心肌梗死 炎症介质 1466 - 1861 0962 - 9351 Hindawi 10.1155 / 2020/2120971 2120971 研究文章 Dexmedetomidine防止缺血和Reperfusion-Induced在大鼠肾损伤 https://orcid.org/0000 - 0001 - 7120 - 4789 保 巴特尔 1 https://orcid.org/0000 - 0001 - 9943 - 5415 戴 迪 2 江 红煤 1 美国麻醉学 中国医科大学第一医院 南京北街155号 沈阳 中国 cmu.edu.cn 2 实验室医学系 中国医科大学第一医院 南京北街155号 沈阳 中国 cmu.edu.cn 2020年 3 4 2020年 2020年 05年 03 2020年 24 03 2020年 3 4 2020年 2020年 版权©2020保巴特尔和迪戴。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

急性肾损伤),临床综合症,是突然出现肾功能衰竭,严重影响肾小管。一个潜在的治疗是dexmedetomidine(敏捷),一个高度选择性 α2肾上腺素能受体激动剂作为麻醉辅助。它还具有抗炎、神经保护和阻滞交感神经的品质。本研究的目的是建立敏捷是否也提供保护缺血和再灌注(I / R)诱导安琪的老鼠。敏捷(25的腹腔内注射 μ克/公斤)是前30分钟服用I / R的感应。结果表明,I / R的老鼠,敏捷起到了保护作用,减少肾小管和肾维持肾功能损害。此外,为了应对I / R, DEX治疗降低TNF的mRNA的表达 α,il - 1 β、il - 6和MCP-1肾组织和血清TNF水平 α,il - 1 β、il - 6和MCP-1。敏捷也减少了水平的氧化应激和细胞凋亡在管状细胞。这些结果表明,I / R肾损伤,敏捷具有保护作用通过抑制炎症和管状细胞凋亡,减少活性氧的生产,促进肾功能。

 辽宁省的教育部 LK201651 1。介绍

急性肾损伤)可以大手术的结果。它显著增加发病率和死亡率的风险 1]。阿基可能导致心律失常,脑水肿、高钾血症、肾功能不全、水中毒。所有的这些条件造成的死亡风险( 2]。很少有研究报道急性应激阿基;因此,研究底层机制和有效的治疗方法是必要的。

阿基可以由缺血和再灌注(I / R)。在I / R,肾小管上皮细胞经历干扰细胞极性和细胞骨架的完整性,破坏了信息和cell-matrix交互,线粒体损伤,并增加活性氧(ROS)的合成 3- - - - - - 5]。氧化应激导致的急性克制压力已经决心导致海马和肝损伤( 6]。因为氧化应激可以促进细胞凋亡,也有能力导致阿基。实际上,许多病理肾损伤是由于细胞凋亡( 6]。这一发现刺激了调查的作用氧化应激和细胞凋亡在I / R-induced肾损伤的病理过程。

Dexmedetomidine(敏捷)具有一些属性可能有益的治疗阿基。这是一个强有力的和高度选择性 α2肾上腺素能受体激动剂与镇痛、镇静和antisympatholytic特征( 7, 8]。远端和近端肾小管,以及小血管,是丰富的 α2-adrenoceptors [ 7, 8]。使用动物模型,研究探讨了敏捷后I / R损伤的影响。除了有利于管状结构和功能和管状上皮细胞凋亡,敏捷减少ROS的合成,抑制促炎细胞因子的分泌 9]。尽管敏捷的能力减轻肾I / R损伤手术后,在阿基它的机制尚未阐明。

本研究的目的是探讨敏捷对肾脏的保护作用I / R损伤的老鼠。此外,它的目的是识别敏捷调节细胞凋亡的机制,炎性细胞因子,ROS。

 2。材料和方法 2.1。动物和实验设计

这项研究观察了中国医科大学实验动物的使用指南。批准是寻求从动物实验伦理委员会中国医科大学第一医院。

十八岁健康男性Sprague-Dawley 7-8-week-old老鼠重220 - 270克。他们将被安置在实验室( 22 ° C ± 1 ° C 12-12 h光暗周期)无菌住房前一周的实验。食物和水都是随意提供直到前12 h实验。食物被撤销;然而,可用的水。

老鼠镇静和喻10%水合氯醛(0.3毫升/ 100克)和10 μ克/公斤柠檬酸舒芬太尼(Renfu制药、中国,很多81 a06031)腹腔注射(i.p)。改善围手术期镇痛,0.2% ropivacaine(阿斯利康AB、瑞典)是用于当地渗透后手术切口和缝合。老鼠的温度测量,他们维持在37°C (±1°C)和一个加热垫。心率监测与皮下电极。动脉压由24 G创监测套管针放置在左股动脉。的排除标准被应用于大鼠心率低于每分钟200次(bpm)超过5分钟或平均血压(地图)小于55毫米汞柱。诱导肾I / R损伤,右肾椎弓根固定45分钟,左边是手术切除。

删除后动脉夹,其余观察肾脏的颜色。改变从深紫色红棕色5分钟内暗示成功恢复血液灌注。每个老鼠注射0.5毫升生理盐水腹腔注射每2 h,直到醒来或标本收集。这些动物安乐死在24 h I / R后,立即和腹部主动脉收集血液样本。将细胞元素,血样留在冰2 h,然后离心15分钟(3000克,4°C)。血清是储存在−80°C。肾脏是收获与冰冷的肝素化transcardial灌注生理盐水。肾组织切片的一部分是固定在多聚甲醛和嵌入在石蜡;4 μ米部分被删除,而与苏木精和伊红染色。此外,末端转移酶三磷酸脱氧尿苷缺口末端标记(TUNEL)测定。肾组织的其余部分保持在−80°C,直到进一步的分析。

老鼠被随机分成三组( n = 6 每组):

组1。虚假的控制(假的):老鼠收到0.5毫升生理盐水腹腔注射前虚假的手术。肾血管没有夹紧。

组2。Renal I/R group (I/R): The surgery was performed as previously described.

组3。敏捷+ I / R组(敏捷+ I / R):在肾缺血开始前30分钟,25岁 μ克/公斤的敏捷是由ip注入。

 2.2。肾组织学

肾脏是后缀有10%缓冲福尔马林、脱水乙醇分级方案,嵌入在石蜡,切片,苏木精和伊红染色。急性肾小管坏死分级在0到4规模的基础上皮层损伤或外髓质:0 =正常,1 =最小伤害(< 5%的参与),2 =轻度损伤(5 - 25%的参与),3 =中度破坏(25 - 75%的参与),4 =严重损害参与(> 75%)( 10]。

 2.3。肾功能

血清肌酐(克雷亚)和血清尿素氮是量化UniCel DxC800同步装置(美国贝克曼)。标准酶免疫测定试剂盒(BioPorto诊断、根措夫特、丹麦)是用于建立血清浓度的中性粒细胞gelatinase-associated lipocalin (NGAL)和半胱氨酸蛋白酶抑制物C。

 2.4。逆转录聚合酶链反应

逆转录聚合酶链反应(rt - pcr)是用来确定TNF的表达水平 α,il - 1 β在肾脏、il - 6和MCP-1。的细胞总RNA提取试剂盒(表达载体),和互补脱氧核糖核酸合成Moloney小鼠白血病病毒(M-MLV)逆转录工具包(Promega)。定量实时PCR进行通过使用智商SYBR绿色Supermix试剂(美国Bio-Rad) Bio-Rad实时PCR机器。制造商的说明之后。分析的数据使用− ΔΔCT方法。3 -磷酸甘油醛脱氢酶(GAPDH)作为管家基因表达水平的目标基因的规范化。表 1介绍了引物序列。

引物用于这项研究。

引物 序列
肿瘤坏死因子- α 向前,5 ′ ccc GGA ATG TCG ATG有条件现金援助GAGTG-3 ′
相反,5 ′ 公司治理文化CCC GGC CTT CCA AAT AAAT-3 ′
il - 1 β 向前,5 ′ gcc猫有条件现金援助CTG TGA CTC在3 ′
相反,5 ′ gg CCA CAG GTA TTT TGT CG-3 ′
il - 6 向前,5 ′ tct注册会计师GCC CAC CAG棉酚CGA-3 ′
相反,5 ′ gg棉酚GGC AGT GGC TGT CA-3 ′
MCP-1 向前,5 ′ agc ATC CAC GTG CTG TCT颈- 3 ′
相反,5 ′ 手枪猫GCC AGT棉酚TGAG-3总部 ′
GAPDH 向前,5 ′ gg TCG GTG TGA ACG手枪TTG-3 ′
相反,5 ′ TGT AGA CCA TGT AGT TGA GGTCA-3 ′
2.5。肾脏氧化压力分析

的肾组织匀浆是由测量浓度的谷胱甘肽(GSH)和丙二醛(MDA)。匀浆也用于识别超氧化物歧化酶(SOD)抗氧化酶活性。相应的试验设备制造商的指示(南京建成生物工程研究所、南京、中国)随访。

 2.6。血清炎性细胞因子分析

血清炎性细胞因子测定通过使用一个商业酶联免疫吸附试验(ELISA)试剂盒从南京建成Bioinstitute(南京、江苏、中国)和微型板块读者在450 nm(热科学、沃尔瑟姆,MA)。制造商的指导方针。

 2.7。末端转移酶三磷酸脱氧尿苷缺口末端标记(TUNEL)测定

检测凋亡的管状上皮细胞的原位TUNEL分析按照制造商的使用说明(原位细胞死亡检测装备,豆荚,罗氏,瑞士)。部分被固定在石蜡脱蜡。然后他们被水化与二甲苯和一系列分级的乙醇和重蒸馏的水。部分是处理蛋白酶K (20 μg / ml)在室温下15分钟前冲洗两次与磷酸缓冲盐(PBS)。幻灯片干后,50 μ应用TUNEL反应混合物的l。幻灯片在37°C湿润孵化室60分钟,然后冲洗三次PBS。Converter-POD (50 μl)被添加到标本,盖玻片是应用在孵化前37°C调湿室30分钟。与PBS样本再次冲洗三次,然后沾diaminobenzidine (DAB)衬底(中山,北京)。10分钟后,轻拍被被冲洗三次PBS。苏木精或甲基绿染色应用几乎立即,然后用自来水冲洗。ImageJ软件(版本1.38;马里兰州罗克维尔市,国立卫生研究院)是用于计算TUNEL-positive细胞的数量在一个客观的电网地区10个随机选择的部分。40倍物镜是用于计数,这是由一位研究员盲实验目的。这10项的平均值的数据进行了分析。

 2.8。统计分析

在IBM SPSS统计数据分析了Windows,版本22.0(美国SPSS Inc .,芝加哥,IL)。结果作为手段和标准偏差(SD)。单向方差分析(方差分析)是用来比较多组数据。统计学意义是 p < 0.05 。7.00中创建的图表是GraphPad棱镜(GraphPad Inc .)、圣地亚哥、钙、美国)。

 3所示。结果

确认敏捷对I / R-induced肾损伤的影响,25岁 μ克/公斤的敏捷是由ip注入30分钟前I / R。图 1提出肾损伤的组织学图像确定。提供的证据苏木精和伊红())染色表明,I / R的组织学损伤大鼠的肾脏包括焦肾出血、局灶性肾小管坏死、嗜中性粒细胞浸润,和肾小管上皮细胞空泡变性( p < 0.05 )。DEX-treated老鼠的组织学损伤较小( p < 0.05 老鼠比I / R)。

Dexmedetomidine(敏捷)预处理显示renoprotective组织学(10 x)的影响。肾损伤造成的实验组通过删除左肾和夹紧右肾动脉45分钟(肾缺血-再灌注(I / R))。虚假的对照组,肾状切割没有阻塞。敏捷是缺血前30分钟服用。代表故事来自虚假的对照组(a), (b) I / R组(c)敏捷(25 μ克/公斤)+ I / R组,和(d)组织学的量化分数I / R后老鼠。组织学损害是由黑色的箭头表示。的数据是 的意思是 ± SD ( n = 6 )。 ∗ p < 0.05 。

作为显示在图 2显著提高血清克雷亚( p < 0.05 )和尿素氮( p < 0.05 )是表明我/ R-induced肾脏功能障碍。然而,这些血清标志物显著降低( p < 0.05 )比I / R DEX-treated老鼠老鼠。这表明DEX-treated老鼠的肾脏功能是保持在某种程度上I / R后归纳。此外,血清NGAL和半胱氨酸蛋白酶抑制物C水平的I / R-induced老鼠明显高于( p < 0.05 比虚假的组)。然而,他们明显降低( p < 0.05 )比I / R-induced DEX-treated老鼠老鼠(图 2)。

在大鼠肾功能受到虚假的过程,治疗缺血再灌注(I / R),或与dexmedetomidine I / R(敏捷)治疗。血清肌酐水平的(a)、(b)血清尿素氮、血清中性粒细胞(c) gelatinase-associated lipocalin (NGAL)和(d)半胱氨酸蛋白酶抑制物c(半胱氨酸c)虚假的控制、I / R,敏捷(25 μ克/公斤)+ I / R组。的数据是 的意思是 ± SD ( n = 6 )。 ∗ p < 0.05 。

敏捷对氧化应激的影响也被评估。见图 3,MDA浓度I / R-induced老鼠明显高于( p < 0.05 比虚假的组)。然而,在I / R老鼠敏捷处理,氧化应激的水平较低( p < 0.05 老鼠比I / R)。谷胱甘肽和SOD活性水平的I / R组显著降低( p < 0.05 )比虚假的控制。事实上,谷胱甘肽含量和SOD活性水平I / R组接受敏捷显著提高( p < 0.05 比I / R组)。

在大鼠氧化应激的程度受到虚假的过程,治疗缺血再灌注(I / R),或与dexmedetomidine I / R(敏捷)治疗。(a)水平的丙二醛(MDA)、谷胱甘肽(谷胱甘肽),(b)和(c)超氧化物歧化酶(SOD)的虚假的控制、I / R,敏捷(25 μ克/公斤)+ I / R组。的数据是 的意思是 ± SD ( n = 6 )。 ∗ p < 0.05 。

敏捷对促炎细胞因子的表达的影响进行评估。肾脏标本的rt - pcr结果表明il - 1的表达水平 β,MCP-1 il - 6和TNF - α信使rna是显著提高( p < 0.05 在I / R-induced老鼠比控制(图 4)。然而,敏捷发挥调节作用。il - 1的mRNA的表达 β,MCP-1 il - 6和TNF - α( p < 0.05 )在大鼠的肾组织,接受敏捷治疗低于I / R-induced老鼠。血清il - 1的含量 β,MCP-1 il - 6和TNF - α在I / R老鼠大大高于DEX-treated I / R大鼠( p < 0.05 )。血清il - 1的含量 β,MCP-1 il - 6和TNF - α( p < 0.05 )接受敏捷待遇低于我/ R-induced老鼠。这表明,在I / R损伤的情况下,敏捷对炎性细胞因子的表达的抑制作用。

mRNA水平的大鼠肾脏的炎症介质或血清炎症介质受到虚假的过程,缺血再灌注(I / R),或与dexmedetomidine I / R(敏捷)治疗。逆转录聚合酶链反应(rt - pcr)的mRNA水平测试(一)il - 1 β(b) il - 6, (c) MCP-1和(d) TNF - α在虚假的肾组织控制、I / R,敏捷(25 μ克/公斤)+ I / R组。酶联免疫吸附试验(ELISA) (e) il - 1的水平 β(f) il - 6, (g) MCP-1, TNF - (h) α血清的虚假的控制、I / R,敏捷(25 μ克/公斤)+ I / R组。的数据是 的意思是 ± SD ( n = 6 )。 ∗ p < 0.05 。

现有证据表明,I / R损伤的病理机制是由管状细胞的凋亡加剧。因此,敏捷对肾小管上皮细胞凋亡的影响I / R-induced老鼠的探索。TUNEL结果分析显示,I / R损伤显著增加( p < 0.05 在这些上皮细胞的凋亡水平。相比之下,有更少的凋亡细胞肾DEX-treated老鼠(样本 p < 0.05 )比I / R组(图 5)。

细胞凋亡的检测是在大鼠肾脏通过末端转移酶三磷酸脱氧尿苷缺口末端标记(TUNEL)染色(40 x)的老鼠受到虚假的过程,治疗缺血再灌注(I / R),或与dexmedetomidine I / R(敏捷)治疗。代表故事来自虚假的对照组(a), (b) I / R组(c)敏捷(25 μ克/公斤)+ I / R组,和(d)后的细胞凋亡率I / R的老鼠。的数据是 的意思是 ± SD ( n = 6 )。 ∗ p < 0.05 。

 4所示。讨论

心血管和移植手术的后遗症或休克肾I / R损伤导致的。这导致更长的住院甚至死亡( 11]。目前的研究表明,预处理和敏捷有助于维持肾形态和功能的I / R损伤。当肾脏发生I / R,炎症介质的水平循环的血液减少,少和肾脏氧化应激作为敏捷管理的结果。这些发现表明,敏捷可能是一个适当的药物干预来减少急性创伤性肾损伤。

敏捷的品质之一是其anesthetic-sparing影响血流动力学稳定的便利化。因此,敏捷是围手术期经常服用镇静剂,重症监护医学。它也应用作为麻醉辅助( 12]。敏捷有广泛的临床应用,因为它的止痛剂,血流动力学,镇静,对围手术期病人阻滞交感神经的品质使它特别有用。

其他功能是其抗炎、抗氧化和抗凋亡影响大脑,心脏,肺,肾( 13, 14]。一些动物模型研究的结果表明,敏捷也提供保护对I / R损伤肾脏( 12, 15]。其他研究也强调了敏捷的有益作用在防止肾损伤的病人发生心血管疾病和其他主要手术( 16]。这些发现补充这些早期的研究报道克雷亚和包子水平显著增加I / R损伤。这表明肾功能受损。考试的组织病理学证据表明,I / R造成肾损伤;然而,敏捷预处理可以减轻的。

过量的氧自由基是由生物体产生的压力。这就会影响氧化与抗氧化系统之间的微妙的平衡( 17]。这项研究的结果表明,MDA水平,减少氧化损伤的重要生物标志物,以及谷胱甘肽和SOD水平增加了敏捷。MDA是一个有用的免费radical-induced损害的程度的间接指标( 18]。相比之下,谷胱甘肽和SOD是重要的抗氧化剂 19]。结果表明,I / R减少抗氧化防御系统通过增加MDA水平,减少谷胱甘肽,谷胱甘肽酶活性。这表明,I / R可以诱导氧化应激,这可能是重要的有关急性肾损伤的发病机制。DEX治疗有助于防止氧化应激表明它有抗氧化作用 20.]。因此,敏捷可以提供保护I / R-induced AKI。

I / R损伤的另一个表现是加剧炎症反应( 21, 22]。这种反应加剧的条件由于巨噬细胞,T细胞,以及其他炎症介质被雇来组织受伤的I / R ( 21, 22]。作为组织样本的结果获得肾脏的I / R-injured老鼠在这项研究已经证明,il - 1的表达 β,MCP-1 il - 6和TNF - α信使rna是升高的。相比之下,从大鼠肾组织样本收到了敏捷I / R后表现出降低il - 1 β,MCP-1 il - 6和TNF - α信使rna表达。肾形态之间的关系,血清水平的炎症介质和细胞凋亡状态被发现。I / R损伤的发病机理和发展促炎细胞因子的影响,其中包括il - 1 β,MCP-1 il - 6和TNF - α( 23, 24]。敏捷不仅仅在肾脏的作用 α2-adrenoceptors还影响抗炎反应,从而减轻了破坏性影响I / R的肾脏。

也称为程序性细胞死亡,细胞凋亡是一个关键机制,维护细胞稳定;然而,太多会伤害身体 25]。通常,细胞凋亡,肾脏I / R损伤的早期事件,与随后的炎症和肾损伤( 26]。在目前的研究中,数量明显高于TUNEL-positive细胞从老鼠与I /检索R-injured肾脏比那些获得了敏捷的干预。研究发现,肿瘤坏死因子- α导致肾脏损伤( 27, 28]。敏捷可能防止阿基I / R后通过激活凋亡效应。

从这项研究中获得的数据表明,敏捷发挥保护作用对I / R损伤老鼠通过抑制肾小管细胞凋亡和炎症,降低ROS生产,促进肾功能。这些结果表明,敏捷可能发挥作用在治疗I / R-initiated AKI。然而,敏捷并非没有副作用;通过副交感神经激活,它可以导致心动过缓。如何最佳利用敏捷保护重要器官尚未建立。进一步研究其应用程序是合理的。

 数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。

 的利益冲突

作者宣称没有利益冲突,关于这篇文章的出版。

 作者的贡献

巴特尔包完成手稿的初稿;迪戴批判性修订后的手稿。所有作者批准提交的手稿。

 确认

这项工作得到了辽宁省教育部科学技术研究项目(LK201651)。

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