JTR 甲状腺研究期刊》的研究 2042 - 0072 2090 - 8067 Hindawi 10.1155 / 2021/4226491 4226491 研究文章 toll样受体免疫组织化学分析,MyD88 TRIF人类乳头状甲状腺癌和未分化甲状腺癌 https://orcid.org/0000 - 0001 - 9663 - 9367 Nihon-Yanagi Yasuhiro 1 https://orcid.org/0000 - 0001 - 5506 - 0586 和歌山 而 1 https://orcid.org/0000 - 0003 - 2538 - 0380 枥木 Naobumi 1 https://orcid.org/0000 - 0002 - 7218 - 510 x 斋藤 Fumi 2 https://orcid.org/0000 - 0002 - 3282 - 0586 Ogata Hideaki 2 https://orcid.org/0000 - 0003 - 3197 - 488 x 涩谷 Kazutoshi 1 Mishra Anjali 1 手术病理学系 东邦大学 Omori医院 6-11-1 Omori Nishi Ota-Ku 东京143 - 8541 日本 toho-u.ac.jp 2 乳腺癌和分工内分泌外科手术 外科学系 东邦大学 Omori医院 6-11-1 Omori Nishi Ota-Ku 东京143 - 8541 日本 toho-u.ac.jp 2021年 2 7 2021年 2021年 1 5 2021年 17 6 2021年 2 7 2021年 2021年 版权©2021 Yasuhiro Nihon-Yanagi et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

目的。我们假设先天免疫反应途径可能参与甲状腺癌形成。调查这一假设,我们旨在分析几种受体的表达和分子在先天免疫系统中乳头状甲状腺癌(PTC)和甲状腺未分化癌(ATC)组织。 方法。手术切除的标本,11 ATC组织25 PTC组织和8结节性增生(NH)组织选择了toll样受体的表达(TLR) 2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR7, TLR9识别,骨髓分化主要响应基因88 (MyD88)和toll-interleukin-1受体domain-containing适配器诱导INF - β通过免疫组织化学方法(TRIF)(包含IHC)。 结果。一些通常被表示在每一个组织。TLR3强烈表达的所有组织。相比之下,TLR4在不被察觉的情况下在任何组织。当TLR5 NH中度表达,但显著降低在PTC和ATC, TLR9识别在NH组织缺席,但适度表达了PTC和ATC。在MyD88表达式,PTC和ATC之间没有发现显著差异。TRIF显著调节在PTC和ATC NH相比。令人惊讶的是,PTC和ATC组织通常表现出相似的表达模式,MyD88, TRIF。 结论。这些数据表明,参与先天免疫系统的PTC和ATC。具体来说,TLR3-mediated TRIF激活确认在PTC和ATC。这提供了新的见解甲状腺癌形成。

 1。介绍

先天免疫反应开始释放的微生物组成或内源性分子识别受损细胞的模式识别受体,如toll样受体(通常)[ 1- - - - - - 3]。到目前为止,共有10人,13小鼠通常已确定( 1- - - - - - 3]。通常表示在不同的免疫细胞,树突状细胞(dc)和巨噬细胞等,以及多发地细胞,包括上皮细胞( 1- - - - - - 3]。信号转导通常是通过两个主要下游通路:骨髓分化主要响应基因88 - (MyD88)依赖和toll-interleukin-1受体domain-containing适配器诱导INF - β(TRIF)相关的通路。这些途径最终激活转录因子,如核转录因子(NF -κB κB)或干扰素调节因子3 (IRF3),导致生产各种促炎细胞因子和I型干扰素(IFN) [ 1- - - - - - 3]。目前认为慢性炎症,如通过持续感染,可以促进致癌作用。具体来说,持续的感染 幽门螺杆菌、B或C型肝炎病毒或人类乳头状瘤病毒的风险增加胃,肝,分别和宫颈癌( 4- - - - - - 6]。最近的研究集中在通常的关系和不同类型的癌,如卵巢( 7, 8),食管( 9, 10)、肺( 11- - - - - - 13,胃 14],乳腺癌[ 15),结肠( 16, 17),和许多其他器官( 18- - - - - - 20.]。

甲状腺癌包括乳头状甲状腺癌(PTC),占近90%的甲状腺癌预后良好,甲状腺未分化癌(ATC),代表只有一小部分的甲状腺癌存活率较低( 21, 22]。虽然PTC的10年生存率是95%,少数病例积极与复发和转移 22, 23]。除了感染、甲状腺对辐射非常敏感,这可能导致持久的甲状腺发炎。辐射暴露在≤18岁是一个强大的甲状腺癌的风险因素,和风险的增加线性剂量( 24, 25]。最近的研究表明,toll样受体激动剂和拮抗剂减少辐射损伤和防护用更少的副作用比传统辐射防护药物( 25- - - - - - 30.]。因此,通常是辐射防护候选人对电离辐射。

基于这些发现,我们假设通常放射性甲状腺癌形成相关。在这项研究中,我们分析了TLR2的表情,TLR3, TLR4, TLR5, TLR7, TLR9识别,MyD88, TRIF免疫组织化学(包含IHC)来确定是否有甲状腺癌之间的关联和先天免疫反应。此外,我们比较这些先天免疫反应在PTC和ATC组织。

 2。材料和方法 2.1。病人和组织样本

共有703名甲状腺组织标本,包括癌症和结节性增生(NH),收集通过手术切除的手术,东邦大学Omori医学中心(日本东京),在2001年和2019年之间。的标本,11 ATC组织病理诊断。为了避免任何偏见,25 PTC组织是随机挑选的,和8 NH被用作非癌变组织控制。PTC的样本,一个案例中共存与桥本甲状腺炎。PTC样本分类使用TMN阶段系统( 31日我()如下:阶段 n= 19),第二阶段( n= 3),第三阶段( n= 2),和舞台IVb(司长委任 n= 1)。病人特点总结在表 1。

病人的特点。

PTC ( n= 25)
年龄 24 - 76年(中位数:48年)
性 女:15;男:10
肿瘤大小(毫米) 5 - 150(平均:27.1)
积极的节点数量 0-24(平均:4.24)
阶段(UICC / TMN) 阶段我(19);第二阶段(3);第三阶段(2);第四阶段(1)
ATC ( n= 11)
年龄 51 - 85年(中位数:73年)
性 女:5;男:6
NH ( n= 8)
年龄 22 - 68岁(中位数:60年)
性 女:3;男:5
2.2。免疫组织化学

聚合物基检测技术用于防止内源性抗生物素蛋白和生物素甲状腺上皮细胞的活动 32]。所有样本formalin-fixed和石蜡包埋。组织部分deparaffinized在二甲苯,然后用一个梯度乙醇制成冻干系列。抗原检索,部分治疗目标检索解决方案(TRS), pH值9 (Nichirei生物科学公司,东京,日本),在98°C水浴40分钟。幻灯片然后在室温下冷却和清洗在磷酸盐(PBS)。接下来,部分接受0.3% H2O2在甲醇10分钟,洗在PBS,然后孵化主要抗体在室温下60分钟。在PBS部分被洗了两次,孵化与辣根peroxidase-labeled聚合物溶液(Nichirei生物科学公司,东京,日本)在室温下为30分钟。使用3抗原进行可视化,3-diaminobenzidine tetrahydrochloride(轻拍;Dojindo实验室、熊本、日本)。最后,部分与苏木精复染色,用乙醇脱水,安装。

 2.3。抗体

抗体的特定TLR2 (ab213676), TLR3 (ab62566),并从Abcam TRIF (ab13810)。抗体的特定TLR4 (HPA049174), TLR5 (HPA015573) TLR7 (HPA059613),并从Sigma-Aldrich TLR9识别(HPA004731)。抗体的特定MyD88 (sc - 136970)来自圣克鲁斯生物技术。

 2.4。数据评分方法

免疫组织化学表达通常是由两个独立的病理学家得分后前所述评分系统( 10, 11, 14, 15, 33, 34]。染色强度得分如下:0,没有染色;1、弱染色;2、适度染色;3,强烈的染色。如果有差异的病理学家,第三个病理学家得分组织获得共识。染色比例被列为阳性细胞面积的百分比(0 - 100%)。整体包含IHC得分计算强度得分乘以比例的阳性染色,导致值从0到300不等。

 2.5。统计分析

统计分析使用一个钟形曲线在Excel中(社会调查研究信息有限公司。东京,日本)。包含IHC分数比较组间利用克鲁斯卡尔-沃利斯和Steel-Dwass测试。 p 值< 0.05被认为是具有统计学意义。

 3所示。结果 3.1。TLR表达PTC、空中交通管制和NH组织

我们观察到弱TLR2在NH染色,但适度染色在PTC和ATC组织(数字 1(一)- - - - - - 1 (f))。

代表图像的TLR2表达式在NH, PTC, ATC。他:苏木精和伊红染色;包含IHC:免疫组织化学;尼克-海德菲尔德:结节性增生;PTC:乳头状甲状腺癌;ATC:未分化甲状腺癌。酒吧规模:50 μNH的m。(a)他。(b)强度较弱的包含IHC TLR2在北半球。(c)他的PTC(列车自动控制系统)。(d)中等强度的包含IHC TLR2在PTC(列车自动控制系统)。他的ATC (e)。(f)包含IHC TLR2在ATC的中等强度。在NH (g) TLR2包含IHC分数,PTC, ATC。IHC分数只是显著高于在PTC与NH ( p < 0.001 )。 ∗ ∗ p < 0.001 。

然而,IHC分数只是显著高于在PTC与NH ( p < 0.001 )(图 1 (g))。

NH、PTC和ATC组织表现出强劲TLR3染色细胞质或细胞核部分(数据 2(一个)- - - - - - 2 (f))。IHC表达式相比,PTC得分明显高于ATC ( p < 0.05 )(图 2 (g))。相比之下,我们没有观察TLR4表达在北半球,PTC(列车自动控制系统),或ATC组织时,除了单核细胞基质中(数据 3(一个)- - - - - - 3 (f))。温和的TLR5表达式被发现在NH组织细胞质或细胞核部分(数据 4(一)- - - - - - 4 (f))。TLR5表达式和IHC得分显著降低在PTC和ATC NH ( p < 0.001 和 p < 0.05 分别(图) 4 (g))。TLR7表达式几乎检测不到NH和相对较弱的PTC和ATC(数字 5(一个)- - - - - - 5 (f))。然而,IHC得分显著调节相比,ATC NH ( p < 0.001 )(图 5 (g))。温和的细胞质TLR9识别染色观察在PTC和ATC但不是NH(数字 6(一)- - - - - - 6 (f))。IHC得分显著调节在PTC和ATC相比NH ( p < 0.001 和 p < 0.05 分别(图) 6 (g))。

代表图像TLR3表达在NH, PTC, ATC。所有组织表现出强烈TLR3染色在细胞质或核部分。他:苏木精和伊红染色;包含IHC:免疫组织化学;尼克-海德菲尔德:结节性增生;PTC:乳头状甲状腺癌;ATC:未分化甲状腺癌。酒吧规模:50 μNH的m。(a)他。(b)高强度的包含IHC TLR3在北半球。(c)他的PTC(列车自动控制系统)。(d)高强度的包含IHC TLR3 PTC(列车自动控制系统)。他的ATC (e)。(f)高强度的包含IHC TLR3 ATC。在NH (g) TLR3包含IHC分数,PTC, ATC。IHC表达式相比,PTC得分明显高于ATC ( p < 0.05 )。 ∗ p < 0.05 。

代表图像的TLR4表达在NH, PTC, ATC。没有检测到表达,除了单核细胞基质中。他:苏木精和伊红染色;包含IHC:免疫组织化学;尼克-海德菲尔德:结节性增生;PTC:乳头状甲状腺癌;ATC:未分化甲状腺癌。酒吧规模:50 μNH的m。(a)他。(b)不包含IHC在NH TLR4的表达。(c)他的PTC(列车自动控制系统)。(d)没有包含IHC PTC的TLR4的表达。他的ATC (e)。(f)没有包含IHC TLR4在ATC的表达式。

代表图像的TLR5表达在NH, PTC, ATC。温和的TLR5染色被确认在细胞质中的NH或部分细胞核。减少表达在PTC和ATC。他:苏木精和伊红染色;包含IHC:免疫组织化学;尼克-海德菲尔德:结节性增生;PTC:乳头状甲状腺癌;ATC:未分化甲状腺癌。酒吧规模:50 μNH的m。(a)他。(b)中等强度的包含IHC TLR5在北半球。(c)他的PTC(列车自动控制系统)。(d)弱的TLR5包含IHC PTC强度。他的ATC (e)。(f)强度较弱的包含IHC TLR5 ATC。在NH (g) TLR5包含IHC分数,PTC, ATC。IHC分数显著降低在PTC和ATC相比NH ( p < 0.001 和 p < 0.05 分别)。 ∗ ∗ p < 0.001 和 ∗ p < 0.05 。

代表图像NH TLR7表达式的PTC, ATC。TLR7表达式在NH和弱几乎检测不到PTC和ATC。他:苏木精和伊红染色;包含IHC:免疫组织化学;尼克-海德菲尔德:结节性增生;PTC:乳头状甲状腺癌;ATC:未分化甲状腺癌。酒吧规模:50 μNH的m。(a)他。(b)没有包含IHC TLR7在NH的表达式。(c)他的PTC(列车自动控制系统)。(d)退出弱包含IHC TLR7的PTC强度。他的ATC (e)。(f)退出弱强度包含IHC TLR7 ATC。在NH (g) TLR7包含IHC分数,PTC, ATC。IHC得分显著调节相比,ATC NH ( p < 0.001 )。 ∗ ∗ p < 0.001 。

代表TLR9识别的图像表达在NH, PTC, ATC。TLR9识别染色在NH缺席。温和的细胞质表达在PTC和ATC。他:苏木精和伊红染色;包含IHC:免疫组织化学;尼克-海德菲尔德:结节性增生;PTC:乳头状甲状腺癌;ATC:未分化甲状腺癌。酒吧规模:50 μNH的m。(a)他。(b)没有包含IHC TLR9识别的NH的表达式。(c)他的PTC(列车自动控制系统)。(d)的中等强度包含IHC PTC TLR9识别。他的ATC (e)。(f)包含IHC TLR9识别在ATC的中等强度。在NH (g) TLR9识别包含IHC分数,PTC, ATC。IHC分数显著调节在PTC和ATC相比NH ( p < 0.001 )。 ∗ ∗ p < 0.001 。

 3.2。表达式的下游TLR-Signaling分子在PTC, ATC, NH组织

我们观察到突出的棕色色素胶体,模仿强MyD88甲状腺上皮染色。然而,只有微弱的积极性在NH和温和的染色观察MyD88 PTC和ATC(数字 7(一)- - - - - - 7 (f))。IHC得分明显高于在PTC与NH ( p < 0.05 )(图 7 (g))。同样,我们观察到弱积极性TRIF NH和温和的染色在PTC和ATC(数字 8(一个)- - - - - - 8 (f)),包含IHC得分明显高于在PTC和ATC相比NH ( p < 0.001 和 p < 0.05 分别(图) 8 (g))。

代表图像NH MyD88表达式的PTC, ATC。棕色色素沉着是著名的胶体。弱MyD88表达式在NH观察,发现和温和的表达在PTC和ATC。他:苏木精和伊红染色;包含IHC:免疫组织化学;尼克-海德菲尔德:结节性增生;PTC:乳头状甲状腺癌;ATC:未分化甲状腺癌。酒吧规模:50 μNH的m。(a)他。(b)弱强度包含IHC NH MyD88。(c)他的PTC(列车自动控制系统)。(d)中等强度的包含IHC MyD88 PTC(列车自动控制系统)。他的ATC (e)。(f)中等强度的包含IHC MyD88 ATC。在NH (g) MyD88包含IHC分数,PTC, ATC。IHC得分明显高于在PTC与NH ( p < 0.05 )。 ∗ p < 0.05 。

代表图像NH TRIF表达式的PTC, ATC。弱TRIF表达式在NH观察,发现和温和的表达在PTC和ATC。他:苏木精和伊红染色;包含IHC:免疫组织化学;尼克-海德菲尔德:结节性增生;PTC:乳头状甲状腺癌;ATC:未分化甲状腺癌。酒吧规模:50 μNH的m。(a)他。(b)弱强度包含IHC NH TRIF。(c)他的PTC(列车自动控制系统)。(d)中等强度的包含IHC TRIF PTC(列车自动控制系统)。他的ATC (e)。(f)中等强度的包含IHC TRIF ATC。在NH (g) TRIF包含IHC得分值,PTC, ATC。IHC分数明显高于在PTC和ATC NH相比,分别为( p < 0.001 和 p < 0.05 分别)。 ∗ ∗ p < 0.001 和 ∗ p < 0.05 。

 4所示。讨论

在这项研究中,我们发现微分表达式通常在北半球,PTC, ATC组织。此外,TRIF显著调节两种癌组织相比noncarcinoma控制。这些结果表明,先天免疫反应可能参与甲状腺癌形成。

TLR9识别表达显著增加在PTC和ATC但在NH缺席。TLR2和TLR7也观察到在PTC和ATC,尽管TLR7表达很低。相比之下,我们观察到温和的表达TLR5 NH PTC和差别,对这些基因的ATC。

MyD88也显著调节在PTC NH相比。然而,NH之间没有发现显著差异和ATC PTC和ATC之间。通常,除了TLR3发起MyD88-dependent信号。虽然我们观察到几乎相同的TLR在这些癌组织表达模式,通常的贡献在PTC MyD88-dependent通路,ATC仍不清楚,和更复杂的机制可能发生后TLR信号和MyD88-dependent通路的激活。

有趣的是,我们观察到的一个重要upregulation TRIF PTC和ATC与NH相比。TLR3强烈表达NH、PTC和ATC组织。相比之下,没有癌症组织TLR4表达。与我们的研究结果一致,先前的报道证明TLR3人类正常的甲状腺上皮细胞的过度表达,PTC组织,PTC细胞系( 21, 35]。通过TLR3 TRIF-dependent通路被激活或TLR4 upregulation TRIF PTC和ATC TLR3激活。

Takemura et al。 28)表明,全身辐照的老鼠特别激活TLR3在小肠隐窝上皮细胞,这加剧了严重的肠道损伤TRIF通路。此外,TlR3 - / -小鼠抵抗这种类型的损伤。甲状腺癌(辐射是一个强烈的危险因素 24, 25),这可能会直接或间接地刺激通常通过释放分子从受伤的细胞。因此,辐射可能造成慢性损害甲状腺组织通过通常的激活,导致致癌作用。我们假设TLR3可能的候选传感器辐射敏感度,导致TRIF-dependent通路的激活;然而,这个假设需要充分的探讨。

Harii et al。 35]证明TLR3超表达在人类此外隔绝我们自身免疫性甲状腺疾病桥本甲状腺炎的患者。尽管一些研究调查桥本甲状腺炎和甲状腺癌之间的联系,结果仍有争议( 36, 37]。在我们的示例中,我们发现只有一个例桥本甲状腺炎的患者PTC材料与方法中描述”。“因此,我们无法确定自身免疫与甲状腺癌的关系在当前的研究。

除了病毒双链RNA(极),TLR3可以识别self-nucleic酸释放在细胞死亡( 38]。激活TRIF-dependent通路的激活IFN-regulatory因素3 (IRF-3)并释放多种炎性细胞因子和I型干扰素( 1, 2, 39]。因此,阻断抑制(如来自radiation-injured细胞)检测到TLR3可能比使用传统TLR3拮抗剂和更具体的治疗可以抑制TRIF IRF-3激活或释放TRIF-dependent细胞因子、干扰素。

某些情况下的PTC复发,可能会危及生命。然而,绝大多数的PTC的病例中,在这项研究是在早期(76%是我使用TMN阶段分类)因为缺乏积极的情况。因此,我们预测,PTC和ATC组织会表现出不同的TLR表达模式由于独特的临床病理特征。然而,TLR, TRIF MyD88表达式在癌症组织相似。考尔et al。 21]相比之前的表达TLR3和经典之中Wnt5a PTC和ATC细胞系,发现经典之中,而不是规范,Wnt通路导致PTC(列车自动控制系统)。基于这项研究,其他途径,如Wnt通路,可能导致PTC在ATC的变换。还需要进一步的研究来调查这一独特的机制。

 5。结论

一些通常被表达在PTC和ATC。此外,TRIF,至关重要的分子之一两大下游TLR信号通路,是调节比NH PTC和ATC。在一起,我们的数据表明,先天免疫反应可能导致甲状腺肿瘤发生。具体来说,我们的数据表明TRIF-dependent通路的激活TLR3在甲状腺癌,这可能是一个重要的受体对辐射损伤。

 数据可用性

所有生成的数据或分析在这项研究中都包含在本文的补充材料。

 伦理批准

本研究按照道德标准的制度和国家研究委员会和1964年赫尔辛基宣言及其后来的修正案以及类似的道德标准。本研究经伦理委员会批准的医学院,东邦大学(A19052_A16067)。

 同意

组织收集和退出患者同意后执行。

 的利益冲突

作者宣称他们没有关于这篇文章的出版的利益冲突。

 作者的贡献

KS构思研究设计和准备,编辑了手稿。MW, NT、FS和HO参与了免疫组织化学分析。

 确认

作者感谢教授Tetsuo Nemoto(昭和横滨北部大学医院,东京,日本)与免疫组织化学帮助解释。作者还要感谢Minoru Shinozaki和拿俄米田边的优秀的技术援助与疣状。

 补充材料

图S-1-1:他和包含IHC NH的图片,样品1。图S-1-2:他和包含IHC NH的图片,样品2。图S-1-3:他和包含IHC NH的图片,样品3。图S-1-4:他和包含IHC NH的图片,样品4。图S-1-5:他和包含IHC NH的图片,样品5。图S-1-6:他和包含IHC NH的图片,样品6。图S-1-7:他和包含IHC NH的图片,样品7。图S-1-8:他和包含IHC NH的图片,样品8。图S-2-1:他和包含IHC PTC的图片,样品1。图S-2-2:他和包含IHC PTC的图片,样品2。 Figure S-2-3: HE and IHC images of PTC, sample 3. Figure S-2-4: HE and IHC images of PTC, sample 4. Figure S-2-5: HE and IHC images of PTC, sample 5. Figure S-2-6: HE and IHC images of PTC, sample 6. Figure S-2-7: HE and IHC images of PTC, sample 7. Figure S-2-8: HE and IHC images of PTC, sample 8. Figure S-2-9: HE and IHC images of PTC, sample 9. Figure S-2-10: HE and IHC images of PTC, sample 10. Figure S-2-11: HE and IHC images of PTC, sample 11. Figure S-2-12: HE and IHC images of PTC, sample 12. Figure S-2-13: HE and IHC images of PTC, sample 13. Figure S-2-14: HE and IHC images of PTC, sample 14. Figure S-2-15: HE and IHC images of PTC, sample 15. Figure S-2-16: HE and IHC images of PTC, sample 16. Figure S-2-17: HE and IHC images of PTC, sample 17. Figure S-2-18: HE and IHC images of PTC, sample 18. Figure S-2-19: HE and IHC images of PTC, sample 19. Figure S-2-20: HE and IHC images of PTC, sample 20. Figure S-2-21: HE and IHC images of PTC, sample 21. Figure S-2-22: HE and IHC images of PTC, sample 22. Figure S-2-23: HE and IHC images of PTC, sample 23. Figure S-2-24: HE and IHC images of PTC, sample 24. Figure S-2-25: HE and IHC images of PTC, sample 25. Figure S-3-1: HE and IHC images of ATC, sample 1. Figure S-3-2: HE and IHC images of ATC, sample 2. Figure S-3-3: HE and IHC images of ATC, sample 3. Figure S-3-4: HE and IHC images of ATC, sample 4. Figure S-3-5: HE and IHC images of ATC, sample 5. Figure S-3-6: HE and IHC images of ATC, sample 6. Figure S-3-7: HE and IHC images of ATC, sample 7. Figure S-3-8: HE and IHC images of ATC, sample 8. Figure S-3-9: HE and IHC images of ATC, sample 9. Figure S-3-10: HE and IHC images of ATC, sample 10. Figure S-3-11: HE and IHC images of ATC, sample 11.

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