SIJ 光谱学：国际期刊 1875 - 922 x 0712-4813 印达维出版公司 176937 10.1155 / 2012/176937 176937 研究文章 6-羟基多巴胺帕金森病大鼠模型纹状体的同步辐射红外显微光谱研究 红岩 朱 1 萧 裴 1 凌岩 吴 1 薄 线路接口单元 2 泽明 气 3. 余音 王 3. 1 神经药理学和神经毒性实验室 生命科学学院 上海大学 南充路333号 上海200436 中国 上海大学 2 上海市特种人工微结构材料与技术重点实验室物理系 同济大学 上海200092 中国 同济大学 3. 国家同步辐射实验室 中国科学技术大学 合肥230026 中国 美国科技大学教育网 2012 13 6 2012 27 4 229 238 12 02 2012 20 04 2012 2012 版权所有©2012朱红艳等。 这是一篇根据知识共享署名许可证发布的开放获取文章，允许在任何媒体中不受限制地使用、分发和复制，前提是原创作品被正确引用。

本研究采用同步辐射傅里叶变换红外(FTIR)微光谱技术对正常和帕金森病(PD)大鼠脑组织纹状体神经元的生化组成进行分析。利用6-羟多巴胺破坏黑质纹状体通路建立帕金森病大鼠模型。详细的光谱分析显示，6- ohda损伤的PD大鼠纹状体神经元中脂质和蛋白质等细胞成分较对照神经元有显著变化。因此，PD大鼠纹状体神经元脂质光谱吸收强度高于对照组。此外，与正常神经元相比，PD神经元磷脂不饱和水平降低，表明脂质过氧化水平较高。对蛋白质二级结构的分析表明，蛋白质的比例明显较高 β -与对照组神经元相比，PD神经元的蛋白质结构异常发生在纹状体神经元的形态出现之前。这些发现表明神经元的生化变化可能参与帕金森病的发病机制。

 同步辐射红外光谱 帕金森病 6-羟基多巴胺 纹状体 生物化学变化 1.介绍

帕金森病（PD）是一种慢性进行性神经退行性疾病，其特征为静息性震颤、僵硬、动作缓慢以及其他特征，如姿势和自主神经不稳定、抑郁和认知障碍。病理学上，PD的主要标志是黑质和纹状体之间的神经联系以及黑质致密部（SNpc）中的多巴胺能神经元的进行性和选择性变性。随后纹状体多巴胺的丢失归因于帕金森病的运动症状表现。PD的另一个重要病理特征是存在称为Lewy小体的胞浆内包涵体[ 1， 2]虽然帕金森病的确切病因尚不清楚，但遗传和环境因素在帕金森病的发病机制中起着重要作用[ 3.]线粒体功能障碍和氧化应激也参与PD的发病机制[ 4， 5].6-OHDA是发现的第一种对儿茶酚胺能通路具有特定神经毒性作用的化学制剂，6-OHDA损伤大鼠是一种常见的PD动物模型[ 6， 7]．6-OHDA通过注入黑纹状体束特异性破坏单侧黑纹状体多巴胺能通路，使同侧SN多巴胺能神经元变性，同侧纹状体多巴胺缺位几近完全消除[ 8].当6-OHDA被运输到神经元时，它被迅速氧化，产生自由基和过氧化氢酶，从而影响蛋白质和膜脂[ 7， 9]．

傅里叶变换红外显微光谱（FTIRM）是基于共价键振动跃迁对红外光的吸收来确定生物组织内的分子化学信息[ 10]．ftir与同步辐射(SR)红外源相比具有突出的优势，其在中红外范围内的亮度是常规热红外源的100-1000倍，通过实现衍射限制的空间分辨率，可以获得较高的空间分辨率[ 11- - - - - - 13]FTIRM通过提供功能性分子基团（如脂质）的振动运动信息，直接详细反映了疾病状态下分子组成和结构的特征变化[ 14- - - - - - 16]和蛋白质[ 17， 18]．大量研究表明ftir在生物医学领域的应用，如细胞死亡[ 19]，老年痴呆症[ 20， 21]，骨质疏松症[ 22]，羊瘙痒病[ 23， 24]，心脏病[ 25]，及其他[ 26]．在人类PD患者中，ftir已经被用于研究大脑黑质的生化成分，发现PD患者的蛋白质/脂质比比对照降低，而酰胺I/酰胺II比增加[ 27]．

在这项工作中，神经毒素6-OHDA被选择性地微注射到单侧内侧前脑束（MFB）中为了诱发黑质纹状体损伤，采用SR-FTIRM技术研究了正常和6-OHDA损伤大鼠脑组织纹状体神经元的生化变化，旨在探讨帕金森病的发病机制与生化变化之间的关系。

 2.材料和方法 2.1.6-OHDA损伤PD大鼠模型的建立

成年雄性Sprague-Dawley大鼠（SLACAS公司，上海），体重250-300 动物在标准的饲养条件下饲养在一个温度控制的房间里，房间里有一个12 h明暗循环，可自由获取食物和水。通过注射（i.p.）10%水合氯醛麻醉大鼠，并将其置于立体定向装置（NS-2，日本成志）中，门牙杆设置为−2.4 在划艇上钻了一个洞，8  μ6-羟基多巴胺（西格玛）在4  μ在以下坐标处（相对于Bregma；参见Paxinos和Watson，1998），向右侧内侧前脑束（MFB）注入L 0.2%抗坏血酸和0.9%生理盐水，以实现黑质纹状体通路的完全损伤： 3.2 ± 0.2  毫米，毫升： 1.7 ± 0.1  嗯，DV： 8.2 ± 0.1  注射速度为0.5 mL/min，并将注射器在适当位置再保持5分钟 在14天的恢复期后，大鼠被预先筛选为对阿扑吗啡（0.3%）的反应进行旋转 mg/kg，i.p.）。对阿扑吗啡有反应的动物(≥7. 在SR-FTIR显微光谱实验中使用了旋转数（单位：min）。

 2.2.样品制备

在本研究中，研究了7只6-OHDA损伤PD模型大鼠和7只对照大鼠。所有动物灌流4%多聚甲醛。灌注结束后，取脑，在同一固定液中固定6小时 h、 然后浸入30%蔗糖溶液中，直到沉入容器底部，以抑制随后冰晶的形成。通常，大脑被植入冷冻切片中，培养基为Neg-50（Richard Allan Scientific，美国），序列号为20  μm切片，包括SN，在低温切片机(Microm，德国)上切割。其中一个切片用于组织病理学分析，下一个用于SRFTIR显微光谱研究的切片安装在BaF上2光学晶体，然后在空气中干燥。每个样品中的五个细胞用同步加速器FTIR扫描。

 2.3.同步加速器FTIRM

在国家同步辐射实验室（NSRL，中国）的U4光束线上进行了红外显微光谱检查。光束线配备了FTIR光谱仪（Bruker IFS 66） 与红外显微镜（Hyperion 3000）耦合的v/s。使用20  μm×20  μ米孔径。在4 cm处积累512次后获得光谱−1光谱分辨率。之后，使用选定峰的高度进行化学制图。使用Opus软件（版本5.5）进行数据采集和处理。

 2.4.统计分析

所有数据均采用SPSS10.0软件进行统计分析，并以平均值±SEM表示。曼惠特尼 U 测试用于比较对照组和PD组之间的差异。所有测试的可接受显著性水平为 P < 0．05 ．

 3.结果

SR-FTIR用于提供生物样品有机物含量的全局分析和分子结构信息。对正常和6-OHDA损伤大鼠大脑纹状体神经元进行了红外显微光谱分析。正常和6-OHDA损伤大鼠纹状体神经细胞体的红外吸收光谱如图所示 1. 这些光谱主要由功能基团的特征吸收组成，如脂质和蛋白质。表中简要列出了光谱中观察到的吸收峰的归属 1.发现3800–3000中的光谱剖面 厘米−11200-900 厘米−1与文献报道的动物组织相比，各区域的糖类碳水化合物含量较高。这可以解释为，在脑组织制备过程中，蔗糖起到了低温保护作用，从而产生了高强度的糖类碳水化合物。对于6-OHDA损伤的样本，分别测量纹状体的右侧（损伤侧）和左侧（未损伤侧）神经元以进行比较。正常和6-OHDA损伤样品的光谱显示每个生化成分的不同强度，这意味着每个成分的相对含量在PD大鼠模型中发生改变。

组织样品的红外吸收光谱中存在的波段频率的暂定分配。

频率（厘米）−1） 分配
3400–3200 哦str
~3300 N-H str(蛋白质和酰胺A)
3080 N-H str(蛋白和酰胺B)
2960 CH3.asym str(脂质)
2924 CH2asym str(脂质)
2850 CH2sym str（脂质）
1750–1720 C=O str（酯、脂质）
1655 酰胺I:CO-str、CN-str和NH-bend-vib（蛋白质）
1545 酰胺II:NH弯曲vib和CN str（蛋白质）
1460 CH2sciss vib；CH3.asym bend vib（脂质）
1380 CH3.sym弯曲振动（脂质）
1300 酰胺III:CN str、NH bend、CO str和O=C–N bend vib（蛋白质）
1260–1220 人事军官2asym str（核酸）
1170 CO–O–C asym str（脂质）
1053 人事军官2sym str（核酸）

str:拉伸；asym:不对称；sym:对称；弯曲：弯曲；振动：振动；剪切：剪切。

对照组（红色）和6-OHDA损伤PD大鼠纹状体神经元在损伤侧（黑色）和未损伤侧（蓝色）的FTIR吸收光谱。插入物中的红色矩形显示对照样品中扫描神经元的显微视图。

通常，脂质的主要光谱吸收特征在2800–3000区域 厘米−1. 在图中 1发现损伤侧PD神经元对脂质功能团的吸收强度分别为2850和2924 厘米−1属于中国的2对称拉伸与CH2不对称拉伸振动分别比对照组高出10%以上。此外，对侧PD神经元在2850和2924处也表现出轻微的强度增加 厘米−1对照组的吸收带。根据佩蒂博伊斯和德莱里斯的说法[ 10， 16]，即 ν=（CH） :  ν作为（CH3.)吸收率可指示磷脂的平均不饱和度水平，以及 ν作为（CH2): ν作为（CH3.)吸收率提供了磷脂的平均饱和水平，这两者结合起来将提供磷脂过氧化的测量。因此，曲线拟合在3100–2800的标准高斯峰 厘米−1采用光谱区间法定量分析了光谱的比值 ν=（CH） :  ν作为（CH3.)及 ν作为（CH2): ν作为（CH3.)吸收率（图 2)。因此 ν=（CH） :  ν作为（CH3.)与对照组相比，损伤侧和未损伤侧的PD神经元显著增加，并且 ν作为（CH2): ν作为（CH3.)吸收率，如表所示 2．

比例 ν（CH） :  ν作为（CH3.)及 ν作为（CH2): ν作为（CH3.)纹状体神经元。

控制 损伤侧 PD unlesioned一边
ν=（CH） :  ν作为（CH3.） 0.017 ± 0．00 3. 0．08 9 ± 0 2 ** ( P ＝ 0.001 ） 0 34 ± 0 06 ** ( P ＝ 0.038 ）
ν作为（CH2): ν作为（CH3.） 1.2 7 ± 0 5 1 ． 53 ± 0 ． 06 ** ( P ＝ 0.007 ） 1 ． 79 ± 0 ． 05 ** ( P ＝ 0.001 ）

**对照组和PD组之间存在显著的统计学差异 P 曼惠特尼的价值观 U 括号中显示了测试结果。

对照组和PD大鼠纹状体神经元脂质FTIR吸收光谱。黑线为实验数据，绿线为各分量高斯拟合曲线，红线为拟合曲线之和。(一)控制;(b) PD未损伤侧;(c) PD病变侧。

1653和1546处的吸收带 厘米−1对应于酰胺I和II，通常用于研究肽骨架二级结构的各种组成 1可以看出，与对照组相比，PD大鼠纹状体神经元损伤侧和未损伤侧的酰胺I带吸收强度均明显降低。为了深入了解PD和正常样本之间蛋白质二级结构的光谱差异，使用1800–1500范围内的标准高斯峰值分析 厘米−1执行并显示在图 3.．结果表明，PD神经元的蛋白质二级结构组成与对照组不同。的百分率 α-与对照组相比，损伤侧和未损伤侧PD神经元中酰胺I区的螺旋减少 β与对照组相比，损伤侧和未损伤侧PD神经元的-sheet均显著增加(表1) 3.).

纹状体神经元中蛋白质二级结构的百分比组成。

二级结构 控制 损伤侧 PD unlesioned一边
β-床单 2 8．8 ± 1.6 ％ 4 6 ． 2 ± 0.89 %** ( P ＝ 0.001 ） 39.4 ± 0.81 %** ( P ＝ 0.001 ）
α-螺旋线 2 8.5 ± 1.5 ％ 2 6 ± 0.51 % ( P ＝ 0.004 ） 2 5.2 ± 0.61 % * * ( P ＝ 0.004 ）
无序结构 4 2.6 ± 1.8 ％ 27 ． 8 ± 0.76 %** ( P ＝ 0.001 ） 3. 5.3 ± 0.81 %** ( P ＝ 0.001 ）

**对照组和PD组之间存在显著的统计学差异 P 曼惠特尼的价值观 U 括号中显示了测试结果。

对照组和PD大鼠纹状体神经元损伤侧和未损伤侧的蛋白FTIR吸收光谱。(一)控制;(b) PD未损伤侧;(c) PD病变侧。黑线为实验曲线，绿线为拟合曲线，红线为拟合曲线之和。(1)反平行的 β-股线；（2）平行线 β-(三) β词;（4） α-螺旋；（5） 无序结构；（6） 平行的 β-(七) β词。

 4.讨论

SR-FTIR显微光谱显示帕金森病模型大鼠脑纹状体神经元的生化成分变化。我们试图分析和建立疾病状态与脂质和蛋白质中神经元成分变化之间的关系。

吸收带位于2820–2996 厘米−1分析了脂质功能基团的光谱区间，发现PD神经元对脂质的吸收强度高于对照组，且脂质功能基团的吸收率高于对照组 ν=（CH） :  ν作为（CH3.)及 ν作为（CH2): ν作为（CH3.)与对照组相比，损伤侧和未损伤侧PD纹状体神经元的吸收显著增加，这表明磷脂的不饱和水平降低，从而暗示了氧化应激导致的高水平脂质过氧化[ 10， 16]．我们知道，大脑的脂质含量第二高，磷脂占大脑干重的6% [ 28]在脑脂质中，多不饱和脂肪酸（PUFA）由于其不饱和键特别容易被氧化。脂质过氧化导致细胞膜中PUFA含量减少，从而导致膜性质的改变[ 29， 30]脂质失调和脂质过氧化被认为是PD患者发病的重要病因[ 31， 32]。PD的动物模型也与氧化应激有关。许多研究表明，6-OHDA的神经毒性作用诱导产生活性氧（ROS），可损伤脂质、蛋白质和DNA[ 3.， 7， 9]目前的结果清楚地显示了6-OHDA诱导的PD模型大鼠纹状体神经元脂质含量的变化和脂质过氧化的增加，这与上述研究一致。

IR分析的另一个异常是PD动物蛋白质二级结构的变化。蛋白质的IR光谱有两个主要特征：酰胺I（1600–1700） 厘米−1)和酰胺II（1500-1560） 厘米−1)带，其确切频率受涉及酰胺C=O和N–H基团的氢键强度影响[ 33， 34]酰胺I带的频率对蛋白质二级结构特别敏感[ 35， 36]．蛋白质的二级结构可以由所占的百分比来确定 α-螺旋， β-酰胺吸收带呈片状，结构无序[ 10]在本研究中，通过计算酰胺吸收率来证明PD和对照神经元之间蛋白质二级结构的构象变化。结果表明，在不同的温度下 α-与对照组相比，PD神经元中的螺旋线减少，相反，螺旋线的百分比比率减少 β-与对照组相比，PD神经元的表面积显著增加。这些结果表明PD神经元中蛋白质的构象变化。一些文献表明，异常的蛋白质结构，包括细胞外淀粉样纤维沉积和细胞内包涵体与神经退行性疾病有关。这些异常的蛋白质结构是由丝状的、不溶性的、抗蛋白酶的结构组成的，称为淀粉样纤维，具有独特的结构特征 β-片状结构：帕金森病的主要病理特征是称为路易小体的神经元中的细胞质包涵体，其主要成分被认为是聚集体 α-突触核蛋白 β-板材构造[ 37， 38]．然而，这种病理表现主要出现在PD患者和MPTP模型的实质黑质中，而在6- ohda损伤的动物中不出现[ 39]．增加的比率 β-在我们的研究中观察到的PD动物纹状体神经元中的蛋白质结构可能反映了参与6-OHDA损伤PD大鼠发病机制的异常蛋白质结构。

综上所述，本研究表明，SR-FTIR显微分光光度法可用于测定PD与正常动物之间的生化变化。PD动物神经元的主要成分，如脂质、蛋白质和核酸，均在含量和结构上发生变化。这些变化包括含量增加和satu日粮中磷脂水平相对较高，蛋白质二级结构含量随日粮的增加而增加 β-这些结果表明，SR-FTIR检测到的生化成分变化可能参与了6-OHDA诱导的神经退行性变的机制。这些结果表明，SR-FTIR显微分光镜是研究神经退行性疾病病理变化的一种准确而敏感的方法。

 致谢

国家自然科学基金（30900422, 11179019和11044011），中国科学技术委员会中国科学院国家基础研究发展计划（编号2010CB59806），编号：11ZR1440500（上海），上海市教委分子生理学重点学科项目。

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