1996年,LPA₁是第一个受体识别和它是最好的研究到目前为止。赫克特et al。 35)描述成神经细胞细胞系overexpressing心室区基因1受体(Vgz-1), LPA的具体结合诱导细胞G的舍入和激活 α_我。也被称为EDG-2, Vgz-1后来更名为LPA₁。正确的发现后,其他两个孤儿受体,LPA₂和LPA₃,确定了基于LPA的同源性₁( 36- - - - - - 38]。

LPA₁是一个位于Chr9q31.3 41 364 kDa蛋白质氨基酸,由至少5外显子( 30., 31日]。这种受体夫妇和激活3类型的G蛋白、G α_{i / 0}G α_{q / 11},和G α_12/13,启动下游通过PI3K / AKT信号,ρ,MAPK和PLC(图 1(b))。这些途径参与细胞过程,包括细胞增殖和生存、粘附、迁移、AC抑制,和Ca^{2 +}动员( 31日, 39]。广泛表达在大多数组织如脑、子宫、睾丸、肺、小肠、心、胃、肾、脾、胸腺,骨骼肌在不同的发展阶段和一个变量表达式,特别是在中枢神经系统(CNS) [ 36, 39),在开发期间,LPA₁在心室区,表面的边缘区和脑膜。出生后,LPA₁在上述领域的表达减少,继续在少突胶质细胞,特别是在髓鞘形成,以及在星形胶质细胞,它引发广泛的流程(审核( 40])。有针对性的删除 Lpar1^−−/ 显示一个50%的围产期死亡率相关受损吮吸行为可能由于有缺陷的嗅觉。幸存的老鼠显示颅面畸形和减少身体大小( 41]。此外,LPA₁一直密切相关的神经性疼痛的感应通过LPA由于神经损伤吗₁/ RhoA rock-mediated脱髓鞘的后续损失神经元的结构和功能完整性,作为讨论的其他地方 42]。

LPA₂受体(EDG-4) LPA ~ 50 - 60%的同源性₁,估计质量39 kDa, 348个氨基酸( 36]。位于Chr19p12,它由3外显子在人类和老鼠 30., 39]。LPA₂夫妇LPA的G蛋白₁(图 1(b)): G α_{i / 0}G α_{q / 11},和G α_12/13( 36, 39];因此,它同样可以激活下游信号,但与LPA₁,也可以通过焦点粘连分子促进迁移TRIP6 [ 43, 44]。LPA₂激活与生存和迁移。相比之下,LPA₁在开发过程中,其表达更加分散,更限制成年人,和高表达在白细胞和睾丸在人类和肾、子宫、和小鼠的睾丸 36, 39, 45]。LPA₂基因敲除小鼠大多正常,表明可能与LPA功能冗余₁。一个 Lpar1^−−/Lpar2和^−−/ 模型也被评估( 46]。在这个模型中, Lpar1^−−/ 表型与围产期死亡率50%,成为主流颅畸形,和减少身体大小,但也表现出额血肿( 46]。

LPA₃受体(EDG-7)包含3个外显子,有353个氨基酸,和一个40 kDa-estimated质量( 37, 38]。这种受体与LPA 52%和48%的同源性₁和LPA₂分别位于Chr1p22.3-p31.1 [ 30., 38, 39]。LPA₃夫妇G蛋白质,G α_{i / 0}和G α_{11 / q}(图 1(b)),因此介导下游激活MAPK的PLC,和AC的失活 47]。据报道,这种受体更有说服力地激活2-acyl-LPA与不饱和脂肪酸( 2]。在人类中,LPA₃表达的是心、肺、胰腺、前列腺、睾丸、卵巢、和大脑 37]。在老鼠中,睾丸中表达,肾、肺、小肠,小肠和适度, 39]。LPA的功能缺失₃在雌性老鼠显示延迟和有缺陷的胚胎植入的差别通过对这些cyclooxygenase-2 (cox - 2)和减少前列腺素的水平,这对这个过程是必不可少的( 48]。在缺乏LPA_{1 - 3}雄性老鼠,一个独立的睾丸激素信号减少精子数量和交配活动被发现( 49]。这个证据表明LPA的角色₃在生殖功能。

2003年,第一个LPA受体结构远离EDG受体家族被描述( 50]。孤儿GPCR P2Y9 / GPR23和LPA只有20 - 24%的同源性_{1 - 3},但它特别结合LPA。其信号促进细胞内钙的增加^{2 +}浓度和腺苷酸环化酶的活动“LPA receptor-null”细胞体内表达P2Y9 [ 50]。很快,LPA₅和LPA₆描述了( 51- - - - - - 55]。

LPA₄(P2Y9 / GPR23)是由1个外显子编码370个氨基酸包含42 kDa质量( 30., 50, 56]。位于ChrXq21.1,它是第一个被描述夫妇4 G蛋白质:G α_{i / 0}G α_{11 / q}G α_12/13,和G α_年代(图 1(b)) 57]。LPA₄信号促进Rho-mediated神经突收缩和应力纤维的形成,Ca^{2 +}动员、和监管的营地浓度( 57]。在人类中,LPA₄表达式是在卵巢,主持在胸腺和胰腺,和较低的大脑,心脏、小肠、睾丸、前列腺癌、结肠癌、和脾( 13, 50]。在小鼠中,表达了心里,卵巢,胸腺,皮肤,大脑发育 57, 58]。 Lpar4^−−/小鼠没有表现出明显的异常,但致死率为30%,可能由于血管缺陷在胚胎发生( 58, 59]。

LPA₅(GPR92)是一个41 kDa 372个氨基酸组成的蛋白质编码在一个intronless开放阅读框( 51, 52]。这种受体位于Chr12p13.31与LPA有35%的同源性₄( 51, 52]。LPA₅夫妇G蛋白质,G α_{11 / q}和G α_12/13(图 1Ca (b))^{2 +}动员、肌醇磷酸生产、神经突收缩和应力纤维形成介导的( 51, 52]。据报道,LPA₅优先结合alkyl-LPA(16:0),而不是acyl-LPA(第18章) 33]。LPA₅存在于心,胎盘、脾、脑、肺、肠道在人类 51]。也是高度表达的淋巴细胞室胃肠道和血小板( 51, 60]。在老鼠,它存在于大脑,心脏,肾脏,肝脏,肺,肌肉,皮肤,脾、胃、小肠、睾丸和胸腺 52]。 Lpar5^−−/ 小鼠没有明显的表型缺陷但显示减少疼痛的敏感性,从炎症更快的恢复,减少社会探索( 61年, 62年]。他们还表现出比夜间多动和焦虑 Lpar5^{+ / +} 老鼠( 61年]。零的老鼠也保护发展中与LPA神经性疼痛的机制不同₁( 62年]。

LPA₆(P2Y5)是最近发现LPA受体最后接受IUPHAR命名法委员会2010年( 31日, 53, 54]。这是一个344 -氨基酸蛋白质39 kDa的估计质量( 30.]。关于与LPA同源性₄( 50),它是最接近受体和位于Chr13q14 [ 30., 55]。LPA₆夫妇G α_{i / 0}和G α_12/13(图 1(b)),减少营地,Rho-dependent形态学变化,Ca^{2 +}动员和MAPK激活介导的( 53, 54]。它也被报道,LPA₆由2-acyl-LPA优先激活,而不是1-acyl-LPA [ 53]。这种受体被发现在老鼠的大脑、心脏、肺、肾、胰腺、肝脏、胃、和小和大肠 54]。在人类身上,头发的生长,因为基因突变有关 LPAR6患者被发现口渴单工,alopecia-causing障碍( 55]。

大量证据证明EDG家族的受体促进肿瘤进展在各种各样的癌症通过增强扩散,生存,迁移和入侵 7]。相反,有证据显示,从non-EDG家人产生相反的效果。

调整的 Lpar4在小鼠胚胎成纤维细胞来源于 Lpar4^−−/ 降低小鼠细胞运动性由于LPA-induced减少Rac激活( 58]。此外,LPA₄表达在结肠癌细胞DLD1和HTC116抑制细胞迁移和入侵null-LPA相比₄细胞( 58, 63年]。同样,在鼠肉瘤细胞,过度的 Lpar5显著降低能动性和抑制MMP2激活。另一方面, Lpar5可拆卸的诱导相反的效果( 64年]。在老鼠B16F10黑素瘤细胞,LPA₅减少迁移营地/ PKA-dependent通路诱导chemorepulsion而不是通过LPA吸引( 65年]。此外,在结肠癌细胞DLD1行,HCT116、LPA₆表达显著降低细胞生长和能动性 63年]。

在大鼠肺腺癌,LPA的损失₃由于启动子甲基化增强肿瘤恶化通过增加入侵,建议LPA的保护作用₃在这个瘤( 66年]。相比之下,在人类纤维肉瘤,LPA₄了增加营水平和随后激活Rac1诱导invadopodia,与入侵和转移过程直接相关( 67年]。此外,在大鼠肺癌,LPA₅是由于unmethylation高度表达的启动子,和细胞表达只有LPA₅显示增强的增殖、迁移和入侵( 68年]。此外,肝细胞癌(HCC)细胞overexpressing LPA₆维持肿瘤生长的增加、迁移和入侵。此外,LPA₆表达式与一个更糟糕的是这些患者的临床结果( 69年]。

总之,LPA受体可以有同源和拮抗效果取决于肿瘤。因此,他们应该学习在癌症特异性背景下更好地评估他们的角色在肿瘤发展和进展,以及他们的潜在治疗价值。

ATX-LPA轴在气道炎症研究蛋白激酶C δ(PKC δ)介导LPA-induced NF κB转录和引发人类支气管上皮细胞分泌(HBEpCs) [ 88年];LPA激活PKC δ/ NF κB和引发生产被rottlerin(非特异性PKC δ抑制剂)和显性负PKC的过度 δ。 在活的有机体内LPA政府在老鼠身上导致水平的提高小鼠中性粒细胞的同族体引发和支气管肺泡液体( 88年]。此外,LPA信号诱导表皮生长因子受体transactivation通过林恩激酶、Src激酶家族,促进矩阵metalloprotease (MMP)分泌以及引发 89年]。此外,激活信号传感器和催化剂的转录3 (STAT3)在肺泡上皮细胞在宿主防御促进炎症和自发的肺癌 90年]。通过这些信号级联,并可能导致慢性炎症时恶性转变。在肺癌,抑制ATX-LPA轴细胞迁移,减少入侵,形成血管三维肺癌异种移植模型( 91年]。有证据表明,ATX差分化肺癌癌中高度表达,特别是在tumor-adjacent B淋巴细胞( 92年),LPA₅可能发挥关键作用在这些癌的进展( 68年),而LPA₃可以有一个保护作用[ 66年]。此外,LPA和其他磷脂水平调节化疗和放疗的副作用,诱发prometastatic微环境在肺癌 93年]。有趣的是,LPA并未导致这些细胞增殖和存活,而是增加蠕动,粘附骨髓基质,和增强的ATP分泌,另一个强有力的chemokinetic因素,从基质细胞( 93年]。在一起,ATX-LPA轴的证据表明一个重要的角色在炎症和肺癌促炎细胞因子的增加。

在乳腺癌(BCa) ATX-LPA轴诱发炎症,通过LPA在乳腺肿瘤的形成_{1 - 3}和高的ATX表达式,在邻近的乳房脂肪组织,而不是真正的肿瘤细胞( 94年, 95年]。个人每个EDG家族的受体的过度,特别是LPA的₂,诱导迟发性的频率高,雌激素受体(ER)正,侵袭性和转移性乳腺癌 94年]。此外,骨转移BCa频繁;ATX表达这些肿瘤可以控制溶骨的骨转移的进展 在活的有机体内通过BCa细胞诱导血小板源LPA的促凝血的活动( 96年]。

ATX-LPA轴是一个强烈的炎症介质诱导物引发、il - 6、TNF - α和生长因子如血管内皮生长因子(VEGF)和粒细胞集落刺激因子(g - csf) [ 95年]。发现了一些分子(引发和VEGF)早于肿瘤发生 在活的有机体内( 94年]。抑制ATX诱导双重的减少这些炎症介质的至少20 tumor-adjacent乳腺脂肪tissue-reducing炎症和肿瘤发生[ 95年]。此外,LPA的表情_{1 - 3}增加的磷酸化STAT3 STAT5, NF κB和ATF2,主炎症转录因子在小鼠乳腺癌( 94年]。此外,细胞因子产生的微环境(即。,IL-6) can activate STAT3 through its receptors inducing an inflammatory loop [ 97年]。靠近肿瘤组织的脂肪组织刺激autotaxin (ATX)分泌,从而增加肿瘤的生长和转移 19]。有趣的是,在老鼠和人类脂肪组织增加放疗的mRNA表达ATX,多种炎症介质,LPA_{1 - 2}。这样的效果可能会进一步促进LPA信号和炎症信号,进而有可能保护癌细胞从随后的放射治疗 98年]。ATX抑制减少白细胞浸润,肿瘤的生长 在活的有机体内( 95年]。所有这些证据表明,慢性炎症导致BCa的肿瘤发展。控制炎症和癌症进展可以通过针对ATX-LPA轴。

在卵巢癌(OC), ATX高度表达,由肿瘤细胞分泌的( 99年]。因此,LPA出席高浓度OC腹水的患者相比,良性和健康对照组和已被建议作为一个潜在的生物标志物 One hundred.- - - - - - 102年]。LPA充当OC细胞生长因子和防止细胞凋亡信号通过redox-dependent ERK的活化,AKT、NF κB信号通路。抑制ROS LPA / NF生产阻塞 κB信号和细胞增殖 103年]。此外,LPA已被证明移植人类端粒酶逆转录酶的表达(hTERT)和端粒酶活性在OC细胞系,通过PI3K和HIF-1 α端依赖机制,使复制的不朽( 104年]。另一方面,OC细胞系,LPA SKOV-3, OVCAR3表达增加_{1 - 3}受体表现出更多侵袭性而击倒。此外,通过LPA_{2 - 3},OC细胞促进il - 6,引发和VEGF 在体外( 105年)和诱导尿激酶纤溶酶原激活物(uPA)分泌MAPK - (p38)和PI3K-dependent机制需要Src为最佳MAPK激酶磷酸化,增强OC入侵( 106年]。

肝硬化,终端阶段的慢性炎症和纤维化的肝脏疾病和慢性丙型肝炎不同的肝细胞癌(HCC)的危险因素( 107年, 108年]。血清的ATX活动增加,血浆LPA水平被发现在慢性丙型肝炎患者与肝纤维化的组织学阶段( 108年]。此外,在肝细胞癌,ATX表示在89%的肿瘤组织,尤其是肝硬化或丙型肝炎,20%在正常肝细胞( 109年]。此外,在肝癌细胞株,TNF - α/ NF κB通路,导致炎症反应癌症,被证明移植ATX表达式,LPA生产。后者导致增加细胞入侵( 109年]。同样,LPA调节肿瘤微环境的诱导分化转移瘤旁向CAF-like成纤维细胞染色表型增强扩散,迁移和入侵在肝细胞癌( 110年]。此外,LPA₆介导肿瘤生长和致瘤性移植Pim-3 protooncogene通过STAT3-dependent机制( 69年]。最近,人类肝硬化调节基因模块被确定通过转录组分析( 107年]。这种分析概述了分子失调常见各种肝病病因ATX-LPA轴的中央监管机构( 107年]。本研究在该地区标志着一个伟大的突破,并提供一个有前途的肝细胞癌化学预防的目标通过这个轴;主要是由于化合物正在进行的临床试验在特发性肺纤维化和系统性硬化症(表 1)。如果得到批准,他们可以被测试作为预防肝硬化患者的治疗和辅助治疗在肝细胞癌( 107年, 111年]。

在人类大肠癌(CC), LPA的表情₁和LPA₂增加与正常粘膜相比。相反,LPA₃低表达在恶性组织( 112年]。证据表明LPA的可能作用_1/2受体在CC。此外,LPA-stimulated扩散通过MAPK通路,通过ρ激酶以及迁移,并通过PI3K / AKT通路药物抗性( 113年]。炎症是一个既定的风险发展CC。有趣的是,在一个colitis-associated小鼠肿瘤模型, Lpar₂ ^−−/ 显示,发展为肿瘤发病率和减少结肠腺癌减少增殖和促炎的因素如单核细胞化学引诱物蛋白1 (MCP-1)和巨噬细胞移动抑制因子(MIF) [ 114年]。后者影响巨噬细胞的浸润,肿瘤微环境( 114年]。此外,尽管LPA在Apc肿瘤发生率增加^{分钟/ +}老鼠倾向于腺瘤 Lpar₂ ^−−/ Apc^{分钟/ +},肿瘤发病率降低了50% ( 114年, 115年]。此外,KLF5的表达水平,细胞周期蛋白D1,原癌基因,HIF-1 α低Apc相比呢^{分钟/ +}老鼠,而 β连环蛋白主要是胞质 Lpar₂ ^−−/ Apc^{分钟/ +}Apc的老鼠相比,其核本地化^{分钟/ +}老鼠( 115年]。这证据显示一个重要ATX-LPA轴在肿瘤发生中的作用来源于结肠慢性炎症。

随着癌症前所述,ATX-LPA轴及其信号通路研究了在其他几个癌如黑色素瘤,LPA信号抑制抗原受体信号传导,细胞的激活和增殖表达LPA的CD8 T细胞₅,抑制免疫反应( 116年和促进肿瘤发生。在胰腺癌,LPA₁和LPA₃通过MMP2分泌促进扩散,入侵,粘着斑激酶(FAK)和桩蛋白的激活,以及耐药( 117年, 118年]。在多形性胶质母细胞瘤(GBM),增加ATX-LPA轴被描述通过LPA促进细胞增殖和迁移₁( 119年]。“绿带运动”也以高水平的炎症介质和AKT激活和NF κB信号通路,尽管ATX-LPA和炎症之间的联系仍有待研究[ 120年]。在甲状腺癌,ATX高度表达在甲状腺乳头状癌与良性肿瘤( 121年]。ATX-LPA轴诱发至少16炎症介质,包括摘要意思- β、白细胞介素6、IL8、g - csf和TNF - 体内α;同时,这些介质诱导的ATX表达和提高LPA水平。阻塞ATX-LPA轴诱导减少炎症介质,肿瘤体积,和血管生成 121年]。在肾细胞癌,ATX-LPA轴通过LPA药物抗性有关₁。LPA共同服用Ki16425的_1/3拮抗剂舒尼替,酪氨酸激酶抑制剂,长时间的响应性肾细胞癌在异种移植模型(舒尼替 122年]。

到目前为止,证据表明,癌症是ATX-LPA信号比此前认为的更加复杂。除了促进增殖、侵犯和转移,它产生一个使炎症设置(图 3),导致战乱国家的分化 123年],白细胞浸润[ 92年, 116年),血管生成( 123年),和干细胞维护( 99年];他们都是肿瘤微环境的重要组成部分(图 4)。因此,ATX-LPA轴代表一个至关重要的目标来减少中国国际广播电台和癌症恶化。