1。介绍
心力衰竭患者经常表现出一种慢性低级的激活免疫系统的增加水平的细胞因子,趋化因子和炎症的蛋白质(
1 - - - - - -
3 ]。多年来在心脏衰竭,目前仍不清楚有一个主要非传染性的疾病,感染性心肌炎的罕见的例外,将会触发免疫系统。然而近年来,很明显,这些反应可能是由于通过内源激活先天免疫系统的“危险信号”(
4 - - - - - -
6 ]。这些危险信号释放,例如,通过死亡细胞和因素包括热休克蛋白质。
免疫激活对心力衰竭的影响发展是与时间有关的。后急性心肌损伤的一个事件,如心肌梗死,先天免疫系统的激活是足够的治疗的先决条件(
7 ,
8 ]。然而,长期慢性激活先天免疫是有害的导致和加重心力衰竭(不良的左室重构
3 ,
4 ,
9 ]。
在这个背景下补可能是一个重要的中介。补体系统的一个关键组件的先天免疫系统
10 ,
11 ]。它有一个双重角色:一方面,它是一种受体,例如,对于宿主感染。另一方面,这也是一个效应蛋白可以有效地吸引炎症细胞和膜也直接破坏细胞的复杂攻击。从非心血管疾病我们知道不当补体的激活是病理和导致多种自身免疫性疾病
12 ,
13 ]。
补充系统特性超过20个不同的血清蛋白质,是由多种细胞产生。这些蛋白质之间的相互作用构成一个精心调节级联激活步骤。最后,所有激活步骤聚集在C3的补充因素。在心脏,激活C3 (C3a)引起心动过速,房室传导障碍,左心室收缩失败,冠状动脉血管收缩,组胺释放后注入隔离豚鼠心脏(
14 ]。因此,C3似乎不仅整体补体激活的良好指标,也可能是心血管系统的病理生理意义。因此我们推测,C3会良好的先天免疫激活的标志,也可以与不良心脏重构和稳定的心力衰竭患者的死亡率。
使用补充组件作为生物标志物的一个问题是,由于他们激进的自然补充因素非常短的半衰期。C3c C3的稳定转换的产品,开发出在一小时内C3的体温。补充检测的功能,因此,我们使用C3c [
15 ,
16 ),在一项研究中群稳定的心力衰竭患者。
2。方法
2.1。病人
心脏衰竭的病人参与跨学科网络研究(异烟肼的研究中,
http://www.controlled-trials.com/ ISRCTN23325295)都有资格。异烟肼的研究调查了在线护理干预对临床结果的影响并连续成年人为充血性心脏衰竭住院九医院在巴伐利亚、巴登-符腾堡州。入选标准被告知书面同意,左心室射血分数(LVEF)≤40%,和典型的体征和症状心力衰竭时的包容。排除标准是物流或健康原因无法参与在线干预。异烟肼的研究协议获得批准,从责任伦理委员会(
17 ,
18 ]。
2.2。数据收集和跟踪
放电之前,病人接受了一个标准化的评估包括详细的病史,体格检查包括评估纽约心脏协会(NYHA)功能类、血液化学、12导心电图和超声心动图。所有的评估都重复每隔6个月后出院。生存状态三年后通过接触病人自己或他们的普通医生确定(
17 ]。
2.3。实验室检测、C3c抽样和测量
连续197患者的血清C3c水平收集2009年1月至2011年6月在回廊门诊访问,大约3(1 - 7)年之后包含在原始研究。由于心脏衰竭相关死亡率和不可能参加动态跟踪,我们可以评估C3c值最初包括1022例的197名患者。快速离心后静脉血液样本收集8到11点之间,C3c立即以大学医院中心实验室的维尔茨堡符合严格的外部控制。在临床常规,补充C3c测量代替补体C3 (
19 - - - - - -
21 用比浊法)(502年Cobas c,罗氏,曼海姆,德国)。在我们的实验室中,成人参考区间跨度从75年到140 mg / dL。
2.4。C3状态的定义
根据试验相关的参考区间患者分为三组:低C3c (
<
75 mg / dL),正常C3c (75 - 140 mg / dL),和高架C3c (
>
140 mg / dL)。我们评估临床特点、生存、超声心动图状态和患者的实验室参数根据预定义的子组。
2.5。数据分析
根据正常患者分组(75 - 140 mg / dL)与(> 140 mg / dL) C3c水平升高;33(16.8%)的所有评估心力衰竭患者C3c水平升高。只有一个病人C3c水平低于参考值范围和被排除在以下分析。因此,C3c水平的196名患者被包含在目前的分析。数据表示为(标准偏差),中位数(四分位数),或
n
(%),适当的。Group-wise使用确切概率法进行比较,卡方检验,Mann-Whitney
U
以及,克鲁斯卡尔-沃利斯检验,是适当的。构造调查kaplan - meier曲线C3c的预后价值和被测试日志等级测试。调整潜在混杂因素C3c和生存之间的关系是使用Cox比例风险回归,执行和风险比率(人力资源)和95%的置信区间(CI)报道。患者正常C3c值作为参考。报道
P
值是双面的,
P
值
<
0.05被认为是具有统计学意义。所有测试都使用商业软件执行(SPSS . n:行情)、芝加哥,伊利诺斯州版本20.0)。
3所示。结果
3.1。研究对象
共有196名患者的平均年龄为69.0岁(范围32 - 87年)被纳入分析。没有关于年龄的差异,发现患者的正常与高架C3c值(
P
=
0.77
)。整个样本的基线特征如表所示
1 。42(27%)的患者是女性,与这一趋势更大比例的妇女组升高C3c(分别为30%和20%,
P
=
0.174
;表
1 )。没有发现关于动脉高血压患病率的差异(
P
=
0.636
)、冠状动脉疾病(
P
=
0.565
)、慢性阻塞性肺疾病(
P
=
0.525
)、恶性疾病(
P
=
0.523
)和外周动脉闭塞性疾病(
P
=
0.582
)C3c升高患者与正常C3c相比。27例(82%)患者升高C3c有窦性心律和5(15%)心房颤动心电图在实际执行。剩下的一个病人(3%)有一个起搏器依赖节奏。更频繁的窦性心律的趋势(分别为82%和66%;
P
=
0.079
)观察患者C3c升高。没有观察到的关于心房纤维性颤动的频率差异(分别为15%和24%;
P
=
0.272
)。有趣的是,糖尿病的患病率高于C3c升高患者与正常相比C3c(分别为61%和42%,
P
=
0.047
)。患者升高C3c值略高频率的ICD和CRT设备植入C3c评价(分别为27.3%和19.6%,分别为27.3%和11.0%)。没有发现差异心脏药物患者的正常和C3c升高(表
1 )。
表1
研究对象的基线特征。
所有的病人∞ (
n
=
197年
)
正常C3c
n
=
163年
)
高架C3c
n
=
33
)
年龄(年)
67 (12)
68 (11)
63 (13)
女性性
42 (21)
32 (20)
10 (30)
随访时间为幸存者(个月)
20日(6)
20日(6)
22日(4)
全因死亡率
23日(12)
22日(14)
1 (3)*
心力衰竭的诊断
≤5年
77 (39.1)
63 (38.7)
14 (42.4)
5年
103 (52.3)
87 (53.4)
15 (30.7)
心力衰竭的主要原因
冠状动脉疾病
92 (46.7)
78 (48)
13 (39.4)
扩张型心肌病
64 (32.5)
50 (31)
14 (42.4)
高血压
19日(9.6)
17 (10)
2 (6.1)
其他
22日(11.2)
18 (11)
4 (12.1)
NYHA功能类
I / II
144 (73.1)
118 (72.4)
25 (75.8)
III / IV
53 (26.9)
45 (27.6)
8 (24.2)
左心室射血分数(%)
44.2 (13.2)
43.5 (13.2)
48.0 (12.8)
病史
当前吸烟者
16 (8.1)
14 (8.6)
2 (6.1)
心肌梗死
81 (41.1)
69 (42.3)
11 (33.3)
并发症__
心房纤颤
44 (22.3)
39 (23.9)
5 (15.2)
周围性血管疾病
35 (17.8)
28日(17.2)
7 (21.2)
高血压
168 (85.3)
138 (84.7)
29 (87.9)
糖尿病
89 (45.2)
68 (41.7)
20 (60.6)*
慢性阻塞性肺病
31 (15.7)
27日(16.6)
4 (12.1)
贫血
36 (18)
29 (18)
6 (18)
肾脏功能障碍
96 (48.7)
78 (47.9)
17 (51.5)
未熏制的恶性肿瘤
2 (1)
2 (1.2)
0
设备
ICD
41 (20.8)
32 (19.6)
9 (27.3)
阴极射线管
27日(13.7)
18 (11.0)
9 (27.3)*
药物治疗
ACEi或ARB
189 (96)
156 (96)
32 (97)
β 拦截器
182 (92)
148 (91)
33 (100)
醛固酮拮抗剂
108 (55)
87 (54)
21 (64)
利尿剂
170 (86)
139 (85)
30 (91)
胺碘酮
19日(9.6)
16 (9.8)
3 (9.1)
洋地黄
72 (37)
59 (36)
13 (39)
值意味着(SD)或
n
(%)。∞ 所有患者意味着对所有患者C3c测量结果,包括减少C3c的只有一个值。*
P
在Mann-Whitney值< 0.05
U
测试,对比组与正常C3c和C3c升高。根据心电图°心率。
__ 并发症:房颤:从心电图诊断。高血压:坐在>血压140/90毫米汞柱或高血压心力衰竭的发病前的历史或高血压心脏病接受为心力衰竭的主要原因。慢性阻塞性肺病:慢性阻塞性肺疾病:历史的这个条件要求bronchiolytic治疗或新诊断根据慢性阻塞性肺疾病的全球倡议标准(
43 ]。根据世卫组织标准:贫血血红蛋白< 12 g / dL女性和男性< 13 g / dL (
44 ]。肾脏功能障碍:估计肾小球滤过率< 60毫升/分钟/ 1.73 m²[
45 ]。植入ICD:心律转复除颤器。与摘要除颤器CRT:心脏再同步化治疗;ACEi:血管紧张素转换酶抑制剂;ARB:血管紧张素受体阻滞剂。
3.2。超声心动图
我们发现小舒张末期的趋势(
59
±
11
毫米和
63年
±
10
mm;
P
=
0.059
)和收缩末期(
44
±
13
毫米和
47
±
13
mm;
P
=
0.099
左心室的直径和向更高的左心室射血分数(
48.0
±
12.83
%与
43.5
±
13.2
%;
P
=
0.092
)升高患者补充C3c(图
1 )。没有发现相关的差异可能对舒张功能(
P
>
0.05
)和收缩期三尖瓣梯度(
P
>
0.05
)。
图1
比较患者的超声心动图参数的正常和C3c值升高。有一个趋势较小的舒张压(
59
±
11
毫米和
63年
±
10
mm;
P
=
0.059
)、收缩压(
44
±
13
毫米和
47
±
13
mm;
P
=
0.099
)直径的左心室和左心室射血分数(
48.0
±
12.83
%与
43.5
±
13.2
%;
P
=
0.092
)患者补充C3c升高。LVDd,舒张期左室直径;LVDs,收缩期左心室直径;LVEF,左心室射血分数。
![]()
3.3。实验室参数
低的值NTpro-BNP C3c升高患者被发现(468 [246;1182]1117 pg / mL和[385;2662]pg / mL;
P
=
0.018
;图
2 )。与NTproBNP C3c是负相关(
R
2
=
- - - - - -
0.266
;
P
=
0.001
)。心房颤动是与BNP水平和患者是弱势C3c值升高。尽管如此,双向方差分析并没有显示相关C3c组分配之间的相互作用,发生心房颤动,NTpro-BNP分布。
图2
中位数水平以上病人比较值正常患者与高架C3c值。低的值NTpro-BNP C3c升高患者被发现(468 [246;1182]1117 pg / mL和[385;2662]pg / mL;
P
=
0.018
)。中位数水平以上病人:氨基端脑利钠肽激素原。
![]()
c反应蛋白(CRP)值高于0.5 mg / dL(即。,the upper threshold of normal range according to our Hospital Laboratory) were considered elevated. CRP levels were significantly higher in patients with elevated C3c (
0.91
±
0.18
mg / dL和
0.55
±
0.08
毫克/分升;
P
<
0.001
)。我们没有找到任何联系LV功能或形态正常的患者与CRP升高(LV enddiastolic直径:
62年
±
10
与
62年
±
10
毫米,
P
=
0.973
;LV endsystolic直径:
46
±
12
与
47
±
12
毫米,
P
=
0.770
;LVEF:
45
±
13
与
44
±
14
%,
P
=
0.459
)。卡普兰Meier生存分析显示,患者倾向于更好的生存正常与c反应蛋白升高,独立于C3c状态(日志等级0.081)。
我们发现有关改变患者的血液中升高C3c:血小板高值(
252年
±
108年
与
202年
±
53
*
1000年
/
μ L;
P
=
0.001
),红细胞(
4.73
±
0.46
与
4.50
±
0.58
*
10
E
6
/
μ L;
P
=
0.040
),白细胞(
8.45
±
2.76
与
7.45
±
3.92
*
1000年
/
μ L;
P
=
0.016
),但没有差异对血红蛋白(
13.94
±
0.14
与
14.14
±
0.25
g / dL;
P
=
0.70
)。铁蛋白水平明显高于(227 [152;161年441]和[84;325]
μ g / L;
P
=
0.044
)患者C3c升高,并伴有相应的转铁蛋白饱和度变化(
22
±
8
与
26
±
10
%;
P
=
0.118
)。没有观察到的差异对两组之间的肾和肝功能。
3.4。生存分析
在随访期间(平均21个月;范围3-43月)23例(11.7%)患者死亡。随访时间幸存者组成至少9个月(平均22;范围9-43)。22例(13.5%)组与正常C3c相比,仅1例(3.0%)病人组与高架C3c在随访期间死亡。死亡风险往往与正常组中增加C3c值相比C3c升高值(日志等级0.078;图
3 )。这对应于一个未经调整的风险比为5.0 (95% CI 0.68 - -37.3,
P
=
0.114
)。这种趋势对于患者的死亡风险增加正常C3c值仅略减年龄调整后(HR 4.13, 95%可信区间0.55 - -30.8,
P
=
0.166
)和性(HR 3.98, 95%可信区间0.52 - -30.8,
P
=
0.185
),但明显减毒后调整NYHA功能类(HR 3.4, 95%可信区间0.44 - -25.1,
P
=
0.242
)。
图3
kaplan meier C3c估计全因死亡率的风险值。死亡风险往往是增加组与正常(
n
=
163年
)C3c值升高患者相比,
n
=
33
)C3c值(日志等级测试,
P
=
0.078
)。
![]()
4所示。讨论
因为有很好的研究小动物实验证据,补体激活的机械化参与心肌梗死后不良的心脏治疗和重构(
22 ),我们假设补充血浆水平可能暗示人类心脏衰竭的进展。然而,我们目前的数据补充C3c水平升高在心力衰竭患者与改进的生存和更好的心脏逆重构的趋势(即。,减少左心室体积,射血分数增加,降低了中位数水平以上病人值)。
4.1。补充一个心力衰竭预后标记?
一些报告确认补充心肌梗死后被激活(
23 - - - - - -
25 ]。希尔和病房了C3乳沟的心肌梗塞和记录补系统白细胞浸润的作用[
26 ]。此外,补体抑制持续减白细胞招募心肌梗死后突出补体级联的关键作用在引发缺血性心肌炎症的发生
25 ,
27 ]。地位在心力衰竭预后标记只是解决一个非常有限的调查:贡巴等人最近提出了数据从182例患者显示激活补体C3a和结合端点之间的联系组成的全因死亡率或再入院治疗由于心脏衰竭的进展
28 ]。Aukrust等人发现系统性39慢性心力衰竭患者补体的激活;静脉注射免疫球蛋白治疗降低补体的激活和增加左心室功能五个月随访期间(
29日 ,
30. ]。然而,这两份报告有重大缺陷:病人群贡巴等人出现,而异构自作者不仅包括门诊还住院病人最好的心脏后的补偿。此外,变量允许评估左心室重构没有在这项研究中提出的。相比之下,我们的病人都是稳定的门诊病人进行长期随访的临床研究深入描述由超声心动图心脏重塑。Aukrust等人的研究的主要局限是低的患者数量研究。进一步的方法论问题是这两项研究相关的补充测量。在激活补体因子C3, C3裂解在两个片段:C3a和C3b。在引用研究C3a或C3b测量。然而,这两个组件不稳定和退化在冻结或多或少直接测量必要的(
16 ,
19 - - - - - -
21 ]。在这两个研究样本冷冻前分析,从而呈现获得补充血浆水平有问题。我们绕过这个问题在两个方面。首先,我们测量补充水平通常没有冻结我们的样品。第二,我们使用C3c、稳定转换产品发展的C3在一小时内体温(
15 ]。C3c测量的缺点是,我们确定总C3和不能区分活性和非活性补。
样本病人临床稳定,长期下心力衰竭药物和仍在观察3到4年之后包含在原始研究。因此,我们的研究可能是一个潜在的限制我们的病人还不够恶心开发免疫激活。然而,激活免疫反应在我们的群可以证明了C3c协会和增加白血球和c反应蛋白水平。此外,我们的研究可能有偏见的因为我们的评估只执行一次,而心脏重塑是一个持续的过程。缺血性心脏病心力衰竭是主要的原因在我们的病人队列。出于这个原因,我们的数据是动力不足,评估的角色C3c替代患者心力衰竭的原因。最后,利钠肽可能直接导致释放促炎的蛋白质(
31日 - - - - - -
33 ]。因此,必须考虑到炎症标记物可能不一定是独立的心衰进展的标志。
4.2。外围补水平的一个标志心脏内的补体激活吗?
心力衰竭与激活免疫系统的
34 ]。外围的水平重要的先天免疫细胞因子如肿瘤坏死因子(TNF)
α 与不良结果(
2 ,
3 ,
25 ,
35 ]。另一方面,注入TNF -
α 或心脏内的超表达的肿瘤坏死因子-
α 动物会导致心脏衰竭(
36 ,
37 ]。这表明TNF -外围水平
α 反映当地,心脏内的激活免疫系统。然而,这种假设无法推广。例如,我们从我们自己的研究知道心脏内的细胞外基质蛋白的水平没有反映在等离子体(
38 ]。在类风湿性关节炎激活补体的免疫复合物在关节空间的病人结果在当地萧条C4 (
39 ]。然而,血清的C4水平,更具体地说C3,升高血清类风湿关节炎患者的
40 ,
41 ]。因此,外周血补水平只能部分反映了补参与疾病的发展和治疗过程在目标组织。
此外,在临床常规低补体水平通常是组织补充高周转率的指标,例如,在肾小球肾炎(
42 ]。因此,更高的外围水平的补充也可以反映出降低激活组织的补充。这也可以解释为什么高边缘及潜在低本土补充激活患者有一个更好的临床结果在我们的研究中。