JSPEC 《光谱学 2314 - 4939 2314 - 4920 Hindawi出版公司 10.1155 / 2016/1603609 1603609 研究文章 拉曼光谱在大肠癌诊断:比较PCA-LDA和PLS-DA模型 刘 文静 1、2 2 太阳 Zhaotian 3 陈 金玉 4 http://orcid.org/0000 - 0003 - 4582 - 1999 京 Chuanbo) 3 Severcan Feride 1 环境化学与生态毒理学国家重点实验室 生态环境科学研究中心的 中国科学院 北京100085年 中国 cas.cn 2 中国科学院大学 北京100049年 中国 ucas.ac.cn 3 4号医院 济南250031 中国 4 国家数学与交叉科学中心 数学与系统科学学院 中国科学院 北京100190年 中国 cas.cn 2016年 28 11 2016年 2016年 13 08年 2016年 25 10 2016年 08年 11 2016年 28 11 2016年 2016年 版权©2016文静刘et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

拉曼光谱的人类大肠癌组织样本被用来诊断结肠直肠癌。高质量的拉曼光谱获得从正常和癌81例结直肠组织。微妙的拉曼光谱的变化,比如峰值为1134厘米−1(蛋白质、碳碳/碳氮拉伸),1297厘米−1(脂质,碳氢键2扭曲),观察正常和癌之间结直肠组织。平均峰值强度为1134和1297 cm−1从大约235年和72年提高正常组,分别在315年和273年癌症组。拉曼光谱的变化反映在癌变细胞分子的变化。主成分的多元统计方法analysis-linear判别分析(PCA-LDA)和部分least-squares-discriminant分析(PLS-DA),连同leave-one-patient-out交叉验证,是用来建立模型的歧视。PCA-LDA被用来评估大肠癌划分这种方法的能力,导致诊断的准确性为79.2%。进一步PLS-DA建模产生了一个诊断大肠癌检测的准确性为84.3%。因此,PLS-DA模型是更可取的两者之间的区别从正常组织癌变。我们的研究结果表明,拉曼光谱可以用于优化多变量数据分析模型作为一个敏感的诊断替代识别病变结肠在分子水平上。

 中国科学院的战略重点研究项目 XDB14020201 1。介绍

结直肠癌发病率和死亡率高,第三个最常见的癌症诊断为癌症死亡的第三大主因对雄性和雌性都在美国 1]。准确地检测这癌症是至关重要的,也是最重要的一步改善大肠癌患者的存活率。目前,结肠镜检查和组织病理学是标准的筛查和诊断结直肠组织的技术。虽然结肠镜检查筛选结直肠癌患者的生存率显著提高,它仍然是一个挑战来区分腺瘤和腺癌早期使用结肠镜检查(从良性增生性息肉 2]。这个困难主要是由于这样的事实:常规白光反射结肠镜检查深深依赖于主观视觉评价结肠直肠息肉( 3]。癌症诊断的金标准是组织病理学,这是基于视觉的调查组织切片。病理学家可以使用特定的染色诊断样本,例如,苏木精和伊红,突出重点。组织病理学的缺点是耗时的样品制备和主体性的病理学家( 4]。发展是必要的客观、敏感的技术,可以帮助临床医生在良性和恶性囊肿的鉴别诊断。

拉曼光谱,振动分析技术,是流行在癌症诊断。这种技术研究分子振动,可用于官能团鉴定和组成分析。广泛的研究表明,拉曼光谱可以支持技术,显著改善的临床诊断( 5- - - - - - 9]。拉曼测量活检可以帮助病理学家识别肿瘤边缘在一个快速和准确的方法。

拉曼光谱已经被用来研究人类大肠癌组织 在活的有机体内或 体外收集癌症诊断的光谱信息。因为只生化变化导致微妙的拉曼光谱的变化,提取诊断信息(统计方法是必要的 10, 11]。典型的统计方法可以分为监督和非监督方法。无监督的方法仅依赖于拉曼光谱做出决定,而监督方法使用获得的额外信息的标准方法。主成分分析(PCA),常用的无监督的方法,减少了变量的数量和评估数据的第一步。主成分分析后,监督的方法,如线性判别分析(LDA),利用主成分分析和组织病理学结果,可以组织或细胞进行分类 12- - - - - - 14]。一项研究表明,小鼠结肠癌PCA-LDA模型可以正确区分肿瘤从健康组织的准确性达86.8% 15]。

另一个常用的监督方法,部分least-squares-discriminant分析(PLS-DA),可以提供额外的集团关联信息分类会员作为0和1,从而能最大限度地利用组样品之间的差异。PLS-DA旋转潜变量(lv)达到最大组分离( 16, 17]。因此,lv考虑诊断相关的变化而不是数据集的显著差异。PLS-DA模型被用来分析结肠组织( 3, 18]。在前面的研究伯格浩特et al ., PLS-DA模型进行诊断结肠直肠癌的准确性达88.8% ( 3]。

不同的模型用来分析时可以导致不同的诊断性能相同的数据集。因此,使用适当的统计模型中扮演一个重要的角色在实现诊断的准确性。从不同的统计模型获得的诊断性能的敏感性和特异性进行比较,找到最优模型。在此基础上优化模型,确定合适的诊断方法在目标组织系统。然而,相关研究在大肠癌诊断模型比较缺乏。本研究评估和比较两种统计模型结直肠组织分类。我们的目标是桥的知识缺口识别合适的拉曼光谱在癌症诊断模型。

两种多元统计方法,PCA-LDA和PLS-DA与leave-one-patient-out结合使用交叉验证模型建立的歧视。这项工作表明,拉曼光谱是一个潜在的工具在结直肠癌的诊断临床检查和优越的PLS-DA模型检测正常和癌变结肠癌组织光谱之间的差异。

 2。实验方法 2.1。样品制备

formalin-fixed,石蜡包埋结直肠组织被4号从济南检索医院按照规定的道德委员会。济南4号医院已经批准了这项研究。正常地区以外的肿瘤区域组织在手术过程中获得的。石蜡包埋组织被分为10 μ 米厚的部分。每个部分是放在一个玻璃显微镜幻灯片和苏木精和伊红染色的组织病理学诊断的疑似区域。相邻的部分放在载玻片不被染色了拉曼光谱分析( 12, 19]。组织学分析是由专业医生委员会认证的病理学家。

 2.2。拉曼光谱

拉曼光谱与10年代获得积分时间400年的光谱范围 ~ 4000厘米−1使用拉曼系统(Horiba司法院人力资源发展,法国)配备一个奥林巴斯BXFM开放空间光学显微镜和电荷耦合器件(CCD)检测器。波长532纳米的激光是通过100 x客观(NA = 0.9, WD = 0.21毫米)来激发样品。样本上的激光功率为1.33兆瓦。一个520.7厘米−1乐队的硅片是用于校准。光谱分辨率约为0.65厘米−1,波数精度±0.03厘米−1。正常光谱获得来自健康区域以外的地区肿瘤组织。

 2.3。数据处理和多变量数据分析

一个线性基线校正应用于拉曼光谱使用Labspec6软件(Horiba司法院)。大约10光谱收集每个组织,然后取平均值。Mean-centering之前进行了多元统计分析来消除常见的方差的结直肠组织拉曼光谱数据集。

PCA-LDA和PLS-DA方法被应用于判别分析。Leave-one-patient-out交叉验证用于验证和优化PLS-DA模型。不同的结直肠组织的分子特征提取和可视化通过载荷和分数。PCA /请分数之间的统计学意义正常和癌变组织计算使用 p值小于0.05。

PCA-LDA统计分析使用内部编写的脚本。请的PLS-DA统计分析进行了工具箱(特征向量的研究中,韦纳奇,美国)。所有统计分析进行了Matlab编程环境(Mathworks公司,纳蒂克,美国)。

 3所示。结果与讨论 3.1。结直肠组织的拉曼光谱

图 1(一)显示正常的平均拉曼光谱( n= 78)和癌( n= 81)结直肠组织,高峰作业表列出S1在网上补充材料 http://dx.doi.org/10.1155/2016/1603609( 20.- - - - - - 26]。一般Raman-active组织组件在结直肠组织之间具有可比性,微妙的变化,即使高度molecule-specific,观察包括峰的位置和强度。著名的拉曼乐队观察正常和癌结直肠组织约1063(脂质/胶原蛋白),1134(脂肪酸和蛋白质),1174(色氨酸),1297(油脂和磷脂)、1414(油脂),1442(脂肪酸和甘油三酯)、1461(脂质/蛋白质),2847(脂肪酸和甘油三酯)、2879(油脂),2927厘米−1(蛋白质和脂质)。正常和癌变组织之间的差异反映了分子的变化相关的组织发育不良的进展(图 1 (b))。例如,峰值强度为1134和1297 cm−1在癌组织明显增加,相对于正常组织,这意味着更高的脂质材料与正常组织相比(图S1)。但微妙的变化也很难区分两种类型的组织。这动机进一步研究PCA-LDA和PLS-DA分析每个结直肠癌诊断的适用性。

(一)正常平均拉曼光谱( n= 78)和癌( n= 81)结直肠组织。(b)第二derivative-vector归一化光谱正常和癌变组织的拉曼光谱。破碎的区间(- / / -)表明该地区的1800 - 2600厘米−1(不包含约生化信息。

 3.2。PCA-LDA拉曼光谱的分析

减少生物数据集的维度和复杂性,我们执行PCA-LDA正常和癌结直肠组织的光谱范围400 - 4000厘米−1。PCA建模能够提取最基本的特性,解决高度特定的生物分子信息。图 2显示前两个电脑组件占98% (PC1, 82.7%;LV2,占总数的15.3%)拉曼在主要的拉曼峰的位置变化。这两个电脑组件单独导致了大多数特征振动频率。它们的振动特性主要由脂肪酸,脂质,蛋白质和核酸的结直肠组织(图 3)。脂肪酸PC1加载包含拉曼峰(1134厘米−1);蛋白质(1174厘米−1从左旋色氨酸和1461厘米−1从碳氢键摇);和脂质脂肪酸(1442厘米−1从CH2或CH3变形,2847厘米−1从对称的CH2拉伸,2879厘米−1从非对称CH2伸展)。装运在PC2捕获的拉曼峰类似PC1加载,反映了拉曼光谱的主要组件。旨在分类中,我们使用LDA模型与leave-one-patient-out交叉验证的方法。PCA-LDA模型导致的敏感性为72.8%,特异性为85.9%,最终取得了79.2%的诊断准确性。

方差捕获的百分比和分类错误的函数模型(即复杂性。,retained number of PCs and LVs) using PCA-LDA and PLS-DA together with leave-one-patient-out cross-validation.

加载的PCA组件(PC)和请组件(LV)每个模型计算结直肠组织的拉曼光谱。每个加载垂直转移为更好的可视化。破碎的区间(- / / -)表示的区域 ~ 2000 - 2500厘米−1不包含大部分约生化信息。

 3.3。PLS-DA模型预测癌症

与leave-one-patient-out PLS-DA诊断模型进行交叉验证,实现拉曼光谱数据集使用最佳数量的组件。估计最优数量的组件使用交叉验证分类误差值的局部最小值和决心是3 lv(图 2)。图 3为拉曼光谱数据集显示了三个重要的LV载荷。装运在LV1包含以下具体的拉曼峰从脂质:1063厘米−1(碳碳拉伸),1297厘米−1(CH2扭曲),1461厘米−1(碳氢键摇),2879厘米−1(非对称CH2伸展)。它还含有脂肪酸,这些山峰就是明证:1442厘米−1(CH2或CH3变形),2847厘米−1(对称CH2拉伸),2927厘米−1(对称CH3伸展)。加载LV2-captured拉曼峰,除了油脂和脂肪酸,主要是与蛋白质有关,就是明证的山峰1002厘米−1(碳碳拉伸,苯丙氨酸),1174厘米−1(左旋色氨酸),1663厘米−1(酰胺我 α 螺旋,C = O拉伸),2927厘米−1(对称CH2拉伸),3068厘米−1(核酸/蛋白质,碳氢键芳振动)。因此,拉曼光谱与使用3 lv PLS-DA建模提供了非常具体的各种生物分子的签名,渲染的敏感性为77.7%,特异性为91.0%,集体诊断准确率为84.3%(表S2)。

 3.4。比较PCA-LDA PLS-DA

图 4显示了重要的盒子图PC和LV分数呈现不同程度的诊断效率。PCA分数显示分类比较正常和癌变组织通过PC1和PC2。相比之下,个人电脑和其他lv, LV2 ( p = 1.16 e - - - - - - 7 ) 显示结直肠癌的区别最大的功效。LV2分数的分析表明,增加蛋白质和核内容发生在结肠组织中的肿瘤进展,显示人数的增加细胞与癌细胞的发展。将增加生物分子生物合成所需的绝对是肿瘤发生的转换( 27]。癌化可能诱发脂质和核酸的变化,反映在拉曼光谱和进一步分析。人类癌症细胞表达高水平的脂肪生成的酶为脂质合成[满足的需求 28]。同时,核酸含量的变化与肿瘤负荷和恶性进展( 29日]。接受者操作特征(ROC)曲线(图 5)也从光谱数据集生成进一步评估分离。集成PLS-DA模型的ROC曲线下面积为0.856,而PCA-LDA模型的综合面积为0.696,充实的效率用拉曼技术PLS-DA诊断癌结直肠组织。

箱图的两个主成分分析组件(PC)分数和三个重要请组件(LV)分数计算拉曼数据集的正常和癌组织类型:(a) PC1分数,(b) PC2分数,(c) LV1分数,(d) LV2分数,(e) LV3得分。每个盒子内的线代表中间,而盒子的上限与下限指示第一(第25百分位)和第三四分位数(75),分别为。误差(胡须)代表了四分位范围1.5倍。

接受者操作特征曲线(ROC)歧视的结果为结直肠组织使用拉曼光谱和拉曼光谱PCA-LDA(蓝色)和PLS-DA(绿色)一起leave-one-patient-out交叉验证方法。

表S2表明PLS-DA模型结合拉曼光谱诊断性能最好,而PCA-LDA模型。以前的研究报道,PLS-DA模型提供了一个诊断的敏感性为90.9%,特异性为83.3%分化腺瘤从增生性息肉 18]。PCA-LDA模型可以区分癌症与正常小鼠结肠组织诊断准确率为86.8% ( 15]。文学的诊断结果表明,PLS-DA模型比PCA-LDA模型导致了更好的诊断准确性,即使在不同的组织系统。

PLS-DA模型,诊断特异性(91.0%)在我们的研究中是高于(83.3%)在先前的研究中,尽管我们的研究的敏感性(77.7%)低于(90.9%)从先前的研究。与先前的研究相比,诊断精度(79.2%)从PCA-LDA模型在我们的研究中是低于(86.8%)在小鼠结肠组织研究。不同的统计数据可能归因于不同的拉曼光谱收集和样品制备。我们研究的诊断结果和以往的研究可以接受的临床应用。

PCA降维的是经典的技术。该方法确定了几个主要方向方差高,特别是对于高维数据X和少量的样本和大量的特性,如拉曼光谱。X在这些原始数据的预测方向,X的信息将被维护的只是一小部分预计这些新变量(即。lv) ( 30.]。然而,PCA只涉及到一组数据。另一方面,请实现降维通过考虑两个数据块之间的关系(X, Y)在相同的样本。请最大化X和Y之间的协方差,这平衡的要求解释尽可能多的方差通过考虑X和Y之间的相关关系( 31日]。因此,三个lv标识使用请捕获不仅高方差的光谱数据集,而且光谱数据集和样本类之间的关系。在这个实验中,PLS-DA建模的准确性(84.3%)远远高于PCA-LDA (79.2%)。因此,两个,PLS-DA模型比歧视从正常组织癌变后的策略研究。

 4所示。结论

总之,拉曼光谱应用作为一个敏感的诊断选择确定病理变化(例如,发育不良)在结肠癌组织在分子水平上,使用一个优化多变量数据分析模型。并排比较PCA-LDA和PLS-DA对分子概要的描述(如蛋白质、脂类和核酸)的正常和癌变结直肠组织,PLS-DA模型被发现是一个优秀的选择。正常和癌之间的微妙的喇曼变化结直肠组织与癌组织的转变。共焦拉曼光谱是一种很有前途的技术在结直肠癌的诊断和描述。

 相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突。

 确认

作者承认金融支持战略重点研究项目的中国科学院(XDB14020201)。

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