JT. 毒理学杂志》 1687 - 8205 1687 - 8191 后维 10.1155 / 2020/7054534 7054534 研究文章 Pituranthos珠兰油作为抗氧化剂为基础的辅助治疗对顺铂诱导的肾毒性 https://orcid.org/0000-0002-2393-248X Lahmar 艾达 1 2 Dhaouefi. Zaineb 1 3. Khlifi Rihab 1 Sioud Fairouz 1 2 Ghedira Leila Chekir- 1 哈苏 你程 1 生物活性和天然物质与生物技术单位UR17ES49 牙科医学院 穆纳斯大学 阿维森纳街 MOMASTIR 5000. 突尼斯 um.rnu.tn. 2 教师的药店 穆纳斯大学 阿维森纳街 MOMASTIR 5000. 突尼斯 um.rnu.tn. 3. 突尼斯科学学院 突尼斯埃尔马纳尔大学 突尼斯 突尼斯 utm.rnu.tn 2020. 14 5 2020. 2020. 2 10 2019年 1 4 2020. 14 5 2020. 2020. 版权所有©2020 Aida Lahmar等。 这是一篇在知识共享署名许可下发布的开放存取的文章，它允许在任何媒体上无限制地使用、传播和复制，只要原始作品被适当地引用。

由于顺铂在正常组织中的不良副作用，其治疗效果有限。尽管顺铂有强大的抗肿瘤作用，但它也有相关的附带作用，例如急性肾衰竭。本研究的目的是评估 Pituranthos珠兰(PC)精油对顺铂诱导的Balb/c小鼠的毒性作用。采用顺铂急性肾损伤(AKI)标准小鼠模型，腹腔注射顺铂20 mg/kg 1次。小鼠腹腔注射PC(5、10 mg/Kg b.w) 1周。顺铂引起肾功能和肝功能的改变，血清生物标志物(肌酐、谷丙转氨酶和谷草转氨酶)水平的升高证明了这一点。通过降低血清生物标志物水平和减少肝脏和肾脏的DNA损伤，证实了顺铂诱导的毒性显著缓解。PC还恢复了氧化应激标志物和促炎细胞因子IFN-的改变 γ的水平。总的来说，这项研究首次提供了PC可作为抗氧化剂辅助治疗，以减轻顺铂诱导的肾功能衰竭。

 Ministère de l ' enseignment Supérieur et la Recherche Scientifique 1.介绍

顺铂是对临床肿瘤学感兴趣的选项之一，因为它表明了对各种类型的癌症的有效性[ 1］.然而，一些报道显示它有严重的副作用，包括肾毒性、耳毒性、骨髓抑制和胃毒性。特别是顺铂诱导的肾毒性可导致急性肾损伤(AKI)，发生在20-30%的患者[ 2］.肾毒性主要表现为近端小管外髓质外条纹损伤[ 3.］.顺铂诱导肾毒性的机制是一个涉及氧化应激、遗传毒性和炎症的复杂过程。顺铂在肾小管上皮细胞中的浓度比在血液中的浓度高5倍，从而导致肾细胞的细胞死亡[ 4］.此外，顺铂的DNA结合活性不是特异性的，并且可能对几种Nontarget细胞产生不利影响[ 5］.一些建议的策略已经实施，以减少或预防顺铂的肾毒性。预防顺铂诱导的肾毒性的标准方法是在顺铂给药之前和之后的全静脉内水合组合给予低剂量的顺铂，并在顺铂蛋白给药后[ 6］.顺铂诱导的肾脏氧化应激可能被天然抗氧化化合物所预防。阿米福汀是一种细胞保护佐剂，是FDA批准的唯一一种减少顺铂引起的肾毒性的治疗药物[ 7］.然而，由于其副作用，成本和对可能的干扰顺铂的抗肿瘤活性的担忧，因此施用氨基因素的应用[ 8］.相反，已知自然抗氧化剂在不影响化学治疗药物和副作用的情况下赋予保护，因此，研究潜在的植物化学物质的研究，以提高化学治疗剂的功效并降低其不期望的副作用具有很大的兴趣。北方地方植物， Pituranthos珠兰(PC)在当地被称为Guezzah，是一种小型芳香植物。进行了多项研究工作 Pituranthos珠兰特别是精油的植物化学成分、抗诱变活性[ 9和抗菌潜力[ 10］.因此，已经进行了目前的调查，以研究预处理可能的保护作用 Pituranthos珠兰关于顺铂诱导的遗传毒性、氧化应激和炎症， 体内．

 2。材料和方法 2．1.化学药剂

顺铂（CP）购自商品名称Cisplatin Mylan（Oncotec Pharma Produktion GmbH，德国）下的当地药店购买，腹膜内给药。

 2.2。动物处理和护理

从巴斯特研究所（突尼斯，突尼斯）获得健康和无病原体的雄性BALB / C小鼠（20-22g）。小鼠喂食商业颗粒饮食和水 随意在实验期间。所有实验都是按照国家卫生研究所发布的实验室动物护理和使用指南进行的。

 2.3。剂量选择

采用顺铂诱导AKI标准小鼠模型，腹腔注射顺铂20 mg/kg 1次[ 11］.在注射顺铂之前，用不同剂量的PC(5或10 mg/kg b.w)对小鼠进行预处理，并评估顺铂诱导毒性的可能缓解。

36只小鼠随机分为6组(每组6只):

第一组(对照组):小鼠腹腔注射PBS，连续10天，不给予任何药物治疗。

第2组（PC 5 mg / kg）：注射小鼠I.p.PC 5 mg / kg B.W.每天10天。

第三组(PC10 mg/kg):小鼠腹腔注射PC10 mg/kg b.w，连续10天。

第四组(顺铂对照组):小鼠腹腔注射PBS，连续10 d。第7天，单剂量顺铂(20 mg/kg，静脉滴注)致肾损伤。

第5组：注射了小鼠I.P.PC 5 mg / kg B.W.日常的。在第7天，给出了单一剂量的顺铂（20mg / kg，i.p.）。然后，PC授权持续到第10天。

第6组:腹腔注射 ．每日碳酸钙10毫克/公斤体重。第7天给予顺铂单剂量(20 mg/kg，静脉滴注)。然后，PC授权持续到第10天。

在顺铂注射后72小时处死小鼠。将血液样品收集到EDTA Vacutainers中以进行生物化学分析。彗星测定和不同的测试在相同组动物中进行。

 2.4。体重和体制索引的变化

实验结束时记录每只小鼠的体重，并测定其体重变化百分比。处死小鼠后，取肾、脾，称重，计算器官重量与体重之比。躯体指数的数据用器官重量与体重的比率表示。

 2．5．肝功能试验(LFT)和肾功能试验(RFT)

为了评估LFT，评估血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）的活性的变化。确定肌酐水平评估肾功能（RFT）。这些生化参数的测量是在临床化学分析仪CX72（COBAS）中进行的。

 2.6。基因毒性试验

如[型）所述进行碱性彗星测定法进行 12稍作修改。从每个器官获得的细胞悬液包含在琼脂糖凝胶中，进行裂解，然后进行电泳。DNA损伤总分由下式计算。

总DNA损伤=类细胞百分比(0) x0 +类(1)中细胞的百分比 x类别(2)中细胞的1 +百分比 x第(3)类细胞的2% x3个百分比的课程（4） x4.

 2.7。ELISA

血清肿瘤坏死因子(TNF- α)水平的测定使用Quantikine ELISA试剂盒(生物供应商研究和诊断产品)，根据制造商的方案。

 2.8。氧化应激的生化标记物

肾脏和肝脏组织用10体积的冰冷盐水PBS均化，并在4℃下以4,000rpm离心15分钟，并将上清液储存在-80℃直至用于测定丙二醛水平，过氧化氢酶活性和sod活动。

 2.9。丙二醛（MDA）水平的测定

通过监测肾和肝提取物中的丙二醛（MDA）水平的形成，评价脂质过氧化，使用[ 13与修改)。简单地说,50 μl与三氯乙酸(1ml)和硫代巴比妥酸(1ml)混合。将反应混合物加热(60 min)。然后在室温下冷却一小时。冷却后，在532 nm处测量粉红色的吸光度。这些水平用nmol/mg蛋白表示。

 2.10。超氧化物歧化酶活性分析

测定不同器官(肾、肝)提取物中超氧化物歧化酶(SOD)活性。硝基蓝四唑(NBT)还原被用作SOD活性的指标[ 14］.反应混合物由50组成  μ 在最终体积1.7 mL中加入2 mM NBT、10 mM蛋氨酸、2.4 mM核黄素和0.1 mM EDTA。反应持续15分钟，用紫外荧光灯照射。然后在560 nm处测量吸光度。酶的单位被定义为在没有酶的情况下抑制50%反应所需的胞浆量。

 2.11。骨髓细胞活性氧水平的测定

动物股骨的骨髓用PBS冲洗到离心管中。收集细胞，1500 rpm离心10 min。细胞微球用1× PBS重悬。用氧化荧光探针DCFH-DA检测细胞内ROS的生成。细胞(5 × 105）用10次染色  μ M DCFH-DA，在黑暗中孵育30分钟，使荧光二氯荧光素(DCF)形成，然后使用荧光微板阅读器(Biotek, Winooski, USA)进行分析，其发射波长为538 nm，激励滤波器为485 nm [ 15］.

 2.12。统计分析

通过对每个参数的分析获得的数据采用单因素方差分析(ANOVA)进行评估。对不同的参数采用一般的重复测量线性模型。Tukey检验用于多重平均数比较。显著性水平设为 p< 0.05。采用SPSS (v. 18.0)软件进行统计检验。

 3.结果 3.1。PC缓解顺铂诱导的体重损失和有机族指数变化

为了确定顺铂给药对动物体重的影响，我们在实验结束时监测动物体重的变化。载具和pc处理的小鼠体重增加(图) 1(一))．然而，注射顺铂导致平均体重急剧下降16%。为证实顺铂对肾、脾的有害作用，以及PC对肾、脾是否有保护作用，实验结束时测定了脏器-体指数。顺铂治疗组肾脏的器官-体指数增加。然而，顺铂暴露降低了脾-体指数比。获得的结果表明，PC的剂量为10 mg/Kg体重减轻了这种异常(图) 1 (b)和 1 (c))．

PC对顺铂诱导的体重和肾体指数变化的影响。结果用均数±SD表示( n= 6)。． ∗ p < ０．０５ 和 ∗ ∗ p < 0．01 处理过的动物与顺铂治疗组（CP）之间的意义差异。 ＃ ＃ p < 0．01 和 ＃ ＃ ＃ p < 0.001 与顺铂治疗组(CP)相比，均有显著性差异。

 3.2。PC衰减顺铂在肝肾细胞中的基因毒性作用

通过碱性彗星试验预防顺铂对肾、肝细胞的遗传毒性。顺铂治疗的小鼠在肾和肝细胞中都显示出显著的DNA损伤，这可以通过增加总DNA损伤的百分比来证明(图) 2)．用PC处理的动物平均DNA损伤显著降低。

PC抑制顺铂诱导的肝细胞(a)和Balb/c小鼠肾细胞(b)的遗传毒性(碱性彗星实验)。值表示为平均值±SD ( n= 6)。 ∗ p < ０．０５ ， ∗ ∗ p < 0．01 , ∗ ∗ ∗ p < 0.001 处理过的动物与顺铂治疗组（CP）之间的意义差异。 ＃ ＃ ＃ p < 0.001 意味着车辆与顺铂治疗组（CP）之间的显着差异。

顺铂的基因毒性潜力与其与DNA上的嘌呤碱基交联的能力有关，因此，恶性细胞中的DNA损伤[ 16］.然而，该动作不是肿瘤特异性的并且可能影响正常细胞。

 3.3。PC对肾功能试验（RFT）和肝功能试验（LFT）的保护作用

顺铂是一种强效肾毒性药物。顺铂治疗可导致肾功能受损，其表现为血清肌酐水平升高。在顺铂治疗组中，该生物标志物显著增加了62%。然而，PC动物治疗后，血清肌酐水平恢复到正常值(表 1)．

PC对顺铂治疗小鼠血清ALT、AST和肌酐水平的影响。

ALT (U / L) AST (U / L) 肌酐(µ摩尔/升)
车辆 142,75±20,0. 49岁,33±8,1 26±10、5
CP 348±22日5＃＃＃ 112±6,9＃＃ 42±10 9＃＃
CP + PC 5 mg/kg 319±46岁,5 69±2,7 27±1,4. ∗ ∗
CP + PC 10 mg / kg 271年,5±23日2 ∗ 59±14,3 ∗ ∗ 28±2,4 ∗ ∗

结果为平均值±SD ( n= 6)。 ∗ p < ０．０５ 和 ∗ ∗ p < 0．01 处理过的动物与顺铂治疗组（CP）之间的意义差异。 ＃ ＃ p < 0．01 和 ＃ ＃ ＃ p < 0.001 与顺铂治疗组(CP)相比，均有显著性差异。

测量丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）水平以监测宿主中的肝毒性。单独的顺铂蛋白给药后，记录Alt和AST活动的显着增加。然而，与顺铂治疗组相比，伴随治疗显着减轻了ALT和AST活动。这种效果似乎是有关的剂量。

 3.4。PC恢复促炎细胞因子IFN- <斜体>γ</斜体>的水平

移行细胞(IFN - γ）是一种在细胞应激和细胞应激相关病理生理学中起关键作用的细胞因子[ 17］.量化干扰素- γ进行了研究顺铂治疗组中的炎症反应，并阐明PC的合理保护作用。顺铂诱导小鼠中的急性炎症反应，如IFN-透露 γ的水平。PC预处理可显著降低IFN-水平的升高 γ（ p < 0.001 )与顺铂对照组相比(图 3.)．

PC对顺铂诱导的促炎细胞因子IFN-变异的影响 γ的水平。 ∗ ∗ ∗ p < 0.001 说明治疗组与顺铂治疗组(CP)有显著差异。 ＃ ＃ ＃ p < 0．01 意味着车辆与顺铂治疗组（CP）之间的显着差异。

 3.5。PC改善了自由基状态

为了证实ROS的产生是否与顺铂诱导的病理生理学有关，进行了DCF染色。用荧光法分析小鼠骨髓细胞中ROS的产生。在顺铂给药的动物中，过量的ROS产生是明显的，对应于大量超氧阴离子的产生。

从图中可以明显看出，PC处理显著降低了ROS的生成 4)．不同剂量的PC单独对ROS积累没有贡献，荧光强度发现与未治疗的动物相当。

顺铂和PC对Balb / C小鼠分离的骨髓细胞细胞内ROS产生的影响。ROS生产由DCF染色估算。结果用均数±SD表示( n= 6)。 ∗ ∗ ∗ p < 0.001 说明治疗组与顺铂治疗组(CP)有显著差异。 ＃ ＃ ＃ p < 0．01 意味着车辆与顺铂治疗组（CP）之间的显着差异。

 3.6。PC处理对氧化应激参数的影响

丙二醛（MDA）是细胞中多不饱和脂肪酸过氧化的最终产出之一，被认为是脂质过氧化的实质标记[ 18］.此外，超氧化物歧化酶(SOD)和过氧化氢酶是保护细胞免受自由基攻击的酶[ 19］.在目前的研究中，顺铂挑战小鼠表现出显着的小鼠（ p < 0.001 ）MDA水平的增加和抗氧化剂SOD和过氧化氢酶活性的显着降低（ p < 0.001 )，与正常组相比。在实验剂量下，PC干预导致脂质过氧化显著降低(图) 5和 6)．此外，与PC（5和10mg / kg B.）预处理的动物显示出与顺铂处理的基团相比，肝肾细胞中的SOD和过氧化氢酶水平的显着增加。

通过肝(a)和肾(b)匀浆中丙二醛(MDA)水平测定脂质过氧化。结果为平均值±SD ( n= 6)。采用双因素方差分析评估结果的统计学意义，然后采用Tukey的多重比较检验。 ∗ ∗ ∗ p < 0.001 说明治疗组与顺铂治疗组(CP)有显著差异。 ＃ ＃ ＃ p < 0．01 意味着车辆与顺铂治疗组（CP）之间的显着差异。

小鼠肝、肾匀浆中超氧化物歧化酶(SOD)和过氧化氢酶活性的变化。结果为平均值±SD ( n= 6)。 ∗ p < ０．０５ ， ∗ ∗ p < 0．01 , ∗ ∗ ∗ p < 0.001 处理过的动物与顺铂治疗组（CP）之间的意义差异。 ＃ p < ０．０５ 和 ＃ ＃ ＃ p < 0．01 意味着车辆与顺铂治疗组（CP）之间的显着差异。

 4.讨论

临床肿瘤学已经越来越多地面对顺铂的生理副作用，尽管它成功地对抗多种形式的癌症[ 5］.该药不具有靶向性，对正常细胞，特别是增殖细胞具有基因毒性作用。鉴于已证实的顺铂的肾毒性作用，减轻其对正常组织的氧化损伤是一个有待讨论的问题。化疗药物和天然药物的组合策略已经发展，以减少顺铂的副作用[ 20.］.人们对天然抗氧化剂的兴趣日益浓厚，这对科学界提出了挑战，要求在传统癌症疗法的同时创新配套饮食。

本研究的目的是评估潜力 Pituranthos珠兰香精油逆转顺铂诱导AKI模型的恶化[ 21］.顺铂治疗导致小鼠体重严重下降，可解释为食欲下降、脱水、消化障碍和肾小管损伤[ 23］.

此外，在顺铂治疗组中，改变了肾上腺素指标和脾脏 - 体细胞指数。急性肾水肿引起肾上腺素指数增加，而脾细胞中细胞凋亡减少了脾脏 - 体细胞指数[ 22］.然而，PC治疗已被证明对这些异常有效。顺铂诱导的AKI的特征在于肾功能的强烈降低，通过增加的血清肌酐水平证明。此外，通过增加血清生物标志物ALT和AST，证明了肝功能障碍。

顺铂的高遗传毒性可能是导致继发性恶性肿瘤的原因，已在使用顺铂治疗的治愈患者中观察到[ 24］.在目前的研究中，顺铂治疗肾和肝细胞后证实了这种诱变潜能，支持了其遗传毒性的早期证据。我们的数据显示，与对照组相比，cp处理组的总DNA损伤评分显著增加，而pc处理动物的肝和肾细胞的评分降低。遗传毒性和氧化应激状态之间有很强的相关性。活性氧(ROS)触发包括DNA在内的细胞成分，并破坏它们的结构。因此，ROS参与了顺铂诱导的肾损伤的发病机制[ 25］.与既往研究结果一致，顺铂可抑制抗氧化酶SOD和过氧化氢酶的活性，导致MDA水平升高。同时，PC处理使肝、肾细胞SOD和过氧化氢酶活性恢复，MDA含量显著降低。抗氧化状态的不平衡可以解释为ROS的过度积累。过氧化氢和超氧化物自由基有助于顺铂诱导的毒性。骨髓细胞DCFH-DA染色显示，顺铂暴露可导致骨髓细胞产生ROS, PC可缓解ROS的积累。

一些证据支持ROS作为炎症介质的作用[ 26］.促炎细胞因子IFN- γG是一种多效细胞因子，参与各种病理，包括肾损伤[ 27］.Kimura al.2012报道IFN- γ顺铂注射后表达增强。我们的数据显示血清细胞因子IFN-水平升高 γ在暴露于顺铂的实验小鼠中，用PC的治疗成功地妨碍这种异常。来自选定植物的精油抵消了通过顺铂给药，保护，因此，处理的动物产生的促氧化剂状态。众所周知，具有抗氧化潜力的植物精油在药物治疗中获得了辅助疗法的兴趣。由于它们的复杂性和变异性，精油的抗氧化性能难以与特定化合物相关[ 6］.然而，目前的精油的抗氧化特性可以归因于特定的成分，如沙柏烯和柠檬烯，已证实具有抗自由基的潜力[ 28］.我们以前的研究表明，在这方面，PC的效率降低了红肉中的高氧气气氛的潜在促氧化作用，所以测试的精油被提名为合适的候选人，以保证食物保护。

 结论

小鼠在给顺铂前进行PC治疗可以通过增强氧化状态来减少顺铂诱导的肾毒性、遗传毒性和炎症。目前的发现表明PC作为发展顺铂化疗辅助治疗的潜在药物的有效性。

 数据可用性

用于支持本研究发现的数据可由通讯作者要求提供。

 伦理批准

所有实验均按照国家卫生研究所（美国）公布的实验动物的护理和使用指导方针进行。所有实验都收到了突尼斯伦理动物委员会的明确批准。

 的利益冲突

作者声明，他们没有已知的相互竞争的经济利益或个人关系，可能会影响本文报告的工作。

 致谢

作者承认“MinistèreGunisiende L'EnseignementSupérieuret de la Recherche Scientifique”进行了本研究的财务支持。

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