心肌梗死 炎症介质 1466 - 1861 0962 - 9351 Hindawi 10.1155 / 2017/3709874 3709874 研究文章 说明Bupleuri和黄芩的抗炎机制的基数使用系统药理分析 沈 夏 1 赵 宇 1 王 郝 1 郭 Zihu 2 胡 Benxiang 1 http://orcid.org/0000 - 0001 - 6763 - 2254 张 帮派 1 越南盾 观光旅游 1 药学院 陕西省中医药大学 西安 陕西 中国 sntcm.edu.cn 2 生物信息学中心 生命科学学院 西农大学 杨凌 陕西 中国 nwsuaf.edu.cn 2017年 16 01 2017年 2017年 20. 10 2016年 13 12 2016年 22 12 2016年 16 01 2017年 2017年 版权©2017年夏沈等。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

目标。本研究旨在阐明抗炎作用的分子机制的结合应用Bupleuri基数和黄芩基数和探索潜在的这两种药物对炎症相关疾病的治疗效果。 方法。搜索数据库之后,我们收集Bupleuri基数和黄芩活性成分的基数,计算其口服生物利用度(OB)和drug-likeness (DL)基于absorption-distribution-metabolism-elimination (ADME)模型。此外,我们预测药物靶点的选择基于加权集成的活性成分相似(韦斯)和用于构建一个药物靶网络。基因本体论(去)分析和KEGG映射工具进行这些预测目标基因。 结果。我们获得30化合物从Bupleuri基数和黄芩根质量好ADME化验表明,具有潜在的药理作用。这些成分一共有121潜在的目标基因,参与24生物过程与炎症有关。 结论。结合应用Bupleuri基数和黄芩基数被发现不仅直接抑制炎性细胞因子的合成和释放,但也有潜在的治疗效果与inflammation-induced疼痛。此外,这两种药物的联合治疗表现出系统性治疗疗效和药物的开发提供了理论依据与炎症性疾病。

 自然科学基金陕西省科学技术厅 2014年jq4148 陕西省重点实验室项目的教育部门 15 js023 1。介绍

多种慢性疾病是由炎症引起的,和失败的解决炎症发展这样的疾病的风险增加( 1]。此外,炎症参与许多疾病,如抑郁症、双相情感障碍,动脉粥样硬化,冠状动脉疾病( 2- - - - - - 5]。

在中国,中国传统医学(中医)已经被用于上述疾病的有效治疗很长一段历史。在各种中医药物、Bupleuri基数和黄芩基数据报道具有抗炎性质和类似的模式对不同疾病的治疗作用[ 6, 7]。在临床应用中,处方Bupleuri基数和黄芩基数的组合是最常见的治疗炎性疾病。Saikosaponin构成的主要抗炎成分Bupleuri基数( 8]。黄芩苷和汉黄芩甙,黄芩根的主要成分,具有抗炎作用,抑制il - 6的表达,引发,TNF - α,从而阻止NF - κB信号通路HBE16气道上皮细胞( 9]。虽然对炎性疾病治疗的需求是不同的,Bupleuri基数和黄芩基数是常用的具有良好的治疗效果。然而,这两种药物与抗炎疾病的应用是有限的由于缺乏信息行动的机制。

系统基于药理学研究战略已广泛应用于许多中医草药和公式研究,等 枇杷叶( 10)、甘草( 11],Danggui-Shaoyao-San汤( 12],它有利于中医治疗的分子机制的理解从一个微观的观点。它主要包含ADME筛查、交互网络分析和路径分析( 13]。因此,为了扩大我们的知识Bupleuri基数和黄芩基数,我们分析了这两种药物的成分使用系统药理学。我们预测目标基因的活性成分和追踪这些目标相关的炎症通路。我们的研究探讨了这两种药物的抗炎活性细胞机制,为各种疾病的治疗提供分子基础及其并发症使用中国传统医学(中医),如我们的短暂的工作流(图所示 1)。

简短的工作流系统药理分析搜索 Bupleuri-Scutellariae基数抗炎机制。

 2。材料和方法 2.1。材料

收集两个中药的成分结构从传统中药系统数据库和分析平台(TCMSP药理学 http://lsp.nwsuaf.edu.cn/tcmsp.php)和中药综合数据库(TCMID http://www.megabionet.org/tcmid/),补充缺少的成分从NCBI PubChem文献数据库( https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/)和CNKI数据库( http://www.cnki.net/)。

 2.2。活性成分筛选

之前的预测是非常必要的药物开发过程。准确识别草药的活性成分是一个基本的步骤来评估草药的治疗机制。它有助于理解通过药代动力学特性研究的分子机制。因此,ADME筛查方法和一系列的药代动力学参数包含口服生物利用度(OB)和drug-likeness (DL)预测了我们的第一步。口服生物利用度通常是用来确定口服药物管理可以克服一些障碍和交付到体循环。一体的计算机模型OBioavail新陈代谢(细胞色素P450 3 a4和2 d6)和运输(22)信息应用预测草药成分的OB价值( 14]。在我们目前的工作中,我们选择的材料 O B ≥ 30. % 。Drug-likeness (DL)预测允许我们把化学成分被认为是不适合药物。它可以推断的吸收、分布、代谢和排泄的草药成分在人体的影响。这个模型是基于Tanimoto相似性定义为 (1) T 一个 , B = 一个 · B 一个 2 + B 2 - - - - - - 一个 · B 。 在上面的公式中,“ 一个 “代表了从两个草药成分,” B ”表示DrugBank数据库中所有分子的平均drug-likeness指数基于龙软件描述符。DL值代表化合物可能具有某些生物学性质的可能性。在我们的工作中,我们选择合适的DL的成分( D l ≥ 0.18 ),因为DrugBank分子的平均DL指数是0.18。

 2.3。潜在目标钓鱼

为了识别分子的目标,一种新的加权整体相似度(韦斯)算法来预测60潜力的潜在的治疗目标成分( 15]。这个模型是建立在大数据集涉及98327年药物关系基于BindingDB ( http://www.bindingdb.org/bind/index.jsp),DrugBank ( http://www.drugbank.ca/),PDB数据库( http://www.rcsb.org/pdb/)和GoPubMed ( http://www.ncbi.nlm.nih.gov/)。,该算法主要包含三个部分:(1)首先是识别关键的配体结构和理化特性CDK和龙软件;(2)为了提高精度,整体相似性转化成size-bias-free规范化值从随机消除相关的相似之处;(3)最后,贝叶斯网络是用来预测整体相似之处( Z 分数)。然后我们选择了目标,这分数大于5,作为潜在的目标。

接下来,我们标准相关的目标和其相关基因在Uniprot数据库(使用防爆工具 http://www.uniprot.org/blast/)。然后我们收集了炎性疾病和潜在的疾病从CTD ( http://ctdbase.org/),运输大亨( http://bidd.nus.edu.sg/group/cjttd/),网页数据库( https://www.pharmgkb.org/)。

 2.4。网络建设和路径分析

中医处方是多组分中药疗法等多种成分与多个目标交互。为了探索Bupleuri基数的分子机制和黄芩基数为炎症和并发症的疾病,我们绘制了成分,目标,和潜在的疾病相关的炎症。

从Cytoscape ClueGO,插件,用来解释相关基因的生物学过程。与此同时,我们使用了KEGG Mapper分析工具( http://www.genome.jp/kegg/tool/map_pathway2.html)来构建这些基因的途径与炎症相关的疾病。

为了找到一种疾病的潜在comechanism炎症相关疾病信息基础上的潜在生物活性得到CTD数据库( http://ctdbase.org/)、网页( https://www.pharmgkb.org/index.jsp),运输大亨数据库( http://bidd.nus.edu.sg/group/cjttd/)。我们分类这些相关疾病由NIH网( https://meshb.nlm.nih.gov/ / fieldSearch)。最后,由Cytoscape target-disease-MeSH网络软件。

 3所示。结果与讨论 3.1。天然活性成分

基于administration-distribution-metabolism-elimination (ADME)模型,30 99个(表中有效成分S1在网上补充材料 https://doi.org/10.1155/2017/3709874)选择(OB > 30%, DL > 0.18),如表所示 1。这些30天然产物具有口服生物利用度高,drug-likeness。其中,21个组件被发现黄芩基数和9 Bupleuri基数。有趣的是,这一发现,符合函数的重要性质由黄芩基数(清除热量和去除毒素),表明黄芩对炎性疾病常用的基数会超过Bupleuri基数( 2]。

潜在的有效成分 Bupleuri基数和 黄芩基数。

ID 原料名称 OB 戴斯。莱纳姆:
CH08 豆甾醇 43.82985 0.75664
CH22 Areapillin 55.14803 0.41394
CH26 Octalupine 47.82225 0.27864
CH29 Saikogenin G 51.83940 0.63197
CH39 Sainfuran 81.60749 0.23333
CH40 Thymonin 43.16284 0.40714
CH54 Saikosaponin c_qt 30.51828 0.63193
CH57 α-Spinasterol 42.97937 0.75693
CH60 Cubebin 57.12813 0.63980
HQ01 菜油甾醇 35.02838 0.71579
HQ02 Norwogonin 40.44827 0.20723
HQ03 5、2′-Dihydroxy-6 7 8-trimethoxyflavone 30.07322 0.35463
HQ04 黄连碱 30.40885 0.85647
HQ05 Supraene 33.54594 0.42162
HQ13 Carthamidin 40.28190 0.24188
HQ14 Dihydrobaicalin 41.53938 0.20722
HQ15 Salvigenin 53.87782 0.33279
HQ16 Ganhuangenin 93.43294 0.37375
HQ19 5、7、2′,6′-Tetrahydroxyflavone 35.42827 0.24383
HQ24 5、7、4′-Trihydroxy-8-methoxyflavone 34.76242 0.26666
HQ29 11日,13-Eicosadienoic酸 39.27534 0.22891
HQ31 5、7、4′-Trihydroxy-6-methoxyflavanone 37.00241 0.26833
HQ32 5、2′-Dihydroxy-7 8 6′-trimethoxyflavone 38.39282 0.36629
HQ36 白杨素 48.03082 0.18140
HQ39 Dihydrooroxylin一 46.37778 0.23057
HQ43 木蝴蝶素一个 45.40775 0.23231
HQ44 Rivularin 43.74214 0.36628
HQ46 Skullcapflavone我 51.70113 0.29148
HQ47 Skullcapflavone二世 43.90662 0.43793
HQ48 Tenaxin我 32.77480 0.35463

毫不奇怪,大多数选择活性成分直接或间接地与炎症有关。几个成分包括saikogenin G,豆甾醇、salvigenin ganhuangenin, norwogonin直接针对炎症性疾病的治疗效果。在先前的研究中,Saikogenin G被证明具有抗炎活性对卡拉胶生产足底水肿在老鼠 16]。豆甾醇表现出抗炎和免疫调节作用的差别通过对这些基因的促炎细胞因子;此外,它可以抑制单纯疱疹病毒复制在神经细胞体外 17, 18]。井斜和Periyanayagam发现Salvigenin来自 属amboinicus发挥抗炎作用通过人类红细胞(HRBC)膜稳定 19]。博等人发现ganhuangenin从黄芩根抑制组胺和白三烯B4的释放,从而诱导抗氧化和抗炎作用 20.]。Norwogonin,活性成分黄芩基数,选择性地抑制COX-1的活动,cox - 2, 5-LOX花生四烯酸和展品抗炎活动段小鼠耳水肿。Skullcapflavone II,一个潜在的血管舒缓激肽拮抗剂,据报道,缓解炎症通过监管TGF -在小鼠哮喘 β1 / Smad信号通路( 21]。更重要的是,黄芩基数和Bupleuri基数调节免疫功能。菜油甾醇是一个抗炎和免疫调节活性成分作为化合物( 22]。菜油甾醇,常见的植物甾醇,展品抗炎活性和免疫调节效应Jurkat T细胞通过IL-2-mediated营地调制和/或钙/ calcineurin-independent通路( 23]。

在许多疾病是一种常见的炎症病理过程。这意味着天然产物对炎症有广泛的治疗作用机制。例如,白杨素展品抗肿瘤、抗氧化、抗炎活动;Bae等人发现,白杨素抑制全身过敏反应,在肥大细胞组胺释放,ige地方过敏反应。因此,可以得出结论:白杨素调节过敏炎症比钠cromoglycate(色甘酸钠) 24]。心等人发现,白杨素也表现出抗炎作用通过抑制NF -的激活 κB ( 25]。与此同时,白杨素会抑制NF - κ通过肿瘤坏死因子的敏感——B活动 α通过诱导肿瘤细胞凋亡( 26]。因此,白杨素可能发展成一种药物治疗肿瘤伴发炎症。Saikosaponin C, Bupleuri基数的主要组成部分,表现出良好的ADME性质在我们的研究中。此外,据报道抑制caspase-3活动和caspase-3-mediated FAK退化,防止LPS-induced细胞损伤和凋亡 27]。此外,saikosaponin第1 - 40 C抑制淀粉样β蛋白的释放和1-42以及异常磷酸化τ,表明saikosaponin C可以应用治疗阿尔茨海默病( 28]。

 3.2。药物靶网络分析

阐明了两种药物抗炎作用的分子机制,我们预测30选择活性成分的药物靶点基于加权合奏相似(韦斯)分析。结果表明,这些成分有121潜在目标(表S2)。此外,我们建立了一个药物靶网络使用Cytoscape 3.2.0软件,和目标基因ID,在Uniprot,如图 2。

Bupleuri黄芩根活性成分和潜在的药物靶点。蓝色:目标基因身份证;格林:活性成分Bupleuri基数;红色:活性成分黄芩基数。节点大小表示学位network-bigger节点代表更多的目标基因和较小的节点显示更少的目标。

药物靶点的高度和多个成分进一步识别和总结。这些药物靶点直接与细胞因子的合成和释放,如腺苷酸环化酶类型V (ADCY5)。在模型中神经源性炎症的老鼠耳朵,ADCY5发现扮演至关重要的角色感觉神经肽的释放和神经源性炎症 29日]。Katoh等人发现了唾液酸酶的关键作用(Neu)透明质酸受体CD44在辅助T的函数类型2-mediated气道炎症小鼠急性哮喘模型( 30.]。众所周知,5-lipoxygenase (ALOX5)是一种生物合成的关键酶,白细胞三烯花生四烯酸的炎症和过敏的过程。因此ALOX5多种炎性疾病的关键( 31日]。纤维化是一种常见的炎症并发症。PLA2G2A基因表达升高在溃疡性结肠炎和克罗恩病,这表明这个基因是重要的在这两种疾病的炎症( 32]。toll样受体(TLR)途径是重要的炎症和胰腺癌细胞的迁移的关键。MAP2K4是一个关键的蛋白质参与了肿瘤细胞的迁移过程( 33]。TNFRSF1A和TLR4与炎症,和TNFRSF1A参与炎症反应综合症 34, 35]。

另一种药物靶点是参与炎性疾病的并发症。神经递质5 -羟色胺(5)中扮演一个重要的角色在免疫反应和炎症性疾病,如炎症性肠病、气道炎症和风湿性关节炎。HTR2A调节5的表达和与炎症过程密切相关 36]。ALDH2参与氧化应激和炎症在糖尿病 37]。它可以清楚地看到,预测药物靶点在我们的研究中与炎症有关的直接或间接的方式。

从网络,我们观察到30之间的交互组件及其预测药物靶点。此外,度白杨素(HQ36) norwogonin (HQ02) saikosaponin C (CH54)和thymonin (CH40) 39岁,21日,18日和11日分别。这些活性成分预测药物靶点相互作用,如ADCY5、NEU, ALOX5, HTR2A, MAP2K4, TLR4;这些药物靶点在炎症过程中至关重要,和多个组件表现出协同效应通过并发炎症相关的监管目标。例如,白杨素不仅与基因相互作用直接相关炎症,如ALOX5, TLR4 MAPL10, MAPK14, MAPK2K4,间接与炎症有关,还与基因如HTR2A HSP90AA1, ADCY5。Norwogonin有21个目标包括ALOX5 MAP2K4,直接参与炎症。Alox5 Thymonin互动与炎症相关的目标,Alox12 TNFRSF1A,和PDGFRB。PDGFRB扮演一个重要角色在炎性乳腺癌检测不到发炎和迹象 38]。Saikosaponin C (SSc),一个主要的组成部分 Bupleuri基数,与CNR2互动。激活CNR2抑制释放淋巴因子和血管生成因素,从而影响炎症过程和致癌作用 39]。与此同时,SSc目标SFRP1密切相关的癌症,如前列腺癌( 40),膀胱癌( 40),急性髓系白血病( 41]。此外,这些活性成分表现出系统性治疗效果通过作用于目标间接参与炎症和并发症。这样,Bupleuri基数的活性成分和黄芩根具有抗炎作用通过调节不仅这些目标的关键炎症,而且这些目标间接参与炎症和并发症。

 3.3。去KEGG通路分析炎症相关的药物靶点

阐明分子机制两种药物的抗炎作用,我们进行了基因集富集分析使用“ClueGO Cytoscape插件。“因此,我们获得了24重要的生物过程( P < 0.05 )。更好地显示相应的目标路径,我们整理的目标与每个通路关联表,如表所示S3。在本节中,我们主要针对炎症相关的途径,试图挖掘潜在疾病的发病机理。

如图 3,我们发现大量的目标是参与传输介质的典型的炎症通路和炎症。另一个目标是相关的并发症和炎症的症状。有些药物靶点与MAPK激活有关,如MAP2K4, TLR4 MAPK10, MAPK14, NOX4, ADAR2A, CHRNA7, ERBB2, FLT3 HTR2A, LPAR3。在这些基因中,TLR4调节LPS-induced炎症通过调制P38 MAPK信号通路( 42]。其他参与花生四烯酸的代谢,如ALOX12 PLA2G10, PLA2G4B CYP1B1,体内CYP2A6基因表现。ALOX12调节外周血通过花生四烯酸的浓度的脂氧合酶( 43]。展览类固醇抗炎作用通过抑制花生四烯酸的释放和前列腺素的合成 44]。因此,相关的靶基因也列出,如ATP1A1 CYP27B1, DHCR7, EBP, GLB1, HSD11B2, HSD17B1, HSD17B3 SRD5A1, SRD5A2。

炎症相关的基因的基因数本体术语分类(去)。

为了清楚地解释这两种中药的相应途径,我们构建了一个通路图KEGG映射器分析工具(如图 4)。我们发现Bupleuri基数和黄芩基数可能有利于inflammation-induced疼痛的治疗。是一个由多个细胞炎性细胞因子释放。分析表明,没有CYP1B1密切相关,HSP90AA1, NOS1 OPRM1, SMAD3。NOS1尤其没有合成的关键酶( 45]。例如,我们发现目标基因参与阿片受体途径(OPRK1 OPRM1, SIGMAR1)通路有关突触释放神经传递素,和羟色胺(HT)传输(HTR2A和CHRNA4)。针对阿片类受体是一种常见的策略来达到缓解疼痛( 46]。HTR2A,重要的5 -传输和神经传导,礼物表达水平升高在刺穿了老鼠的盘 47]。

KEGG炎症相关的生物活性目标的途径。蓝块:目标可以从两种草药成分的影响;红色方块:癌症相关目标KEGG数据库;白块:关键目标相关的通路,但与我们的草药成分没有约束力;小圆:化学代谢物途径。

结合上面的信息,我们推测Bupleuri基数的活性成分和黄芩根不仅作用于MAPK通路,没有合成途径,和花生四烯酸途径直接调节炎症细胞因子的合成和释放,但也影响突触释放神经传递素,以达到缓解疼痛。结果,这两种药物表现出系统性抗炎活性。

有趣的是,根据上面的目标数据库挖掘和疾病,344年45疾病分类与96年目标(图 5),这主要是neoplasms-related疾病(见细节表S4)。总之,这些疾病大多是绑定的共同目标成分的草药Bupleuri基数和黄芩基数。因此,这两种草药可能减轻并发症和继发炎性疾病和治疗他们的疾病共同的目标通过一些常见的信号通路。这可能间接证明这些天然成分可以开发为核心的这些疾病的药物。因此,我们的结果提供了新的信息和方法参考临床使用这两种草药和天然成分的前体药物发现。

Target-disease-MeSH网络。蓝色节点:潜在的生物活性的目标。红色节点:可能相关的疾病从仪,运输大亨,网页数据库。绿色节点:网格分类可能相关的疾病。

 4所示。结论

炎症反应是一个复杂的病理过程通常伴随其他疾病,和长期的炎症会增加癌症的风险 48, 49]。这种复杂性意味着解决炎症不足以根除疾病。它是系统治疗炎症和并发症的关键。

以前,antipathogen药物包括头孢菌素、氨基糖甙类和青霉素经常被用于治疗炎症,导致严重的神经毒性和肾/氨基glycosides-induced过敏反应在某些病人。此外,打cox - 2抑制剂等药物在临床应用是有限的。中医有多个组件,从而表现出不同的医药活动。因此,实际开发新的抗炎药物从这些和其他天然产品。

在目前的研究中,我们首先分析了组件的选择中医,Bupleuri基数和黄芩基数,使用系统药理学计算机模型和数据库挖掘技术。其次,分子机制的抗炎活性成分被阐明。我们的研究显示,中医有多个组件和多个目标。中药的活性成分与关键目标,抑制炎性细胞因子的释放,促进免疫细胞因子的生产为系统提高身体的免疫力。我们选择30活性成分与潜在的抗炎活性。其中,一些成分包括saikogenin G,豆甾醇,salvigenin, ganhuangenin, norwogonin直接参与生产和炎性细胞因子的释放。菜油甾醇、白杨素和saikosaponin C不仅是有关生产和炎性细胞因子的释放,但也表现出对癌症相关的炎症活动。因此,这些成分可能发展成疗法治疗炎症和肿瘤有关。此外,上述成分与TLR4互动,ALOX5, ALOX12,和MAPK10炎症过程至关重要。这些目标中断影响白细胞三烯从花生四烯酸的生物合成。 Interestingly, the selected components potentially interacted with OPRK1 and HTR2A, two target genes involved in pain, suggesting that TCM could relieve both inflammation and its common complication: pain. The multiple components and targets of TCM endow it with diverse pharmacological effects. However, the inflammation-related targets have not been adequately analyzed because of limited specific investigation of these genes. We will further explore the mechanism of action of anti-inflammatory effects of various TCM products and provide a rational basis for drug development in the future.

 信息披露

(夏沈和赵co-first作者。

 相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

 作者的贡献

(夏沈和赵的贡献同样这项工作。夏帮派张和沈提出的主要思想和设计研究。(赵进行了实验。(赵、王郝和郭Zihu建立计算模型,并分析了实验数据。Benxiang胡锦涛对中医理论提供指导和建议。(夏沈,赵,帮派张写了手稿。

 确认

由于是由于生物信息学的中心,西农大学生命科学学院的技术支持。本研究为自然科学基金的资助陕西省科学技术厅(2014 jq4148)和陕西省重点实验室项目的教育部门(15 js023)。

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