建议定期LCI HSCT后测量的患者,肝移植可以显示BOS的早期阶段;因此,早期治疗选项可以建立防止进一步纤维化改变。然而,进一步纵向测量LCI需要显示LCI是否敏感和BO的早期阶段的有效措施。在这项研究中,有显著相关性肺功能测试结果和痰calprotectin水平。FEV1下降和FEF 75和增加LCI显然是与增加calprotectin水平痰样本波群。BO更高水平的患者calprotectin,表明加剧炎症活动,显示更糟阻塞肺功能测试结果。然而,恶性通货膨胀之间没有相关性(RV和RV / TLC)和calprotectin水平。

 5。结论

波与小气道慢性炎症导致阻塞性气道疾病。由于持续的以中性粒细胞为主的炎症,calprotectin,中性粒细胞释放的,显著提高患者的痰BO。需要进一步调查确认calprotectin是否是明智的中性粒细胞炎症标记支持薄的诊断和监测抗炎治疗波的影响。

 数据可用性

本文的所有数据都可以在请求。请联系为此夫人Pera-Silvija Jerkic ( Pera-Silvija.jerkic@kgu.de)。

 附加分

关键信息。什么是问题的关键。可以calprotectin,这是一个完善的和当地公布的标记,作为敏感指标持续中性气道炎症患者的闭塞性细支气管炎?什么是底线。Calprotectin水平痰是闭塞性细支气管炎患者显著增加(BO)和关联强烈引发和增加肺间隙指数。为什么要读。calprotectin水平升高反映持续中性气道炎症,证明钙卫蛋白是一种新的可靠并且在博生物标志物。

 信息披露

这项工作提出了部分海报在巴黎的人。欧洲呼吸杂志》2018年52:PA4649增刊。62。

 的利益冲突

作者有以下冲突要申报的东西。Stefan Zielen收到酬金的讲座和咨询以下公司:CSL贝林,阿斯利康;赛诺菲-安万特公司;勃林格殷格翰集团;Stallergenes格里尔;Allergopharma GmbH & Co .公斤,过敏治疗,bene-Arzneimittel GmbH是一家;诺华公司;葛兰素史克公司;ALK-Abello Arzneimittel GmbH是一家;IMS Health GmbH & Co Lofarma GmbH是一家; Engelhard Arzneimittel GmbH & Co. KG and Biotest Pharma GmbH. Ralf Schubert received fees for consulting from Biotest Pharma GmbH and Vifor Pharma Deutschland GmbH. Martin Rosewich received fees for consulting from Allergy Therapeutics, Sanofi-Aventis GmbH, GlaxoSmithKline GmbH, Engelhard Arzneimittel GmbH & Co. KG, and Allergopharma GmbH & Co. KG. There are no conflicts of interest to report for the authors Pera-Silvija Jerkic, Felix Michel., Helena Donath, and Eva Herrmann. The authors confirm that the above stated conflicts of interest did not cause any bias in the present publication.

 确认

这项研究是由来自基金会的资助“Stiftung斯达克向前冲”。这个基金会是一个非营利组织支持科学研究罕见的肺疾病( https://starkelunge.de)。作者承认协助痰诱导Annalena Kochems。

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