心肌梗死 炎症介质 1466 - 1861 0962 - 9351 Hindawi 10.1155 / 2017/2309034 2309034 评论文章 线粒体(来)函数在Inflammaging: MitomiRs影响精力充沛、氧化、衰老细胞和炎症状态? http://orcid.org/0000 - 0002 - 8477 - 8519 朱利亚尼 当归 1 http://orcid.org/0000 - 0002 - 2959 - 2658 Prattichizzo 弗朗西斯科 2 3 Micolucci Luigina 1 http://orcid.org/0000 - 0002 - 7955 - 4684 Ceriello 安东尼奥 2 3 4 普•罗科皮 安东尼奥·多梅尼科 1 5 http://orcid.org/0000 - 0003 - 3024 - 3495 Rippo 玛丽亚丽塔 1 Rahat 米甲。 1 临床和分子科学部门 DISCLIMO 意大利为delle马尔凯 安科纳 意大利 univpm.it 2 IRCCS Multimedica 20099年Sesto圣乔凡尼 意大利 multimedica.it 3 8月Insititut d 'Investigacions Biomediquesπ纽约州立大学(IDIBAPS) C / Rossello 149 - 153 08036年巴塞罗那 西班牙 idibaps.org 4 cib y de糖尿病心血管Metabolicas Asociadas (CIBERDEM) 马德里 西班牙 ciberdem.org 5 临床病理学和创新中心治疗 意大利国家衰老研究中心(INRCA-IRCCS) 安科纳 意大利 inrca.it 2017年 27 12 2017年 2017年 29日 09年 2017年 20. 11 2017年 27 12 2017年 2017年 版权©2017当归朱利安尼et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

衰老相关的特点是慢性低度炎症,称为inflammaging,关键过程促进所有主要的发展与年龄相关的疾病。衰老细胞可以获得senescence-associated (SA)分泌表型(SASP),表现为促炎因子的分泌加剧inflammaging。细胞衰老也伴随着深重塑的microRNA表达和线粒体活动的调制,SASP两主监管机构。这里,我们合成新颖的发现关于线粒体的作用在SASP和inflammaging过程,提出一个网络链接nuclear-encoded SA-miRNAs线粒体基因调控和功能老化细胞。在这个概念结构,SA-miRNAs可以把线粒体(SA-mitomiRs)和可能影响精力充沛、氧化和衰老细胞的炎症状况。我们将讨论几个SA-mitomiRs(即的潜在作用。,let-7b,miR-1,mir - 130 - a - 3 - p,mir - 133 a, miR-146a-5p, miR-181c-5p, and miR-378-5p), using miR-146a as a proof-of-principle model. Finally, we propose a comprehensive, metabolic, and epigenetic view of the senescence process, in order to amplify the range of possible approaches to target inflammaging, with the ultimate goal of decelerating the aging rate, postponing or blunting the development of age-related diseases.

 Fundacio La Marato 证实了 1。介绍

衰老是多种疾病的主要危险因素与西方社会的高发病率。2型糖尿病(T2DM)病人体内、代谢综合征、心血管疾病(CVD)、神经退行性疾病和大量常见的癌症类型分享老化是一个共同的危险因素,因此通常被称为老龄化带来的疾病(ARDs)。老龄化是一个进步的无处不在和慢性的全身性慢性炎症状态称为inflammaging [ 1]。主要ARDs所有共享一个共同的炎症背景。各种炎症的作用molecules-mainly肿瘤坏死因子(TNF), α白介素- 1 (IL) b, IL - 6和转化生长因子- (TGF) β——广泛的晋升或恶化ARDs日益新兴( 1]。的机制、途径和细胞类型已被证明可能导致inflammaging [ 2]。初始假设肯定inflammaging主要是由于长期暴露在急性和慢性感染和随之而来的终身抗原负担( 3]。然而,一长串的无菌炎症分子的潜在来源在细胞和生物的衰老过程提出了( 2]。

“旧”老化的自由基理论(FRTA)指出,生物年龄因为细胞积累免费radical-induced损害随时间( 4]。一个有趣的观点,即耦合与inflammaging FRTA oxi-inflammaging理论( 5]。因此,过度或不受控制的自由基的生产可以诱发炎症反应,自由基和炎症效应器。在线粒体氧化代谢水平可能是细胞内活性氧的主要来源生产,进而代表一个life-long-lasting压力。体内活性氧的积累可以促进端粒磨损( 6),氧化基因组损伤( 7),但甚至可以作为信号分子的开发和维护细胞的衰老表型( 8]。

然而,越来越多的证据表明氧化应激并不是本身老化的主要决定因素;事实上,许多抗氧化酶(i)删除增加而不是减少寿命和健康跨度在低等生物的各种模型和(2)干预与非特异性抗氧化分子不会减少ARDs发生率( 9- - - - - - 12]。相反,(过度)炎症出现作为一个现象,就足以在老年减少寿命和健康( 13, 14]。因此,在老化细胞,mitochondria-derived ROS和氧化应激应该作为促炎的诱因而不是破坏分子逐步破坏细胞成分和细胞内稳态。

小分子核糖核酸(microrna o大鹏)是小非编码rna参与基因表达的调节,主要是沉默mRNA的目标通过绑定3 ′ 未翻译区(UTR)在细胞质中。然而,越来越多的证据证明,microrna也可以发挥转录后的控制时,绑定到一个地区以外的3 ′ UTR特别是在5 ′ UTR mRNA和编码区域的目标。此外,在某些情况下,他们激活特定基因的转录或稳定mRNA ( 15]。一个microrna的有能力调节多个目标,反过来,一个信使rna可以由几个有针对性的大鹏( 16]。因为他们的监管职能,这些小单链rna几乎涉及所有的细胞过程。多年来,一组的microrna在inflammaging公认的作用,生物的衰老与发展ARDs被定义的 17- - - - - - 19];例子是mir - 146 a - 5 - p, miR-21, mir - 126 - a - 3 - p。有趣的是,最近的研究表明,这些小分子核糖核酸可以发现内部的一个子集或间接影响线粒体(mitomiRs) [ 20.]。他们都有一个核编码,但些小线粒体起源的非编码rna的存在是记录 21]。

在本文中,我们探索线粒体的作用促进炎症反应在老化过程中“不合适的”。我们利用细胞衰老是一个分形模型来描述inflammaging过程中线粒体功能失调的贡献,因为最近的发现表明,线粒体活动维持或驱动衰老细胞的炎症性项目。此外,我们探讨mitochondria-linked机制,可以促进衰老细胞inflammaging独立。最后,我们解释的假设senescence-deregulated mitomiRs可以通过针对mtDNA直接影响线粒体功能,从而影响精力充沛,氧化,,反过来,衰老细胞的炎症状态,可能发挥作用在有机体的老化。

 2。衰老细胞燃料通过Senescence-Associated Inflammaging分泌表型

最近,细胞衰老被认为是相关因素inflammaging和衰老过程。这句话主要是靠动物模型数据显示,定期清除衰老细胞伴随着平均寿命和健康跨度扩展,加上减少炎症基因表达在多个组织,包括肾脏和心脏 22]。衰老细胞的特点是一个永久的细胞周期阻滞,伴随着形态和基因表达的变化 23]。他们通常被蛋白的高表达促进细胞周期阻滞,也就是说,p16, p21, p53, DNA损伤标记物的表达,也就是说, γH2AX磷酸化,senescence-associated异染色质焦点(SAHF)和telomere-associated DNA损伤病灶(TAF),和活动的增加senescence-associated (SA)苷( β加)[ 24]。许多刺激可以促进衰老表型的收购,例如,辐射,端粒侵蚀或损坏,致癌压力,氧化应激,以及DNA损伤因子( 24- - - - - - 26]。反过来,衰老细胞可以获得炎性表型命名senescence-associated分泌表型(SASP)。SASP由分泌炎性细胞因子,生长因子,和蛋白酶 24]。水平的提高SASP-related化合物已报告在许多人类ARDs如糖尿病( 27- - - - - - 29日),动脉粥样硬化( 30.),和癌症( 31日]。更重要的是,衰老细胞积累在选定microenvironments-with随后局部浓度增加炎症cytokines-drives原型ARDs的发病机制,也就是说,骨关节炎和骨质疏松症( 32, 33]。

大量的途径与炎症分子和蛋白质被牵连在衰老细胞分泌,例如,NF - κB、mTOR和木菠萝[ 27, 34]。古典SASP网络依赖于细胞表面il - 1 α作为一种重要的细胞自动调节器的il - 6 /引发分泌[ 35]。然而,最近的研究表明,另一个在衰老细胞炎症网络是可能的,它是严格依赖于线粒体功能( 36]。此外,线粒体表现为必不可少的促炎和衰老细胞的proaging特性 37]。

 3所示。衰老细胞有不同的代谢表型,线粒体功能障碍是其促炎的项目的部分原因

衰老过程是伴随着细胞内的代谢变化。许多蛋白质重要的衰老过程的一个关键代谢功能( 38]。因此,衰老细胞表现出明显的代谢表型。他们承担一个活跃的代谢状态,也许由于收购其特有的分泌状况,这意味着高转录活性和可能的高代谢的需求。衰老细胞增加葡萄糖的消耗,不耦合现象增加精力充沛的状态。事实上,衰老细胞呈现出强烈的ATP含量减少的二磷酸腺苷(ADP)和腺苷酸(AMP) [ 39]。AMP / ATP和ADP / ATP的增加比率都感觉到并激活活化蛋白激酶(AMPK)。( 40]。反过来,AMPK活化可以通过p53诱导衰老磷酸化( 41)的激活有关促进糖酵解和氧化磷酸化,但即使downmodulation糖酵解( 42]。主监管机构之一,此外,mTOR的SASP甚至衰老过程本身( 43),是严格与养分有效性,特别是氨基酸和葡萄糖 44]。相同的营养促进转录因子的激活NF - κB,它起着关键作用的炎症免疫细胞和衰老细胞。NF - κB控制能量体内平衡和代谢适应通过控制糖酵解和呼吸对能源供应之间的平衡 45]。抑制NF - κB减少耗氧量,使重组有氧糖酵解(即。,the Warburg effect) in mouse embryonic fibroblasts (MEFs) under basal culture conditions and induced necrosis on glucose starvation [ 45]。NF - κB-dependent调制的氧化磷酸化系统(OXPHOS)涉及p53-mediated upregulation线粒体合成的细胞色素c氧化酶2 (SCO2) [ 46),第四单元的复杂的线粒体电子传递链 46- - - - - - 48]。

OXPHOS由复合物I-IV(电子传递链等),位于线粒体内膜,并生成一个梯度的H+离子,使ADP磷酸化通过ATP合酶(FoF1ATPase-complex V) ( 49, 50]。有氧呼吸过程中,一个变量的百分比电子泄漏等,尤其是从复合物和III,过早地减少氧气,并生成活性氧( 51]。这个过程是加剧了衰老细胞,导致生产过剩的活性氧。

在“常规”衰老模型,线粒体发挥着基础性的作用。事实上,缺乏线粒体减少衰老效应物的光谱和表型,同时保留ATP生产通过增强糖酵解。大量的senescent-associated变化依赖于线粒体,特别是炎性表型。DNA损伤反应(DDR)通路mTORC1磷酸化提升PGC-1收敛 β端依赖线粒体生物起源,造成ROS-mediated激活的DDR和细胞周期阻滞。值得注意的是,减少线粒体的内容 在活的有机体内mTORC1抑制或PGC-1 β删除、预防衰老在衰老小鼠肝脏 37]。

最近的一篇论文清楚地表明,线粒体功能障碍本身就足以引发特殊形式的衰老伴随着一种特殊的促炎的项目但独立于ROS和DNA损伤。在这个模型中,线粒体dysfunction-associated衰老(MiDAS)缺乏一个il - 1 / NF - κB-dependent机制但需要分泌的因素除了“古典”SASP因素。主要MiDAS-associated分子il - 10, TNF - α,CCL27分泌在NF - κB-independent方式。这部小说衰老表型会从减少河畔+/ NADH比率,进而可能导致AMPK和p53激活( 36]。值得注意的是,治疗河畔+神经和黑素细胞干细胞前体延迟衰老,增加鼠标寿命( 52]。

 4所示。线粒体功能障碍和损伤通过ROS和促进Inflammaging PRR-Mediated机制

终身刺激细胞的先天免疫仍然是一个更加一致的假说有关inflammaging细胞起源的。除了细菌,virus-derived产品,一长串的内源性分子能促进炎症程序( 2]。错位时,许多“正常”细胞组件被认为是有关分子模式(抑制),这是被模式识别受体(PRRs),一个大家庭的蛋白质,包括toll样受体(通常)和nod样受体(NLRs)。在老化,PRRs遭受长时间以及接触到越来越多的“压力”分子,导致慢性炎症反应。

细胞损伤由于各种压力可以触发释放外线粒体基质的线粒体DNA (mtDNA), N甲酰肽和脂质,如双磷脂酰甘油可以作为抑制通过激活受体的先天免疫( 2, 53)和inflammasomes。特别是,氧化mtDNA公布的之间有直接的联系,激活NLRP3,最研究NLR, caspase-1-mediated il - 1的成熟 β和地震 54, 55]。因此,越来越多的证据表明,一个重要的角色主要ARDs inflammasomes [ 27]。例如,消融Nlrp3基因的老鼠能够减弱inflammaging,从而增加健康跨度 13]。一旦激活,inflammasome促进衰老的传播旁观者细胞通过释放炎症介质( 56]。反过来,mitochondria-derived ROS可以激活inflammasome,可能通过硫氧还蛋白/ TXNIP复杂,进一步将线粒体功能轻度炎症( 57]。因此,ROS本身可以部分调解衰老“旁观者效应”,也就是说,衰老表型的转换从一个SC邻居细胞( 58]。

MtDNA甚至可以绑定TLR9识别,感官的细菌和病毒的DNA来源( 59]。由于原核的线粒体的起源,mtDNA包含大量unmethylated CpG DNA重复,类似于细菌基因组。这是足以引发TLR9识别激活,导致NF - κB信号和增加促炎细胞因子的表达,如肿瘤坏死因子- α、il - 6和il - 1 β( 60]。此外,mtDNA甚至可以激活胞质DNA传感器循环GMP-AMP合成酶(注册会计师) 61年]。在感染期间,通过微生物来源的DNA结合注册会计师激活注册会计师/干扰素刺激基因(刺痛)通路从而引发炎症基因的表达。由于DNA损伤在SASP的发展中起着重要的作用[ 62年),这个途径可以考虑inflammaging的中介。值得注意的是,即使是线粒体DNA (mtDNA)胞质注册会计师可以绑定,这表明线粒体可以衰老/ SASP过程中扮演了重要的角色在不同的方式 63年, 64年]。值得注意的是,mtDNA可以释放到细胞外液体产品的组织损伤和等离子体水平增加在衰老和选择ARDs [ 65年),支持循环的观念mtDNA是系统性的一部分communicome启动和传播inflammaging 2]。

人类mtDNA由圆,双链,超螺旋分子存在于每个细胞在一个多达10000册,根据生物能量学的要求组织和与衰老的数量下降 66年]。它编码13子单元的呼吸链复合物(除了2核糖体rna和22图示),转录和翻译直接在自己的基因表达系统的线粒体。这些多肽包括不可或缺的组件的复杂我(7 subunits-ND1-ND6 ND4L)、第三(apocytochromeb),四(3 subunits-COX》), F0 / F1 ATP合酶(ATPase6和ATPase8)。线粒体基因组的突变速率高于核基因组;因此,它的突变积累在老化( 67年]。然而,油渣等人表明,选择致病性突变增加和无性繁殖系地扩大在衰老,但不是突变的频率( 68年]。值得注意的是,mtDNA突变积累在小鼠组织是受到核遗传背景和相关细胞活性氧含量和组织衰老( 69年]。有趣的是,许多mtDNA的遗传变异,名叫haplogroups,已确定。这些,每个包含功能性单核苷酸多态性(snp),影响线粒体的氧化代谢,其中几个极端寿命相关联( 70年]。核基因之间的交互和mtDNA已被建议作为一个可能的机制解释有利/不利inflammaging概要,因此成功或不成功的老化( 71年]。总体而言,这些数据表明,任何生理SNP mtDNA或致病突变可能引起呼吸改变与广泛的可能的结果(病理)表型,反过来影响inflammaging ARD发展( 72年, 73年]。

 5。小分子核糖核酸的子群目标mtDNA或核mRNA线粒体功能

microrna的机械主要在细胞质中。microrna也被发现在膜结合箱内,如分泌囊泡和线粒体 74年]。通过不同的实验方法在不同的哺乳动物,大量的研究已经启用识别microrna的“签名”位于线粒体。到目前为止,他们总结了一个描述性的词:mitomiRs ( 75年]。的确,这个名字包括nuclear-encoded microrna把到线粒体细胞器和目标线粒体或核mRNA。早期研究的主题主要是描述性的检测小分子核糖核酸在线粒体的存在。Kren和他的同事首次检测到15 nuclear-encoded mitomiRs从鼠肝脏似乎参与了调制与细胞凋亡相关的基因,细胞增殖和分化 76年]。边等人发现了一个池20大鹏小鼠肝线粒体中高度表达。线粒体有一个独特的人口microrna,有趣的是,独立总细胞丰度的大鹏展翅,他们可能参与调节mitochondria-specific和一般的细胞功能 77年]。第一次在2011年,Barrey和同事显示存在pre-miRs线粒体内,假定一些pre-miRNA序列可以加工成熟的microrna,可立即活跃在胞质中线粒体的成绩单或出口为了干扰基因mRNA ( 78年]。随后,其他组识别新mitomiRs海拉( 79年, 80年],HEK293 [ 80年),143 b细胞( 81年),206年 ρ°细胞( 82年),鼠标的心( 83年)(表 1和 2)。线粒体的新兴概念一个离散的和独特的mitomiRs池;线粒体的大鹏协会是物种和细胞特定类型( 75年]。

人类线粒体内的大鹏。

Barrey et al。 78年] 班迪耶拉et al。 20.] Sripada et al。 80年] Zhang et al。 60] 美世et al。 81年] Dasgupta et al。 82年]
人类骨骼和肌肉细胞 海拉细胞 海拉/ HEK293 骨骼肌 143 b细胞 206年 ρ°细胞
let-7b mir - 193 b mir - 328 - 5 - p let-7b-5p miR-1 miR-16 mir - 181 c
let-7g mir - 197 mir - 494 - 3 - p let-7g-5p mir - 146 a 先生- 146 a
miR-19b mir - 199 - 5 - p mir - 513 - 5 - p mir - 107 mir - 103
miR-20a mir - 210 mir - 638 mir - 181 - 5 - p
miR-23a mir - 221 mir - 1201 mir - 221 - 5 - p
miR-23b mir - 324 - 3 - p mir - 1246 mir - 320 a
miR-24 mir - 324 - 5 - p mir - 1275 mir - 494 - 3 - p
miR-34a mir - 365 mir - 1908 mir - 1275
mir - 92 a mir - 423 - 3 - p mir - 1972 mir - 1973
mir - 93 mir - 484 mir - 1973
mir - 103 mir - 486 - 5 - p mir - 1974
mir - 106 a mir - 490 - 3 - p mir - 1977
mir - 107 mir - 503 mir - 1798
mir - 125 b mir - 501 - 3 - p
mir - 125 - 5 - p mir - 532 - 3 - p
mir - 127 - 3 - p mir - 542 - 5 - p
mir - 133 b mir - 574 - 3 - p
mir - 133 a mir - 598
mir - 134 mir - 720
mir - 149 mir - 1974
mir - 151 - 5 - p mir - 1979
mir - 181 a mir - 675 ∗

大鹏列表在小鼠和大鼠线粒体。

扁et al。 77年] Jagannathan et al。 83年] Kren et al。 76年] Das et al。 84年]
小鼠肝脏 老鼠的心脏 大鼠肝脏 大鼠心肌细胞
let-7f-5p let-7b mir - 151 - 3 - p mir - 1934 - 3 - p mir - 130 a mir - 574 - 5 - p mir - 130 - a - 3 - p mir - 181 c
mir - 101 - 5 - p let-7a mir - 203 - 3 - p mir - 211 - 3 - p mir - 497 mir - 148 - a - 3 - p mir - 130 b - 3 - p
mir - 122 - 5 - p let-7c mir - 212 - 3 - p mir - 3072 - 3 - p mir - 188 - 5 - p mir - 200 - c - 3 - p mir - 140 - 5 - p
mir - 181 b - 5 - p let-7f mir - 5112 mir - 320 - 3 - p mir - 3098 - 5 - p mir - 300 - 3 - p mir - 320 - 3 - p
mir - 181 d - 5 - p mir - 149 - 3 - p mir - 135 - a - 1 - 3 - p mir - 1199 - 5 - p miR-30c-1-3p mir - 181 b - 5 - p mir - 494 - 3 - p
mir - 188 - 5 - p mir - 149 - 5 - p mir - 721 mir - 5108 mir - 712 mir - 5131 mir - 671
miR-29a-3p miR-23b mir - 125 - a - 3 - p mir - 375 - 3 - p mir - 3102 - 5 - p
miR-29c-3p miR-1 mir - 1904 mir - 203 - 3 - p mir - 877 - 3 - p
mir - 361 - 5 - p miR-29a mir - 1894 - 3 - p mir - 126 - 3 - p mir - 3963
mir - 432 mir - 125 b - 5 - p mir - 3102 - 5 - p miR-26a mir - 341 - 3 - p
mir - 494 - 3 - p miR-29b mir - 494 miR-23a mir - 342 - 3 - p
mir - 680 mir - 709 mir - 1939 miR-27b mir - 423 - 3 - p
mir - 689 miR-22 mir - 3470 a mir - 99 a mir - 3081 - 5 - p
mir - 690 miR-24 mir - 144 mir - 139 - 3 - p mir - 1895
mir - 705 mir - 680 mir - 3107 mir - 378 mir - 720
mir - 711 miR-21 mir - 451 miR-27a mir - 1897 - 5 - p
mir - 721 mir - 133 - a - 3 - p mir - 1224 miR-29c mir - 3085 - 3 - p
mir - 720 mir - 133 - 5 - p mir - 2861 miR-30a mir - 3092
mir - 762 mir - 133 b mir - 2137 miR-30d mir - 2145
mir - 805 mir - 128 - 3 - p mir - 1937 c miR-30e mir - 652 - 5 - p
mir - 671 - 5 - p mir - 3095 - 3 - p mir - 466 - i - 5 - p mir - 3082 - 5 - p mir - 1187
mir - 1982 - 5 - p mir - 1937 b mir - 705 mir - 483 - 5 - p mir - 466 h - 3 p
6。MitomiRs针对线粒体基因组是不受控制的生物的衰老或细胞衰老

线粒体维护和表达自己的基因组可能由小分子核糖核酸。作为13 mtDNA编码单元的电子传递链,其监管mitomiRs可能对ATP合成产生深远的影响,最终可能会影响整个线粒体功能。

生物信息学分析表明mitomiRs可以针对不同的线粒体转录:几个潜在的线粒体let-7b目标(ATP6, ATP8, COX2和ND5) ( 78年)以及mir - 146 - 5 - p和mir - 181 - c - 5 - p ( 82年]描述了;mir - 133 a是预测目标ND1 [ 78年),而mir - 130 - a - 3 - p目标COX3 [ 76年]。使用创新路径分析(IPA)软件分析mtDNA目标,Jagannathan等人观察到所有13个线粒体电子传递链genome-encoded之间潜在的相互作用与mitomiRs蛋白质。特定的microrna在heart-derived线粒体的功能意义是由达斯和他的同事首次证明:mir - 181 - c - 5 - p源于核基因组,在胞质处理,转化为线粒体,它调节线粒体能量代谢通过瞄准mt-COX1 mRNA。超表达mir - 181 - c - 5 p导致mt-COX1蛋白的丧失,导致失衡mitochondria-encoded子单元中复杂的第四,促进活性氧生成。引起的扰动mir - 181 - c - 5 - p可能产生重要的后果在心肌病理生理学 84年]。最近, 在活的有机体内管理mir - 181 - c - 5 - p在老鼠身上证实这些数据导致复杂的第四功能障碍,改变线粒体代谢、活性氧生成,并最终促进心脏衰竭( 85年]。

相反,当miR-1本地化到线粒体,它促进线粒体ND1翻译和COX1 mtDNA-encoded成绩单而抑制其核DNA-encoded目标在细胞质中。这样,miR-1提高蛋白质合成和ATP生产,所需的肌肉细胞分化[ 74年]。这项研究表明本地化的可能性和相对丰富的一个特定的微rna在细胞质和线粒体决定了它不同的角色在特定目标的规定和线粒体活动的协调( 86年]。

另一项研究表明,miR-1,连同其他两个mitomiRs, mir - 133 a和let-7b成人骨骼肌分化和维护是必不可少的;出于这个原因,他们被称为myomiRs [ 87年, 88年]。肌肉含有线粒体含量很高,为了提供大量的ATP对运动的需求,姿势维护和呼吸。老化过程中,骨骼肌线粒体呼吸链的功能逐步下降,尤其是透露,这一现象与胰岛素抵抗和2型糖尿病 89年]。这些大鹏似乎调节一些OXPHOS复合物的关键蛋白质,所以他们的放松管制会影响等功能。值得注意的是,有些myomiRs发布在体育锻炼后循环( 90年]。体力活动相关大量的有益效果和潜在的机制尚未完全了解。例如,高强度有氧锻炼间隔与大肌肉蛋白质组变化的老话题,收益明显的表型的肌肉线粒体功能。明显,mRNA表达变化不重叠蛋白质表达的变化,表明加强蛋白质翻译,但甚至可能影响表观遗传机制如此积极的适应( 91年]。

另一个引人注目的研究显示糖尿病心脏mitomiRs的再分配。心脏组织富含线粒体与空间不同的亚种群:subsarcolemmal线粒体(SSM),位于细胞膜之下,和纤维间线粒体(IFM),坐落在肌原纤维之间。MitomiRs在两个不同的监管相对于控制糖尿病中线粒体的细胞亚群。此外,mitomir - 378 - 3 - p是糖尿病中高度表达的IFM (IFM控制)和目标mt-ATP6,相应的ATP合酶的功能 。在活的有机体内,mir - 378 - 3 - p antagomir交货导致糖尿病IFM ATP6蛋白质水平的保护,类似于非糖尿病的控制。有趣的是,mir - 378 - 3 - p antagomir导致ATP合酶活动的增加,在糖尿病显著下降( 83年]。mir - 378 - 3 - p位于第一内含子的过氧物酶体proliferator-activated受体γ(Ppargc1b)基因,这对PGC-1编码 β。PGC-1 β优先表达与线粒体含量相对较高,组织和mir - 378 - 3 - p是coexpressed似乎和其宿主基因平衡PGC-1的代谢行为吗 β。小鼠基因缺乏mir - 378 - 3 - p展览增强线粒体脂肪酸代谢和氧化能力升高insulin-target组织( 92年在线粒体呼吸),证明其关键作用。

根据其作用与年龄相关的疾病,例如,心脏衰竭和糖尿病( 18- - - - - - 20., 74年, 85年, 93年),描述了许多mitomiRs管制在有机体的细胞老化(SA-miRs)。因此,它被假定SA-miRs和mtDNA-targeting mitomiRs线粒体功能障碍中扮演重要的角色在细胞衰老和inflammaging过程( 94年]。值得注意的是,在所有mitomiRs针对线粒体基因组,大鹏展翅的一个子集有关炎症过程,也就是说,mir - 130 a - 3 - p ( 95年]或炎症和老化,也就是说,let-7b [ 96年, 97年),mir - 146 - 5 - p ( 98年),mir - 181 - c - 5 - p ( 99年, One hundred.],mir - 133 a [ 101年, 102年],miR-1 [ 103年, 104年]。

mir - 146 - 5 - p是一个最合适的microrna参与SASP和inflammaging。NF - κB激活启动促炎细胞因子的转录和mir - 146,进而直接目标IRAK1 TRAF6,两个关键适配器TLR / NF -分子 κB途径,试图切断炎性信号在炎症反应。而这个机制有效地调节免疫系统反应( 105年),在衰老细胞,它的增加不足以改善SASP [ 93年, 106年, 107年]。随着每个microrna的多个目标,持续和长期表达mir - 146 - 5 - p在衰老细胞可能影响许多其他途径比促炎的。事实上,mir - 146 - 5 - p ND1线粒体编码蛋白质,阐述,ND4, ND5, ND6,以及ATP8作为公认的和潜在的目标,这表明衰老可能影响epigenetically复合物的表达和功能我和v .值得注意的是,复杂的我是最相关的一个决定不正常的线粒体活性氧产量( 108年]。此外,mir - 146 - 5 - p甚至可以目标超氧化物歧化酶(SOD) 2,一个主要的线粒体抗氧化酶( 109年]和bcl - 2,一个已知的行列式线粒体动态,参与线粒体融合与分裂的规定( 94年]。因此,它很容易推测senescence-regulated microrna,转录与改善炎症的目的,也可能影响线粒体的行为,仍然未知的积极或消极影响线粒体氧化和充满活力的功能。

 7所示。结论和未来前景

最近的发现表明,线粒体是衰老的主要决定因素。衰老细胞线粒体功能失调,这是他们的促炎的项目的部分原因。年龄、功能失调或受损的线粒体可以促进inflammaging甚至通过不断刺激免疫系统。复杂的景象的细胞核和线粒体之间的动态交互,microrna应该被认为是新的,相关的球员。尽管这个特定主题的一些数据,新兴证据和生物信息学的研究表明,microrna的核起源深刻影响线粒体功能。这种现象似乎是特别重要的老化过程,考虑到许多senescence-associated microrna mtDNA内已经或可能有目标。总的来说,表观遗传的一个全面的视图和nonepigenetic机制引发的衰老过程是重要的理解整体老化细胞的表型,这从转录表现不同,代谢,精力充沛,氧化的观点(图 1)。这样的整体视图可能最终扩展频谱的可能性目标衰老细胞,更一般来说,衰老过程,特别是考虑到miRNA-based,表观遗传疗法已经在进步以功能重组目标细胞所需的表型。

潜在的senescence-associated表观遗传重组对线粒体功能的影响。不同的有害刺激可以引起衰老。衰老细胞熊特有的代谢和基因表达,构成一种慢性炎性程序(SASP)。这是伴随着许多senescence-associated小分子核糖核酸的表达变化(SA-miRNAs)。线粒体功能失调在促进SASP扮演着主要角色。反过来,几个SA-miRNAs可以把线粒体(mitomiRs),目标过多的信使rna与线粒体内一个重要的角色,包括记录来自线粒体DNA (mtDNA)。在这个框架中,我们假设一个主要角色SA-mitomiRs决定精力充沛、代谢、衰老细胞和炎症状态,主要是通过调节mtDNA-derived蛋白质的能力。

尖端技术,如超深测序和单细胞RNAseq将有助于解开的重要性SA-mitomiRs衰老细胞和人口水平从而积累知识更好地定义动态的表观遗传调控线粒体功能的健康老龄化和主要ARDs。

 的利益冲突

作者没有利益冲突。

 作者的贡献

所有作者在很大程度上造成了手稿。

 确认

这项工作是来自证实MRR和赠款支持Fundacio La Marato de TV3交流。

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