心肌梗死 炎症介质 1466 - 1861 0962 - 9351 Hindawi 10.1155 / 2017/5432818 5432818 研究文章 ARPC2人类胃癌的作用 张 小君 1 http://orcid.org/0000 - 0002 - 5571 - 3855 刘 易 2 余 Chang-Jun 2 戴 傅 1 熊 杰 1 李 Hong-Jun 1 吴 Zheng-Sheng 2 丁 鲁伊 1 王 在香港 1 谢 Yingqiu 1 普通外科学系 第三附属医院(合肥第一人民医院)安徽医科大学 合肥 中国 2 胃肠外科学系 安徽医科大学第一附属医院 合肥 中国 ahtcm.edu.cn 2017年 13 6 2017年 2017年 04 12 2016年 06 03 2017年 13 6 2017年 2017年 版权©2017年6月Zhang et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

胃癌仍是全球第二个最常见的癌症死亡原因。然而,具体的分子机制仍不清楚。进一步的研究来发现潜在的治疗靶点至关重要和紧迫。在这项研究中,我们发现ARPC2促进细胞增殖和入侵的人类癌症细胞系MKN-28使用细胞总数测定,MTT (3 - (4 5-dimethyl-2-thiazolyl) 2、溴化5-diphenyl-2-H-tetrazolium)测定,细胞集落形成试验,迁移试验,入侵检测,伤口愈合试验。下游通路、CTNND1 EZH2, BCL2L2 CDH2, VIM, ARPC2和表皮生长因子受体是调节,而PTEN、贝克,背景被ARPC2表达下调。在临床研究中,我们审查的表达ARPC2在110例正常胃组织和110例人类胃癌组织。ARPC2显示胃癌组织中的表达高于正常胃组织。110年协会分析胃癌组织,ARPC2显示显著的关联与大型肿瘤大小、淋巴结入侵和高肿瘤阶段。此外,ARPC2-positive患者RFS和操作系统表现出较低的利率比ARPC2-negative病人。我们因此识别ARPC2扮演aneretic的角色在人类胃癌及胃癌治疗提供了一种新的目标。

 国家自然科学基金 81472493 1。介绍

尽管迅速发展疗法用于治疗胃癌患者,它仍然是全世界癌症死亡的第二大常见原因( 1- - - - - - 4]。胃癌患者通常缺乏症状在早期阶段,和有效的早期检测方法是有限的。因此,胃癌症通常只在晚期诊断。组合的手术、化疗和放疗对晚期胃癌是常见的治疗方法,但预后总是差( 4, 5]。许多科学家都集中在分子机制的开发和进展胃癌,但确切的机制尚不清楚。因此需要进一步的研究来发现胃癌症的潜在治疗靶点。

Actin-related蛋白质2/3复杂的亚基2 (ARPC2)是一种进化保守Actin-related蛋白质的亚基2/3复杂(Arp2/3)。ARPC3,其他子单元ARPC1 ARPC4, ARPC5和两个actin-related蛋白质Arp2 Arp3 [ 6- - - - - - 9]。Arp2/3复杂,ARPC2单元拥有中央结构位置,帮助继电器信号和构象变化( 7, 10, 11]。Ghouleh等人证明ARPC2参与促进平滑肌细胞迁移( 6]。Melboucy-Belkhir等人确定ARPC2受Forkhead盒F1 (FOXF1)和可能参与细胞生长的肺成纤维细胞( 12]。到目前为止,没有出版文档之间的关系ARPC2和肿瘤增殖或入侵。

在本文中,我们认为ARPC2促进增殖和入侵人类胃癌细胞株MKN-28通过细胞总数测定,MTT测定,细胞集落形成试验,迁移试验,入侵检测,伤口愈合试验。对下游基因,我们发现促进基因调节ARPC2当肿瘤抑制基因表达下调。临床组织,此外,ARPC2与肿瘤大小、淋巴结入侵和肿瘤阶段但不与患者的年龄、性别、年级或肿瘤。ARPC2水平在胃癌组织中表达高于正常胃组织。此外,ARPC2-positive患者同时表现出较低的RFS率( P = 0.009 )和OS率较低( P = 0.030 )比ARPC2-negative病人。结果,ARPC2在人类胃癌细胞起到了破坏性的作用,可以作为一个潜在的目标对胃癌的诊断和治疗。

 2。材料和方法 2.1。细胞系,细胞培养

人类胃癌细胞得到MKN-28写明ATCC(美国类型文化收藏)(罗克维尔市,医学博士,美国)。推荐MKN-28培养在湿润孵化器在37°C和5%的公司2。

 2.2。RNA寡核苷酸和转染

携带rna本文中使用包含两种类型的ARPC2-siRNA(指定为siARPC2-1和siARPC2-2或siAR-1和siAR-2)和消极的控制(指定为siNC)。他们从GenePharma(上海,中国)。Lipofectamin 2000(表达载体,卡尔斯巴德、钙、美国)被用来执行核转染。

 2.3。RT-Quantitative PCR (qPCR)

我们使用RT-qPCR评估CTNND1的mRNA水平,EZH2, BCL2L2, CDH2, VIM,表皮生长因子受体,PTEN,贝克,和背景,这是按照先前的研究[ 13]。GAPDH作为内生控制。

 2.4。细胞增殖和入侵检测

在这项研究中,细胞总数测定,MTT测定,细胞集落形成试验,迁移试验,入侵检测,伤口愈合试验进行了测试细胞增殖和入侵。他们都进行了如前所述[ 13- - - - - - 15]。

 2.5。免疫印迹分析

免疫印迹分析进行了测试ARPC2的蛋白质水平,这是执行如前所述[ 13]。 β肌动蛋白作为内生控制。

 2.6。病人和组织样本

总共110外科胃癌组织石蜡包埋标本和110手术正常胃组织石蜡包埋标本收集在安徽医科大学第一附属医院(合肥,安徽,中国)在2009年和2015年之间。所有实验协议是安徽医科大学的伦理委员会批准并符合赫尔辛基宣言中概述的原则。pathohistological诊断和年级的病人是基于世界卫生组织分级系统。本研究机构审查委员会批准的协议。从所有患者知情同意表格了。我们接下来胃癌患者,平均持续时间大约是5年。

 2.7。免疫组织化学(包含IHC)

免疫组织化学分析进行了如前所述[ 16]。在这项研究中,我们测试了ARPC2的蛋白质水平。综述了彩色部分,使用一个奥林巴斯显微镜(奥林巴斯美国Inc .,梅尔维尔,纽约)。ARPC2-positive被指定为超过20%的肿瘤细胞染色,和ARPC2-negative被指定为20%或更少的肿瘤细胞染色。

 2.8。统计分析

在体外实验中,使用未配对的双尾的差异进行了分析 t以及。涉及临床试验组织,使用皮尔逊卡方检验的差异进行了分析。患者无复发生存(RFS)和总生存期(OS)使用kaplan meier曲线进行了分析,并使用生存率较的差异进行了分析。 P < 0.05 被认为是具有统计学意义。

 3所示。结果 3.1。ARPC2提升MKN-28细胞的扩散

人类胃癌MKN-28细胞与ARPC2-siRNA-1 tranfected ARPC2-siRNA-2或负控制(指定为siARPC2-1和siARPC2-2或siAR-1 siAR-2, siNC,职责)。图 1(一)表明蛋白质ARPC2水平显著下降后tranfected ARPC2-siRNA-1和ARPC2-siRNA-2,确定使用免疫印迹。在一段5天,细胞总数测定表明,MKN-28细胞的数量明显减少转染后ARPC2-siRNA-1和ARPC2-siRNA-2而负控制(图 1 (b))。认识提高,MTT试验表明,细胞的可行性与ARPC2-siRNA MKN-28细胞转染后显著降低(图 1 (c))。此外,图 1 (d)显示细胞集落形成的与ARPC2-siRNA-1 MKN-28细胞转染后明显减少,ARPC2-siRNA-2比消极的控制。因此,ARPC2提升人类胃癌细胞的增殖。

ARPC2提升MKN-28细胞的扩散。与ARPC2-siRNA-1 MKN-28细胞转染、ARPC2-siRNA-2或负控制(siNC)。(一)通过免疫印迹ARPC2蛋白质水平的评估。(b)细胞总数测定;(c) MTT试验;和(d)细胞集落形成试验在MKN-28细胞转染后执行。 ∗ P < 0.05 。 ∗ ∗ P < 0.01 。

 3.2。ARPC2提升MKN-28细胞的入侵

进一步评估入侵MKN-28 ARPC2能否促进细胞迁移试验,入侵检测,伤口愈合试验。转染后ARPC2-siRNA-1和ARPC2-siRNA-2迁移(图 2(一个))和入侵(图 2 (b))MKN-28细胞显著下降而消极的控制。此外,伤口关闭MKN-28细胞显著减少MKN-28细胞表达ARPC2下降(图 2 (c))。因此,ARPC2也促进了人类胃癌细胞的入侵。

ARPC2提升AGS细胞的入侵。与ARPC2-siRNA-1 MKN-28细胞转染、ARPC2-siRNA-2或消极的控制。(一)迁移试验;(b)入侵检测;伤口愈合和(c)测定在MKN-28细胞转染后执行。 ∗ P < 0.05 。 ∗ ∗ P < 0.01 。

 3.3。ARPC2调节多个基因的表达

此外,我们进行大规模RT-qPCR受ARPC2筛选基因。据报道之前,CTNND1 EZH2, BCL2L2, CDH2, VIM,扩散和表皮生长因子受体有正相关,入侵,和胃癌预后不良。如图 3(一个),这些基因的mRNA水平明显降低转染后ARPC2-siRNA-1和ARPC2-siRNA-2,这表明ARPC2调节。相反,肿瘤抑制基因的mRNA水平(PTEN、贝克和背景)显著增加ARPC2阻塞后,这表明ARPC2表达下调(图 3 (b))。因此,我们可以得出这样的结论:这些基因可能参与ARPC2扮演的角色在促进细胞增殖和人类胃癌细胞的入侵。

ARPC2监管核扩散和invasion-related基因。(a) mRNA水平CTNND1 EZH2, BCL2L2, CDH2, VIM,表皮生长因子受体减少与ARPC2-siRNA-1转染后并使用RT-qPCR ARPC2-siRNA-2而消极的控制。(b) mRNA水平的PTEN、贝克和背景与ARPC2-siRNA-1转染后增加ARPC2-siRNA-2比消极的控制。GAPDH作为内生控制。 ∗ P < 0.05 。 ∗ ∗ P < 0.01 。

 3.4。协会ARPC2表达与胃癌患者Clinic-Pathological特性

我们收集了110正常胃组织和110胃癌组织归档formalin-fixed石蜡包埋标本和检测的蛋白质水平ARPC2使用免疫组织化学。ARPC2蛋白的阳性信号主要分布在细胞质中。如表所示 1在胃癌组织中40的110例病例中消极积极ARPC2和70年的110例病例中表达ARPC2;在正常胃组织,70年的110例病例中表达负面ARPC2 ARPC2积极和40的110例病例中表达。结果,ARPC2-positive的比例远高于在胃癌组织标本,在正常胃标本。图 4(一)显示了典型的图片。

ARPC2的表达在胃癌和正常组织。

集团 ARPC2表达式
n 负的, n(%) 积极的, n(%)
癌症 110年 40 (36.4) 70 (63.6) ∗
正常的 110年 70 (63.6) 40 (36.4)

注意: ∗ P < 0.001 。

无复发和总生存曲线分层ARPC2表达式。(a)表达ARPC2蛋白在正常胃组织和胃癌组织使用免疫组织化学方法,检测和代表图片所示。放大:200。(b)胃癌患者积极的表达ARPC2与恶化有关无复发生存和总生存。

进一步研究,我们相关ARPC2表达与胃癌患者clinic-pathological特性。病人的年龄、性别、肿瘤大小、淋巴结入侵,肿瘤分级,和肿瘤阶段都包括在内。ARPC2的表达明显高于患者肿瘤大小> 5厘米比肿瘤大小≤5厘米( P = 0.001 );与淋巴结肿瘤入侵高于无淋巴结肿瘤入侵( P = 0.004 );和更高的高分期(阶段iii iv)肿瘤的早期(阶段i ii)肿瘤( P = 0.001 )。然而,ARPC2之间没有显著差异表达以及其他clinic-pathological特性,包括患者的年龄、性别、肿瘤分级(表 2)。

ARPC2表达与胃癌临床病理参数的相关性。

参数 n ARPC2表达式
积极的, n(%) P 价值
年龄(年)
≤60 57 34 (59.6) 0.367
> 60 53 36 (67.9)
性别
男性 60 34 (56.7) 0.096
女 50 36 (72.0)
肿瘤大小(cm)
≤5 73年 38 (52.1) 0.001
> 5 37 32 (86.5)
淋巴结转移
没有 34 15 (44.1) 0.004
是的 76年 55 (72.4)
年级
我 11 8 (72.7) 0.638
二世 71年 43 (60.6)
三世 28 19日(67.9)
阶段
i ii 57 25 (43.9) 0.001
iii iv 53 45 (84.9)
3.5。相关性ARPC2表达与胃癌患者的生存

RFS和操作系统的评估胃癌患者不同程度的ARPC2表达,表现在110 kaplan - meier分析胃癌组织。每个病人随访5年以上。如图 4 (b),ARPC2-positive患者同时表现出较低的RFS率( P = 0.009 )和OS率较低( P = 0.030 )比ARPC2-negative病人。

 4所示。讨论

这里,我们首次证实ARPC2人类胃癌有副作用,这是第一个报告ARPC2的作用在人类癌症。结合多种方法使用在我们的研究中,我们把结论ARPC2促进细胞增殖和入侵人类胃癌细胞。在临床样本,APRC2的表达水平更高的胃癌组织中比在正常胃组织。此外,ARPC2的表达与胃癌的攻击性行为,包括大型肿瘤大小、淋巴结入侵,肿瘤阶段,高,预后不良。

至于复发、转移或先进的胃癌,传统的治疗方法,包括手术、化疗和放疗,显示疗效和患者的预后差( 4, 12, 17]。曲妥珠单抗,一个目标HER2的单克隆抗体,只有为数不多的靶向疗法已经用于人类胃癌( 17, 18]。曲妥珠单抗可以一定程度上延长生存和提高胃癌患者的生活质量。然而,只有15 - 20%的胃癌患者中HER2和可能受益于曲妥珠单抗 17, 19]。目前,寻找新的基因作为潜在的治疗靶点迫在眉睫。在这项研究中,我们发现,阻断ARPC2利用核方法可以大大减少细胞增殖和入侵的人类胃癌细胞株MKN-28。临床上,ARPC2升高水平与胃癌患者的生存率较低。这些结果暗示ARPC2参与胃癌的发展,针对ARPC2 function-inhibiting药物可能为其治疗的一种新方法。

此前报道,Arp2/3复杂对细胞活性[至关重要 11, 20.]。作为Arp2/3的单元之一,ARPC2也促进了肿瘤的发展和进步。对于下游基因,我们发现,CTNND1 EZH2, BCL2L2, CDH2, VIM,和表皮生长因子受体是调节ARPC2 PTEN,贝克,背景被ARPC2表达下调。在先前的研究,CTNND1记录促进多种人类癌症,包括肝细胞癌和肺癌 21, 22]。EZH2被证明是致癌在食道癌、肺癌、乳腺癌等( 23- - - - - - 25]。此外,刘等人 陈等人证明EZH2提升人类胃癌的进展和入侵( 26, 27]。BCL2L2决心促进肿瘤发生学和入侵人类胶质母细胞瘤,非小细胞肺癌和结肠癌 28- - - - - - 30.]。CDH2报道是有关epithelial-mesenchymal过渡(EMT)在非小细胞肺癌 31日]。波形蛋白(VIM)是一个著名的EMT标志促进肿瘤入侵和卵巢癌的耐药性,结肠癌和胃癌 32- - - - - - 34]。表皮生长因子受体也是一个著名的致癌基因在卵巢癌,乳腺癌和胃癌( 35- - - - - - 37]。此外,PTEN是一个研究基因,抑制肿瘤的生长和入侵在几乎所有类型的人类癌症,包括胃癌、乳腺癌和肺癌( 38- - - - - - 41]。拍了促进肿瘤细胞凋亡和肿瘤化疗药物在非小细胞肺癌和胃癌 42, 43]。CHD1也据报道许多人类癌症的肿瘤抑制基因( 44, 45]。这些出版物所有支持我们的结果。EZH2,因此,CTNND1 BCL2L2 CDH2, VIM,表皮生长因子受体,PTEN、贝克和背景都导致人类胃癌ARPC2的坏作用。

在这项研究中,我们首次报道ARPC2的破坏性作用在人类胃癌细胞。在体外和临床研究进行。高表达的ARPC2 RFS差和有关操作系统在胃癌患者。因此,我们建议ARPC2作为一个新的潜在生物标志物和胃癌患者的治疗目标。

 的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

 确认

这项工作得到了国家自然科学基金(批准号81472493)。

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