JTM 热带医学杂志 1687 - 9694 1687 - 9686 Hindawi出版 10.1155 / 2017/6843701 6843701 研究文章 自然获得的抗体对合成的疟疾抗原AS202.11产生反应 拿撒勒 Rebeka 1 Horumpende 庇护 1 2 雄达 托尔伯特 1 2 Ndaro 阿诺德 2 3. http://orcid.org/0000-0003-1583-6321 Mollel 埃德森 4 保罗 以利 1 Athanase 以马内利 5 http://orcid.org/0000-0003-2997-6747 Chilongola Jaffu 1 2 Basir Rusliza 1 乞力马扎罗市基督教医学院 邮政信箱盒2240 苎麻 坦桑尼亚 kcmuco.ac.tz 2 乞力马扎罗临床研究所 邮政信箱盒2236 苎麻 坦桑尼亚 kcri.ac.tz 3. 乞力马扎罗基督教医疗中心 邮政信箱盒3010 苎麻 坦桑尼亚 kcmc.ac.tz 4 Kibong'oto传染病医院 邮政信箱12 三亚Juu 思哈 坦桑尼亚 kidh.go.tz 5 Newala镇议会医院 邮政信箱箱39 Newala 坦桑尼亚 newaladc.go.tz 2017 12 9 2017 2017 08 05 2017 07 08 2017 12 9 2017 2017 版权所有©2017年丽贝卡拿撒勒等。 这是一篇在知识共享署名许可下发布的开放访问的文章，该许可允许在任何媒介上不受限制地使用、发布和复制，只要原稿被正确引用。

背景。疟疾疫苗开发的一个主要挑战是鉴定保护性表位和各自的保护性免疫应答。<我t一个l我c> 客观的。研究自然获得免疫球蛋白G (IgG)对合成肽AS202.11(一种疟疾疫苗候选)的反应。<我t一个l我c> 方法。这种以社区为基础的横断面研究招收320名参与者年龄1岁以上。人口统计信息是通过访谈录。检测<我t一个l我c> 恶性疟原虫采用镜检、疟疾快速诊断试验和聚合酶链反应进行感染。采用ELISA法检测IgG抗体。数据采用STATA进行分析。<我t一个l我c> 结果。AS202.11 IgG血清阳性率为78.8% (73.9) - - - - - -82.9)。血清阳性率按年龄分类为≤12岁[74.3%(67.4-80.2)]、13-40岁[85.3%(76.5-91.1)]、>40岁[82.6%(68.7-91.1)]。与≤12岁组相比，其他各组的aORs为2.22 (1.14-4.32)，<我nl我ne-formula> p = 0.019 ， 1.87 (0.81-4.35)，<我nl我ne-formula> p = 0.143 ，对于13 - 40岁的人群和>40岁的人群。13 - 40岁组比≤12岁组有更多的血清阳性者。<我t一个l我c> 结论。我们报告的IgG的高度认可AS202.11的由场引起<我t一个l我c> 恶性疟原虫菌株，暗示其密切相似于天然<我t一个l我c> 恶性疟原虫抗原和作为未来疟疾疫苗候选肽的可能适用性。

 美国国立卫生研究院 T84HA21123-02 建立更强大的大学计划 1.介绍

努力控制疟疾感染，主要是基于蚊矢量控制用的抗疟疾药物，主要是基于青蒿素的组合疗法（ACTs），其包括使用经杀虫剂处理的蚊帐和室内滞留喷洒，连同治疗。尽管所有这些努力，疟疾仍然是发病率和死亡率的主要原因。有一个在非洲疟疾的主要载体以及青蒿素衍生物[之间的快速发展和杀虫剂耐药性的蔓延 1- - - - - - 5这就证明了加强努力开发对抗疟疾的替代性新药和疫苗的理由。

疟疾疫苗开发的早期工作主要侧重于寄生虫的preerythrocytic阶段，进入人体红细胞，但最大的挑战一直未能确定与保护疟疾相关的特异性免疫应答之前。众所周知的是对症疟疾是由血液阶段寄生物血症引起的，在人类中该获取的保护性免疫的主要靶向血液阶段抗原[ 6, 7]。这为开发基于血期寄生虫抗原的疫苗提供了强有力的理由[ 6]。目前，大多数领先的候选人的血液阶段抗原裂殖子蛋白质，位于裂殖子表面或根尖细胞器内和超过30<我t一个l我c> 恶性疟原虫疟疾疫苗候选人在评估的任何先进的临床前或临床阶段[ 8- - - - - - 11];然而，只有红细胞前期杂交重组蛋白疫苗RTS, S/AS01完成了3期评估。主要障碍之一是难以识别保护性表位和理解保护性免疫反应的性质和靶点[ 6]。这是合理的，因此，更多的研究应针对发展中的血液阶段疫苗。

在寻找抗疟疾保护性免疫的表位的过程中，科学家们已经开发出许多与寄生虫抗原密切相关的合成肽，用于开发未来的疟疾疫苗。α(<我t一个l我c> α）螺旋盘基序在疟疾抗原，如MSP3和MSP6，是重要的低聚亚单元和疟疾的保护性抗体的靶标[ 12]。什么时候<我t一个l我c> α-螺旋螺旋结构从整个蛋白质中分离出来，它们很容易折叠成同样稳定的低聚体结构[ 13]。合成肽AS202.11（<年代c> qleektkqyndlqnnmktikeqnehlknkfqsmgk)，已在其他地方详细描述[ 14, 15),是一个<我t一个l我c> α螺旋盘绕的主题。先前关于抗体对该肽反应的研究表明，在肯尼亚和西非的Kilifi地区的儿童中，该肽与临床疟疾风险降低有一定的相关性[ 9, 11, 16]。目前的研究评估了自然获得的IgG抗体反应的程度<我t一个l我c> 恶性疟原虫识别合成肽AS202.11在坦桑尼亚高疟疾传播的网站，在横跨在研究社会个体的不同年龄组血清阳性的条款。

 2.方法 2.1。研究设计，研究地点，和人口

目前的研究是基于横断面研究的社区。The study was conducted in Bondo and Kwamgwe villages in Tanga region of North Eastern Tanzania, which is situated about 300 km from Dar es Salaam along the Dar es Salaam-Arusha highway from March to December 2016. The study site has a stable and perennial malaria transmission, although the most cases of<我t一个l我c> 恶性疟原虫长雨季（3月 - 6月），并在今年的短雨季（10月至11）后感染发生。我t我年代7 km off the Moshi-Dar es Salaam highway. The study area has two rainy seasons per year, which denotes the peaks of malaria transmission. The prevalence of malaria was 20.5% in 2016 [ 17]和每人100个传染性叮咬每年大约昆虫接种率（EIR）（未发表数据）。该地区位于309米的海拔，5°22'60''N和38°34'60''E，根据2012年的人口普查坦桑尼亚，其中大部分是农民（国家统计局的7970人口，2013年）。这项研究是嵌套在被设计为IgG抗体的子类的保护作用和变化的市场动态评估一个更大的研究中<我t一个l我c> 恶性疟原虫关于加强大学建设计划(第二阶段)和医学教育伙伴关系倡议(MEPI)下的临床疟疾发病率。该研究招募了320名1岁及以上的参与者，他们都是研究地区的居民。研究地点选择方便，而参与者是从100个随机选择的家庭中随机挑选的。这些家庭的成员被要求前往病房研究卫生机构进行样本收集。一份简短的问卷被用来从参与者那里获得人口统计信息。

 2.2。实验室程序和分析

如别处所述，制备厚和薄血涂片用于疟疾显微镜[ 17]。Briefly, a blood sample of 0.5–1 mL was taken by venipuncture from all consenting participants and about 10 ul of whole blood was subjected to rapid diagnostic test for malaria diagnosis (SD BIOLINE Malaria Ag P. f/Pan). Children under the age of 5 who were found to be malaria positive by rapid diagnostic test were immediately treated with antimalarial according to national and WHO guidelines. Remaining whole blood was centrifuged at 700 ×g for 5 min to obtain plasma which was stored at −20°C till when serological (enzyme linked immunosorbent assay) test was performed. Adults with fever and positive by MRDT were treated with Artemether-Lumefantrine (ALu), the first-line antimalarial drug in Tanzania.

 2.3。酶联免疫吸附测定（ELISA）

采用间接酶联免疫吸附法(ELISA)检测AS202.11的免疫球蛋白G (IgG)，该方法基于Afro免疫分析联盟开发的方案。简单地说，96孔平底微滴板(MaxisorpNunc, Roskilde, Denmark)在4℃下用纯化his-tag生产的重组AS202.11抗原(0.5 g/ml)在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中稀释过夜。在pH值为7.4和0.1% Tween-20的条件下，用3%的脱脂奶粉-磷酸盐缓冲盐将板封住1小时。将检测样本的血浆稀释至1:200，而阳性和阴性对照样本(一抗)在稀释缓冲液(含1%奶粉和0.1% Tween-20的PBS)中稀释至1:50。一百微升被重复地加到盘子里。板块被孵化在室温下摇臂平台上一个小时,然后100 uL peroxidase-conjugated山羊反人类免疫球蛋白,稀释至1:8000年,增加了各自的井和孵化在室温下在暗处一小时30分钟。在以上步骤之间用洗涤缓冲液(含0.1%吐温-20和0.5 M NaCl的PBS)洗涤4次，用过氧化物酶标记的山羊抗人抗体孵育6次。结合的二抗通过50染色定量<我t一个l我c> μ的准备升使用TMB（3,3'，5，5'-四甲基联苯胺），并在室温下温育在黑暗中20分钟。将反应物通过加入50停止 <我t一个l我c> μlof 0.2 M H2SO4 into each well, and then plates were read at 450 nm using ELISA plate reader (BioRad, Chi, USA) using Gene5 software. Cut-off optical density (OD) values were calculated based on the negative controls in each plate. The test sample was determined as positive if its optical density (OD) value was greater than the mean OD of negative control +2SD and when the OD value was less than the mean OD of negative controls +2SD the test sample was regarded as negative.

 2.4。数据处理和统计分析

使用设计良好的数据抽象形式进行数据收集。收集的数据包括人口统计学、临床和免疫学(IgG to AS202.11)。数据录入Microsoft Excel 2007。数据分析采用Stata 14 (College Station, Texas 77845, USA)。被试年龄分为≤12岁、13-40岁、>40岁三组。采用卡方检验检验比例差异，确定分类变量之间的关系。测定抗as202.11 IgG浓度(OD)与年龄的相关系数。使用Logistic回归来确定与AS202.11 IgG血清阳性独立相关的因素。小动物——一张长有<我nl我ne-formula> p 的0.05或更小的值被认为是统计学显著。

 3.结果

共有320名参与者参与了分析，其中210名(65.6%)为女性。其中179人(55.9%)年龄在12岁及以下。320人中252人(78.8%)对AS202.11肽的IgG抗体血清呈阳性。101例(96.2%)疟疾感染是由于<我t一个l我c> 恶性疟原虫。疟疾感染测试了320个人，57（17.8％）为阳性用显微镜疟疾，而155（48.4％）为阳性疟疾由MRDT（表 1)。

描述研究人群和测量频率<我nl我ne-formula> ( n = 320 ) 。

变量 频率
年龄(年) 否（％）
≤12 179 (55.9)
13-40 95（29.7）
> 40 46（14.4）
P 一个 r 一个 年代 我 t e 米 我 一个 一个 、中值<我nl我ne-formula> 我 问 R @ 5.15 (2.64 - -6.19)
AS202.11<我nl我ne-formula> O D # 中位数(差) 0.10 (0.07 - -0.20)
身体温度
≤37.5°c 191 (69.2)
> 37.5°c 85（30.8）
显微镜
负 263 (82.2)
积极的 57 (17.8)
米 R D T b
负 165（51.6）
积极的 155（48.4）
P C R c
负 200 (62.5)
积极的 120 (37.5)
血清阳性
非急救员 68 (21.2)
急救员 252 (78.8)
性
女 210 (65.6)
男性 110 (34.4)
物种形成
非-<我t一个l我c> 恶性疟原虫 4 (3.8)
恶性疟原虫 101 (96.2)

关键。<我nl我ne-formula> P 一个 r 一个 年代 我 t e 米 我 一个 一个 是对数形式(对数<年代ub>10)。<我nl我ne-formula> 我 n t e r @ 四分位范围。<我nl我ne-formula> 米 一个 l 一个 r 我 一个 b 快速诊断测试。<我nl我ne-formula> P o l y 米 e r 一个 年代 e c 连锁反应。<我nl我ne-formula> O p t 我 c 一个 l # 密度。AS202.11 IgG应答者的中位年龄相对高于无应答者的中位年龄(图) 1)，虽然无反应组有一些极端的高年龄值(离群值)。

AS202.11血清阳性率与年龄的关系。

进行IgG浓度与AS202.11 IgG血清阳性率的相关性分析，结果如图所示 2。IgG对AS202.11的浓度(光密度)与AS202.11的IgG血清阳性率呈正相关，具有相关系数<我nl我ne-formula> ( r 2 ) = 0.031。双变量线性回归分析显示，年龄每增加1年，AS202.11 IgG的血清阳性率增加0.0047 (95% CI: 0.0020-0.0080)，<我nl我ne-formula> p < 0.001 。

显示抗as202.11 IgG浓度(OD)与受试者年龄关系的散点图。

测定了不同年龄类别研究参与者的AS202.11 IgG血清阳性率(表) 2)。AS202.11 IgG总血清阳性率(95% CI)为78.8%(73.9-82.9)。年龄类别的血清阳性率分别为≤12岁74.3%(67.4-80.2)、13-40岁85.3%(76.5-91.1)、>40岁82.6%(68.7-91.1)。

AS202.11各年龄类别的血清亲和力。

年龄类别(年) AS2022.11 seroprevalence (%) （95％CI）
整体 78.8% 73.9 - -82.9
≤12 74.3% 67.4 - -80.2
13-40 85.3％ 76.5 - -91.1
> 40 82.6％ 68.7-91.1

进行回归分析，以确定和定量的IgG血清阳性和与其他变量AS202.11之间的关联（表 3.)。以≤12岁的最年轻组作为分析参照组。13-40岁参与者中AS202.11 IgG的未调整或(95% CI)血清阳性率为2.0 (1.04-3.87)，<我nl我ne-formula> p = 0.039 >40岁的OR (95% CI)为1.64 (0.71-3.78)，<我nl我ne-formula> p = 0.243 ，与≤12岁的青少年相比。13-40岁参与者的校正OR (95% CI)为2.22 (1.14-4.32)，<我nl我ne-formula> p = 0.019 ，而OR（95％CI）中的那些年龄> 40为1.87（0.81-4.35），<我nl我ne-formula> p = 0.143 。未经调整或通过显微镜参与者疟疾正中（95％CI）为AS202.11的IgG抗体阳性为2.62（1.07-6.40），<我nl我ne-formula> p = 0.034 与镜检阴性的疟疾患者相比。镜检疟疾阳性参与者的校正或(95% CI)为3.03 (1.23,7.49)，<我nl我ne-formula> p = 0.016 与镜检阴性的疟疾患者相比。体温，MRDT和PCR有意见不足，虽然在单变量回归，他们AS202.11的IgG抗体阳性的统计显著预测进行多因素Logistic回归。有在≤12岁和> 40岁组，也不是13-40岁和> 40岁组的血清阳性无统计学差异。然而，13-40岁组有血清反应阳性个体的统计比例较高相比，≤12岁组。

血清阳性率与AS202.11与其他参数的回归分析

变量 单因素 多元
或 （95％CI） p 价值 或 （95％CI） p 价值
年龄（年）
≤12 1.00
13-40 2.00 (1.04 - -3.87) 0.039 2.22 （1.14-4.32） 0.019
> 40 1.64 (0.71 - -3.78) 0.243 1.87 （0.81-4.35） 0.143
身体温度
<36.5℃ 1.00
≥36.5℃下 0.56 （0.31-1.03） 0.064 - - - - - -
性别
女 1.00
男性 0.88 （0.50-1.53​​） 0.640 - - - - - -
MRDT
负 1.00
积极的 2.34 （1.33-4.11） 0.003 - - - - - -
聚合酶链反应
负 1.00
积极的 1.72 （0.96-3.10） 0.068 - - - - - -
显微镜
负 1.00
积极的 2.62 （1.07-6.40） 0.034 3.03 (1.23, 7.49) 0.016
4.讨论

在本研究中，约四分之三(78.8%)的参与者血清中AS202.11肽IgG抗体总呈阳性。血清阳性率的统计差异分析显示，最年轻(≤12岁)与其他年龄类别有统计学差异;因此，最年轻组的血清阳性率明显低于年龄较大组和整体血清阳性率。中年(13-40岁)和年龄较大(>40岁)的血清整合率无显著差异。这可能解释了疟疾免疫的年龄依赖性发展，这被认为是针对免疫原性较差的保守决定因子的免疫反应的积累[ 17]。

以前的研究报告了IgG抗体的年龄依赖性保护作用类似的发现到几个<我t一个l我c> 恶性疟原虫无性血液期抗原[ 16- - - - - - 20.]，其可最有可能表示持久暴露于许多寄生虫抗原在当地居民中循环的加性效应。这一趋势还可能意味着针对疟疾的保护性免疫反应缓慢成熟[ 13]。我们观察到大约五分之四的当地社区对AS202.11肽产生反应，以及老年个体中针对AS202.11肽增加的肽特异性抗体水平，表明肽构象与原生寄生虫蛋白非常相似。这是可以预料到的，因为AS202.11肽段含有预测的螺旋卷曲结构域，可折叠成与分离的天然蛋白片段相同的稳定低聚体结构[ 14, 16]。这也表明了合成肽引发类似的方式IgG应答与天然寄生虫蛋白质的能力。

我们在这项研究中还表明疟疾阳性的个体比那些没有被感染的个体对AS202.11肽的血清阳性率更高。这与Agak和他的同事之前在肯尼亚做的一项研究中报道的结果相似[ 16]。因为大多数感染是由于<我t一个l我c> 恶性疟原虫,血清阳性的AS202.11肽建议对特别是肽的密切相似<我t一个l我c> 恶性疟原虫抗原。疟疾疫苗的发展历来专注于各种候选表面抗原从疟疾寄生虫的不同阶段[ 6, 16, 17, 19- - - - - - 21]。不幸的是，迄今为止，与预防疟疾有关的免疫反应尚未得到精确的定义。在目前的研究中，我们确定了自然获得的IgG抗体是否能够识别合成的疟疾肽AS202.11，以及以血清亲和力的形式识别的程度，以扩大我们未来可能的疫苗候选分子的范围。我们的研究具有横断面研究的固有局限性，分析的样本量小，可能会影响关联的统计效力。然而，我们的发现是有价值的，并提供了重要的线索，关于IgG抗体反应的合成肽作为疟疾疫苗的候选。

 五，结论

我们的研究结果表明通过现场引起了高度认可的IgG的AS202.11的<我t一个l我c> 恶性疟原虫株。具体地，我们的研究结果已阐明了合成肽AS202.11的识别由天然IgG和相关抗AS202.11 IgG抗体浓度（ODS）和血清阳性之间跨越参与者的年龄。这些疫苗成分的初步和基本属性。这种推断AS202.11肽的进一步鉴定和类型，并以肽作为有力的候选疟疾疫苗的免疫反应保护作用的可能性。

 信息披露

丽贝卡拿撒勒和庇护Horumpende分享第一作者。

 的利益冲突

作者宣称，他们没有利益冲突。

 致谢

本研究由HRSA(美国国立卫生研究院)资助的MRTP资助。T84HA21123-02，道德证号以及丹麦政府的“加强大学建设计划”(BSU-2)。本研究中使用的AS202.11肽由Afro免疫分析联盟(aa -2)捐赠，该联盟由欧盟资助，KCMC作为联盟的合作机构。作者承认这种支持。

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