JPR 寄生虫学研究期刊》的研究 2090 - 0031 2090 - 0023 Hindawi出版公司 10.1155 / 2015/587131 587131年 评论文章 人类同时感染 包柔氏螺旋体burgdorferi和 巴贝西虫microti在美国 克纳普 克里斯汀L。 1 大米 南希。 1 塞拉诺铁试剂 以马内利 生物学系 西肯塔基大学 博林格林 肯塔基州42101 美国 wku.edu 2015年 30. 11 2015年 2015年 23 09年 2015年 08年 11 2015年 30. 11 2015年 2015年 版权©2015年克里斯汀·l·克纳普和南希·a .大米。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

包柔氏螺旋体burgdorferi、莱姆病的病原体 巴贝西虫microti,巴贝西虫病的病原体,越来越多地涉及在美国东北部蜱传播的疾病负担。这些病原体传播通过感染蜱虫咬的向量, Ixodes scapularis能窝藏和接种同时具有多个病原体的宿主。疾病的临床表现是异构和范围从轻微流感症状几乎致命的心律失常。虽然变化的原因是未知的,同时伴随感染的可能性存在 b . burgdorferi和 b . microti可能表现为协同作用增加疾病的严重程度。为了澄清理解关于合并感染的当前状态 b . burgdorferi和 b . microti,在本文中,我们讨论莱姆病的地理分布和发病机理和巴贝西虫病在美国,人类的免疫反应 b . burgdorferi或 b . microti感染,现有关于合并感染疾病病理学知识,和关键因素,导致歧义在文献中关于合并感染,为了消除困惑在未来的实验设计和调查。

 1。介绍

蜱传播的疾病,影响人类和其他动物一样,都是在增加在美国一旦无人居住的荒野继续城市化促进增加曝光和传染给人类。蜱传播的疾病会导致几种类型的病原体包括细菌、病毒、原生动物,大多数感染感染蜱虫咬伤的结果。进一步复杂化这个家庭新兴疾病的诊断和治疗是蜱虫可以港多个病原体和coinfect个体与多个寄生虫。两种最常见的蜱传播的疾病在美国是莱姆病,条件由细菌引起的 包柔氏螺旋体burgdorferi巴贝西虫病,疾病导致的感染 巴贝西虫microti。这两种病原体发生重叠的地理区域在美国和主机使用相同的向量 Ixodes scapularis。有相当大的混乱在文献中关于合并感染的效果 b . burgdorferi和 b . microti对疾病的严重程度和预后。为了澄清什么是理解关于伴随的感染,在本文中,我们审查的地理分布和发病机理莱姆病和巴贝西虫病在美国,人类的免疫反应 b . burgdorferi或 b . microti感染,现有的知识关于合并感染疾病病理学和关键因素导致歧义在文献中关于合并感染。更清楚的了解目前已知的文献将帮助指导今后的研究工作以及提高临床诊断和治疗。

 2。莱姆病和巴贝西虫病

莱姆病,由细菌引起的 包柔氏螺旋体burgdorferi通过叮咬传播给人类 Ixodes scapularis由常见的名字,也称鹿蜱叮咬或骗子。在1993年, Ixodes dammini被证明是同一物种吗 即scapularis。而使用的名称 即scapularis是优惠的, 即dammini还是偶尔使用( 1]。对于本文的目的,这个名字 即dammini将被替换为 即scapularis为了消除混乱。此外,在美国西部,西部骗子 Ixodes面负责的传播 b . burgdorferi人类( 2]。当前的地理分布 即scapularis在美国,主要是在东北,东南和中西部州(图 1)。

的地理分布 即scapularis在美国大陆。黄色阴影区域代表的分布 即scapularis在美国东北部和中西部上游( 2]。

目前被认为最常诊断tick-transmitted疾病在美国,莱姆病的影响超过25000人仅在2013年根据疾病控制和预防中心( 3]。确诊病例的总数从11700年的低点1995 - 2009年高29959。莱姆病是由螺旋菌细菌感染引起的 b . burgdorferi和最初的结果在一连串的感染蜱虫咬其次是类似流感的症状包括发烧、发冷、疲劳、头痛、全身不适长达一个月。这段期间及之后,肌肉疼痛,以及神经和心脏疾病,可以发生。结果在一个小比例的情况下,严重的并发症如面瘫和危险的心律失常。最后,经过几个月的感染,症状类似于类风湿性关节炎开始发生在关节。评估的临床数据表明,感染 b . burgdorferi遵循往往难以预测疾病进展、生产只有轻微的症状在一些在很长一段时间或导致他人迅速出现潜在致命的影响。观察自然,这导致这个问题的因素可能会影响变量和预测发展莱姆病的近一百万名患者感染每年在美国( 4]。

在美国, 即scapularis是最著名的向量的 巴贝西虫microti,啮齿动物的自然寄生虫 5]。蜱虫叮咬传播的感染,在一些罕见的情况下通过输血或先天,巴贝西虫病时获得的子孢子引入宿主的血液感染蜱虫咬的。介绍后,子孢子感染红细胞,繁殖,并形成裂殖子,然后从受感染的红细胞和感染他人的能力。这个周期的延续收益率大量intraerythrocytic人口很快( 5]。 b . microti模仿轻度感染疟疾的主要源于溶血性贫血症状。的确, b . microti感染甚至往往被诊断为疟疾由于受感染红细胞的类似的外观,可以通过血涂片。在巴贝西虫病可能是致命的免疫受损或splenectomized个人健康个体从感染中恢复过来 b . microti自发的,只需要临时治疗症状( 5]。

莱姆病和人类巴贝西虫病出现在重叠的地理区域(最常见的诊断数据 2(一个)和 2 (b))。巴贝西虫病被发现在美国东北部最普遍,以及美国的中西部,是诊断尤其是高密度地区的东北、新泽西、纽约、明尼苏达和威斯康辛州( 6]。值得注意的是,所有这些国家都还在那些报告每年莱姆病最多的情况下。在2011年,96%的13个州的莱姆关节炎病例报道:康涅狄格州、特拉华、缅因州、马里兰州、马萨诸塞州、明尼苏达州、新罕布什尔州、新泽西、纽约、宾夕法尼亚、佛蒙特州、维吉尼亚州和威斯康辛州( 7]。地理重叠莱姆病和巴贝西虫病的发生表明,两种疾病,通过向量 即scapularis,可能同时感染人口在一个地理区域。

巴贝西虫病、莱姆病的地理分布在美国。(a)报告病例的至少一个巴贝西虫病在22个27个不同状态进行监测:白色= 0例;黄色= 1 - 5例;橙色= 6 - 10例;布朗= 11日至20日案件;和深棕色> 20例。巴贝西虫病不是一个可报告的疾病在灰色的州,这些州卫生部门没有通知美国疾病控制与预防中心的病例( 6]。(b)全美莱姆病的报告病例。每个蓝点代表一个确诊病例( 7]。

临床证据支持的想法合并感染可能比原来想象的更常见的包括,一,观察两种病原体通常发现在流行地区啮齿动物捕获;两个,即病人诊断为莱姆病常常发现也是antibabesial抗体血清反应阳性的;三,这一事实 即scapularis已被证明是能够传送两种病原体( 8- - - - - - 10]。谨慎和耐心的啮齿动物的研究人群中,罗德岛,大于50%的捕获 选择leucopus和 草原pennsylvanicus存在两个 b . microti和 b . burgdorferi表明个人幼虫 即scapularis摄取和传播病原体( 11]。其他研究已经证实,啮齿动物和蜱虫向量都是经常合并。在研究蜱虫样本捕获在新泽西州,阳性 b . burgdorferi, b . microti引起,或者埃立克体病毒传染代理,蜱虫的20%同时感染了至少两个病原体( 12]。它也知道若虫 即scapularis感染了两 b . burgdorferi和 b . microti能够同时传输生物仓鼠( 13]。观察病原体通常驻留在啮齿动物种群和蜱虫向量 即scapularis当然可能引发怀疑合并感染的人类宿主( 14- - - - - - 16]。多项研究测量人类抗体滴度确实提供了一些证据表明,合并感染发生。这些包括最近的一项研究发现,66%的居民长岛纽约,那些被诊断为莱姆病血清反应阳性的抗体 b . microti( 17, 18]。相反,在一项研究中,患者被诊断出患有巴贝西虫病,54%还具有免疫球蛋白和IgM抗体 b . burgdorferi( 19]。而简单的抗体的存在 b . microti或 b . burgdorferi绝不保证感染都获得同样的蜱虫,它确实提高有趣的猜测关于时间变化巴贝西虫病、莱姆病的收购,从相同的蜱虫或从不同的蜱虫在短时间内,可能会影响合并感染的临床进展。

虽然都建立了良好声誉 b . microti和 b . burgdorferi当然coinfect啮齿动物主机和蜱虫向量,向量能够同时传输两种病原体,这很大一部分患者从莱姆病或巴贝西虫病也被暴露 b . microti或 b . burgdorferi分别研究了伴随感染的病理生理作用。援引观察从老鼠babesial感染似乎增强莱姆病心肌炎,有人建议,合并感染增加了疾病的严重程度和可能损害宿主防御机制( 20.]。有一些数据来支持这一假设,合并感染患者报告长期疾病和症状加重包括肌痛、疲劳、盗汗、厌食、游走性红斑,结膜炎( 17, 18]。在一个合并感染的情况下,由于全心炎甚至发生死亡[ 21]。然而,其它的研究报告,合并感染 不恶化的长期结果患者从感染病原体专门关于宪法的患病率,肌肉骨骼或神经系统症状( 22]。

显然,虽然建立了这两个 b . microti和 b . burgdorferi可以在同一生物共存,感染相同的向量,同时感染哺乳动物宿主,并导致衰弱症状,分歧依然巨大,研究缺乏关于协同或者只伴随感染的累加效应。争论还在持续,蜱传播的感染的发病率迅速上升是由于多种因素,如大鹿种群,蜱虫数量增加,并增加的森林和农村地区的发展带来了人类,鹿,蜱虫在更近的距离。随着蜱传播的感染变得更常见的在美国和世界各地,需要研究临床表现、免疫反应,病理生理机制,适当治疗的合并感染蜱传播的病原体是至关重要的。

 3所示。免疫反应<斜体> b burgdorferi < /斜体>

先天免疫系统的细胞构成的第一道防御 b . burgdorferi。被广泛接受的机制是油脂修改膜蛋白和diacylglycerol-containing糖脂的螺旋菌信号通过CD14和/或toll样受体2 (TLR2) / TLR1形成促进促炎反应期间感染( 23, 24]。趋化因子受体CXCR2在生成中也扮演了重要的角色 b . burgdorferi诱导炎症( 25]。具体来说,脂蛋白和糖脂 b . burgdorferi激活免疫系统通过绑定通常,特别是TLR2,导致细胞因子il - 6、il - 10、il - 12, TNF - α,il - 1 β被释放从先天免疫系统细胞 26]。这些细胞因子作为先天和适应性免疫系统之间的联系,反应和极化的影响宿主的细胞和体液免疫反应介导的 b . burgdorferi。随后,辅助细胞被激活,他们分化成Th1、Th2, Th17,或T调节细胞,导致两极分化的免疫反应。不同的个体可以用不同极化山免疫反应,和研究人员推测细胞介导的免疫反应的极化可能会影响整体的结果 b . burgdorferi感染。虽然不是独家,自适应免疫系统打击胞内病原体通过强烈的Th1反应,以增加生产干扰素- γ至关重要,而一个强大的Th2反应,对于主机防御细胞外的病原体,特点是增加il - 4生产( 26]。

在1990年代末,两项研究发现干扰素- γ成为主流,而il - 4,在 b . burgdorferi感染。在一项研究中,研究人员指出降低il - 4的合成以及增加IFN - γ合成的病人感染 b . burgdorferi相对于对照组( 27]。增加干扰素- γ观察到这些病人产生诱导Th1极化,导致增加了致病的细菌,和潜在的自体免疫反应。第二个报告Ekerfelt和他的同事们发现类似的结果在一个成年人患有神经 b . burgdorferi感染。在这个人口的个人,螺旋体病,干扰素- γ产量显著增加,而il - 4生产异常低( 28]。这两个开创性的研究表明,成人(尤其是那些有严重感染的课程),强大的Th1细胞介导的极化自适应免疫反应的特点 b . burgdorferi感染。

观察到的细胞因子反应 b . burgdorferi似乎也颞可变性。的人 nonchronic螺旋体病有一个最初的正增长 γ其次是增加il - 4,相应病原体间隙,而在个体经验 慢性螺旋体病最初的干扰素- γ反应的不是il - 4高度建议持续Th1反应( 29日]。有趣的是,基因和宿主的年龄可能影响免疫极化时间;孩子们明显倾向于生成一个高效平衡Th1 / Th2反应,而成年人更可能产生主要Th1反应( 30.]。此外,一个强大的遗传因素参与微分免疫极化反应 b . burgdorferi已经注意到在不同菌株的实验室小鼠表现出不同的敏感性 b . burgdorferi( 31日]。

的最重要的特征之一 b . burgdorferi螺旋菌是能够避免免疫检测,往往许多年来,通过避免主机补充系统。补体系统是其中一个最多才多艺的部分免疫系统,及其激活导致吞噬作用的目标病原体或膜攻击复合物的形成(mac) [ 32]。在某些情况下,主机补充监管因素被病原体为了保护他们免受mac。例如, b . burgdorferi新兵宿主补充蛋白质因子H(跳频)和因子H-like蛋白1 (FHL-1)自己的表面,有效地阻止主机补充攻击螺旋菌。的两种不同borrelial蛋白质,补充regulator-acquiring表面蛋白(CRASP)家庭,已确定为跳频和FHL-1配体 33, 34]。CRASPs直接的表达与血清抵抗,在所有serum-resistant隔离表达这些蛋白质,而所有serum-sensitive隔离分析到目前为止不具备蛋白质这样的绑定活动( 35, 36]。最近发表研究重组外表面蛋白质OspE表明,它还可以作为因子H的配体( 37]。实验表明,干扰这些表面蛋白,特别是OspE,可以减少螺旋菌生存能力使OspE良好的治疗目标( 38]。

最近,它被发现,如果 b . burgdorferi螺旋体是引入一个主机使用注射器而感染蜱虫咬,炎症反应在宿主的皮肤改变。当通过注射器注入,没有相关向量唾液,唾液分子,螺旋体引起炎症反应的特点是提高生产的TNF - α和感应抽筋,鼠标抗菌肽(抗菌肽)。另外,当给老鼠注射 b . burgdorferi通过受感染蜱虫咬,炎症反应显著降低( 39]。这些发现说明的重要性自然矢量感染和至关重要的作用,唾液在莱姆病的建立。最初的螺旋菌增殖在皮肤组织似乎发生全身螺旋体传播之前,建议如果能提高皮肤免疫力或恢复通过免疫调节和免疫抑制唾液肽的封锁,疾病进展可能会推迟或阻止。这样的观点进一步讨论在自然和人工接种策略。

最后,体液免疫反应也至关重要的保护宿主免受有害的持续感染的影响。各种小鼠模型实验表明,t细胞和t细胞依赖独立机制有助于激活B细胞和体液免疫 b . burgdorferi。当严重联合免疫缺陷(SCID)小鼠注射血清免疫小鼠感染主管 b . burgdorferi,SCID小鼠免受疾病即使高剂量的螺旋体。相反,在SCID小鼠感染已经建立,注射和免疫活性的小鼠血清导致决议莱姆关节炎但不是心脏炎,表明尽管体液反应保护的某些方面 b . burgdorferi感染细胞和t细胞依赖完整的决议的反应是至关重要的所有器官感染( 40]。

 4所示。免疫反应<斜体> b microti < /斜体>

intraerythrocytic寄生虫 b . microti拥有一个详细的生命周期,利用几个主机。在自然界中,啮齿动物和蜱虫宿主生存所需的寄生虫。在啮齿动物宿主,最常见的白足鼠 选择leucopus,子孢子注射感染蜱虫咬的,一般 即scapularis,并感染小鼠红细胞无性繁殖或接受配子生殖产生可行的配子([ 5),在其中的引用)。这些配子然后重新进入终宿主,蜱虫属 Ixodes在随后的血。终宿主,配子加入,形成一个动合子迁移到唾液腺,经历了孢子生殖产生新的子孢子。在自然的生命周期 b . microti,这些子孢子将再次被注入一种啮齿动物蜱虫血的过程中。然而,如果感染蜱虫从人类而不是寻求其血,子孢子引入人类宿主。人类也可以人为地感染他人献血和输血的过程,这种寄生虫驻留在红细胞的生命周期。虽然不是感染的主要机制,巴贝西虫病是最常见的血液transfusion-transmitted感染在美国自1980年报告了162例( 41- - - - - - 43]。

人类宿主的免疫反应 b . microti反映了其精心设计的生命周期。在人类宿主, b . microti感染发生在三个阶段:建立、发展和解决( 44]。在建立阶段的感染,子孢子注射感染蜱虫咬的等离子体是免费的。在此期间,免疫球蛋白抗体之前暴露的主机绑定和促进子孢子的破坏( 44]。一旦子孢子穿透红细胞和建立感染的红细胞的阶段,先天免疫系统控制寄生虫种群在称为发展阶段。巨噬细胞产生肿瘤坏死因子- α、活性氧和一氧化氮,以及自然杀伤细胞产生干扰素- γ导致先天免疫反应,尽管他们的作用机理仍然未知 44]。生产il - 12的巨噬细胞和自然杀伤细胞为宿主防御也至关重要在发展阶段,缺乏的小鼠巨噬细胞和自然杀伤细胞异常容易受到高水平的寄生虫血症 b . microti感染( 45]。细胞因子的最重要的控制感染的寄生虫血症和解决可能干扰素- γ。不仅是干扰素- γ由先天免疫细胞和效应T细胞在发展和解决阶段 b . microti感染,但实验研究也发现干扰素- γ对保护性免疫的产生是至关重要的。1999年,Igarashi)等人发现干扰素- γ缺乏小鼠完全不能安装任何重要的保护性免疫反应 b . microti,而封锁- 2、il - 4和TNF - α用单克隆抗体并没有改变免疫应答[ 46]。最后,脾脏也艾滋病寄生虫控制过程中它可以帮助明确通过巨噬细胞吞噬作用受损,受感染的红细胞。

大约十天之后 b . microti一般感染、寄生虫数量减少,决议阶段,活化的CD4细胞的特征+干扰素- γ生产T细胞,开始 44]。辅助细胞防御的重要性 b . microti是良好的 47]。的体液反应 b . microti发生在该决议阶段和结果生产特定的表面抗原的抗体的裂殖子等离子体。E / S抗原被感染的血液中红细胞有助于减少寄生虫血症和防止未来的感染。寄生虫的生成特定的免疫球蛋白g也是必不可少的预防寄生虫复制在决议阶段 b . microti感染( 48]。具体来说,急性感染的体液反应特点是IgM生产,紧随其后的是免疫球蛋白生产,和免疫记忆引起这种反应可以防止或减少未来的持续时间和严重程度感染( 44]。

基于和干扰素- - 2的存在 γ在 b . microti感染小鼠模型,很可能,在感染的初始阶段,建立,发展,Th1反应占了主导地位。和干扰素- - 2 γ存在大约一周后感染和峰值约12天在发展阶段( 49]。Th2细胞因子,il - 4和il - 10,大约2周后开始升高感染和高峰在感染后3周在决议阶段( 49]。因此,在感染的早期阶段,Th1反应可能所需的初始控制寄生虫人口增长,而Th2反应主导的决议阶段期间感染清除老化和受损的体内的寄生虫。支持这个假说的观察期间未能生成和维护一个强大的Th1反应的首字母阶段 b . microti感染导致大幅增加的寄生虫复制( 48]。这些结果可以外推到人类研究人员广泛的人类特征的babesial感染。甚至早在1977年,结果表明,人类被试经历稍微延迟反应 b . microti症状占用两个星期开发( 50]。

 5。免疫反应与<斜体> b合并感染burgdorferi < /斜体>和<斜体> b microti < /斜体>

虽然是有限的研究宿主反应伴随感染蜱传播的细菌 b . burgdorferi和寄生虫 b . microti,有人建议,合并感染可能会导致改变或抑制免疫反应,当病原体存在。支持这个,Vinasco等人发现,在合并感染BALB / c和影响老鼠,脾脏巨噬细胞的数量大幅减少损害寄生的红细胞的破坏和间隙 51]。因此,这种破坏宿主免疫反应可能导致发病,甚至加剧慢性感染的发展建议在文献[ 18, 52]。

进一步研究这个,四个关键的研究,发表在努力建立明确的结论对于免疫,病理和生理效应产生的合并感染 b . burgdorferi和 b . microti将审查(表 1)。这些因素导致的不确定性在文献中关于将讨论合并感染,包括实验模型的变化(人类和老鼠),接种策略,病原体,并量化措施。

总结的结果从四个关键研究调查的影响 b . burgdorferi和 b . microti合并感染。

研究人员 关节炎的结果 心脏炎/其他结果 细胞因子的结果 血液分析结果
Krause et al。(1996) 18] 的严重程度和持续时间增加关节痛和关节肿胀合并个人 ∗ 的严重程度和持续时间增加脾肿大,结膜炎,脖子僵硬,游走性红斑病合并感染人 ∗ N /一个 更高的螺旋菌DNA检测外周血中合并个人
王et al。(2000) ( 22] 相同程度的关节痛和关节肿胀患者先前babesial感染的证据 ∧ 相同程度的脾肿大,结膜炎,脖子僵硬,游走性红斑患者babesial感染的证据 ∧ N /一个 更高的 巴贝西虫血清阳性的患者的证据之前babesial感染,22%比7%(控制)
莫罗et al。(2002) 54] 增加了严重的关节炎合并感染BALB / c小鼠感染与单一感染后30天;没有变化影响HeJ老鼠 平等的心脏炎的严重程度在BALB / c和影响HeJ合并和单独感染的老鼠 显著降低il - 10和IL-13合并感染BALB / c小鼠感染后30天;没有变化影响HeJ老鼠 显著降低免疫球蛋白合并感染BALB / c小鼠感染后15天回到基线感染后30天;没有变化影响HeJ老鼠
科尔曼et al。(2005) 55] 同等严重的关节炎合并和单独感染影响小鼠或BALB / c小鼠 平等的脾脏重量影响/母鸡或单独BALB / c和合并感染的老鼠 N /一个 平等的寄生虫血症影响母鸡或单独BALB / c和合并感染的老鼠;LDH升高

∗ 症状严重程度评估病人自我报告。

∧ 症状严重程度评估临床考试使用标准设定的美国风湿病学院术语表联合考试。

6。实验设计的差异 6.1。人体试验和小鼠模型

混乱的文献中关于合并感染的直接结果是非常大的实验设计上的差异,特别是流行病学研究从自然感染人类和小鼠模型综合研究接种。一般来说,人类研究构成了各种各样的挑战,其中一个是一大群的识别急性伴随感染患者。虽然克劳斯等人能够找到26患者急性合并感染的证据,在研究王et al .,只有4个人确定急性合并感染( 18, 22]。这些小样本大小限制数据的统计力量产生,最终导致问题研究的准确性。此外,各种各样的不可控,在人类临床研究混杂变量,例如,主题变化关于病史,进一步减少了来自这些研究的结果准确性和可靠性。人类流行病学分析构成的两个四个主要研究提供伴随感染信息 b . burgdorferi和 b . microti。然而,这些研究的结论是矛盾的。克劳斯等人发现,合并感染 b . burgdorferi和 b . microti结果病理严重程度的增加而王等人认为,合并感染 没有对疾病或症状产生影响的结果。

虽然上述研究不同意关于人类同时感染的病理结果,感染splenectomized个人表明疾病结果确实是协同。 b . microti单独感染通常是自限性疾病健康,免疫活性的个人,但splenectomized个人表现出典型的严重病理与潜在致命的结果。2008年案例研究报道,一位中年splenectomized男性被诊断为 b . microti和 b . burgdorferi经验丰富的螺旋体病的症状只有两周后初步诊断的巴贝西虫病和未能应对多种抗生素。双重感染和相关症状只是解决完全替代输血后静脉注射免疫球蛋白(丙种球蛋白)。然而,即便是五年之后,病人仍然表现出轻微的感觉神经病变在他的腿 53]。

虽然使用小鼠模型的研究已经能够产生更大的样本量,控制样本人口之前病原体暴露和免疫学历史,调节时间和病原体接触,机制和规范的结果测量,这些研究,不幸的是,也得出了相互矛盾的结果合并感染的免疫学和病理生理效应。一些持续的差异解释文学,一个,不同品系小鼠可以证明高度不同的反应 b . burgdorferi;2、所使用的人工接种策略消除蜱唾液的作用分子的重要变量;最后,虽然在生物医学研究小鼠模型是非常重要的,非人类的相关性模型在复杂的多个病原体的免疫反应是不清楚。两项研究使用小鼠模型来研究病理是否加剧了在急性合并感染的存在 b . microti和 b . burgdorferi得出了相互矛盾的结果( 54, 55]。

这些研究之间的冲突可以归因于在鼠标菌株生理差异(表 2)。例如,影响鼠标应变是极其容易受到莱姆诱导关节炎。在这个压力,关节炎严重性不会改变合并感染小鼠和单独感染 b . burgdorferi,此外,脾重量也不变( 55]。然而,合并感染BALB / c小鼠,压力更容易莱姆关节炎相关,并增加关节炎和降低il - 10、现在和IL-13水平感染后的一个月,表明额外的感染 b . microti产生一个Th1炎症反应加剧关节炎(负责 54]。缺乏显著增加小鼠关节炎影响可能归因于单一感染的事实 b . burgdorferi就已经产生一个夸张的Th1反应,可能由于遗传和immunoinflammatory因素影响老鼠所特有的;因此,任何恶化由于合并感染都是戴面具。有趣的是,这两个品系小鼠显示平等心炎时单独感染或合并。应该注意的是,两个不同substrains的影响老鼠在这些研究中,使用摘要:母鸡和摘要/ HeJ,也可能导致实验结果的可变性。有基因介导的差异在两个substrains应对细菌内毒素与toll样受体4蛋白质;结果,影响小鼠内毒素敏感,而影响HeJ小鼠抗内毒素( 56]。

鼠标菌株。

应变 特征
BALB / c 敏感性降低,莱姆病关节炎有关产生il - 4和开发Th2极化反应 b . burgdorferi 降低il - 4实验证明增加严重的关节炎一般在感染的寄生虫血症水平降低 b . microti
摘要:/ x ∗ 增加对莱姆病关节炎有关产生干扰素, γ和发展Th1极化反应 b . burgdorferi 降低干扰素- γ与减少关节炎补充与重组il - 4与减少关节炎

∗ 鼠标substrains HeJ和母鸡被用于不同的研究。两者的区别substrains是母鸡应变敏感(正常的有限合伙人反应)和内毒素HeJ应变是抗内毒素。

 6.2。自然和人工接种策略

除了实验模型的差异,不同的接种策略导致不同的结果在文献中关于合并感染 b . burgdorferi和 b . microti。最近,发现节肢动物唾液含有多种蛋白质的因素,提高病原体的能力建立一个初始感染宿主( 57]。在许多情况下,例如 疟原虫唾液,节肢动物似乎是完全自然感染发生的必要条件。这种效应可以解释为什么非常大剂量的 b . burgdorferi和 b . microti是建立在实验室感染所必需的。

具体来说,唾液的蛋白质 即scapularis被证明产生独特的援助生存病原体的免疫调节作用 立克次氏体和 b . burgdorferi通过创建一个更适宜居住的微环境,不仅在注射部位,但也通过直接协助病原体免疫逃避和生存。的唾液因素 即scapularis援助的建立 立克次氏体通过抑制炎性细胞因子和协助 b . burgdorferi在逃避宿主抗体生产Salp15,唾液蛋白( 58- - - - - - 60]。另一个唾液蛋白质,TSLPI(蜱唾液凝集素途径抑制剂),改善了 b . burgdorferi的通过阻断传播植物血凝素补级联导致受损的中性粒细胞吞噬作用,趋化性,减少病原体溶菌作用[ 61年]。唾液蛋白质Salp25,一种抗氧化剂,可以减少ROS浓度出席vector-pathogen-host接口通过其解毒作用,从而改善 b . burgdorferi的的生存机会和成功的感染。Salp25、Salp15 TSLPI和其他节肢动物唾液蛋白质,有待阐明,可能扮演着至关重要的角色在建立初始感染哺乳动物宿主。由于他们的行为在宿主免疫系统的第一次接触病原体,这些蛋白也可能导致长期的免疫调节效应通过修改偏振模式。因此,缺乏节肢动物的唾液在研究使用小鼠模型可能占的一些不协调的结果相比,临床案例研究。

除了缺乏唾液蛋白质的情况下,人工接种小鼠模型的另一个问题是,注入路线不是解剖的代名词,自然接触。在大多数情况下,小鼠腹腔内,静脉注射或肌内注射与病原体而自然感染发生在真皮或皮下组织。宿主-病原体接触可能产生意想不到的改变最初的免疫极化的变化和响应自皮肤和黏膜免疫反应的差异是众所周知的。在这两种老鼠研究综述中讨论,老鼠皮内注射 b . burgdorferi螺旋菌,从而近似自然感染媒介传播模式;然而,在这两个实验, b . microti寄生虫是腹腔内注射。

 6.3。病原体应变

另一个混杂因素 b . burgdorferi和 b . microti合并感染的研究是使用不同菌株的病原体。一般来说,两种不同的菌株 b . microti被用于实验,一个孤立的压力 p . leucopus,适应增长在实验室老鼠和维护的血液通道影响小鼠( 55MN1],第二个菌株,分离从人类患者,接种到黄金叙利亚仓鼠适应,然后低温贮藏,而不是由重复维护血液通道( 62年]。仓鼠的保存血液后来重建放大;研究收集的血液最终当寄生虫血症是达到80%。它被假定应变改编 p . leucopus可能是减毒通过重复血液通道,从而感染后产生不同的结果。 b . burgdorferi应变N40被用在所有的研究综述。

 6.4。定量测量

评估合并感染的免疫学和病理过程 b . burgdorferi和 b . microti从多个研究中,至关重要的是,类似的措施和结果进行了比较。几个最常见的感染免疫病理结果测量细胞因子水平的变化,关节炎严重程度,和周边血液病原体水平。然而缺乏一致性和标准化评估文学产生了矛盾。在表 3,四大合并感染的研究中使用的方法进行了比较。只有一项研究评估任何细胞因子水平的变化,尽管所有级别的组织病理学和血清学研究执行一些变量。

总结四个关键的实验方法研究调查的影响 b . burgdorferi和 b . microti合并感染。

Krause et al。(1996) 18] 人类受试者, n = 250 b . burgdorferi血清反应阳性的: n = 214 b . microti血清反应阳性的: n = 10合并: n = 26 流行病学分析临床评估:检查和病史血清学评价:血涂片,ELISA、免疫印迹,IFA和PCR统计分析: χ 2 分析和学生的 t 以及
王et al。(2000) ( 22] 人类受试者, n = 336临床莱姆病: n = 171急性并发莱姆病和巴贝西虫病: n = 4 b . burgdorferi血清反应阳性的: n = 112 b . microti血清反应阳性的: n = 48 b . burgdorferi和 b . microti血清反应阳性的: n = 27 流行病学分析临床评估:检查和病史血清学评价:免疫印迹和antibody-capture EIA为 b . b .我;IFA为 b . microti 统计分析: χ 2 分析和学生的 t 以及
莫罗et al。(2002) 54] 小鼠模型物种:摘要:HeJ和BALB / c 组织病理学分析关节炎和心脏炎螺旋菌量化:竞争性PCR组织细胞因子分析:ELISA
科尔曼et al。(2005) 55] 小鼠模型物种:摘要:母鸡和BALB / c 组织病理学分析关节炎,心脏炎,脾肿大螺旋菌量化:定量PCR血清学评价:ELISA间接免疫荧光法检测(IFA)、全血细胞计数和血涂片

在人类流行病学研究、病理决心通过病人自我报告或病人症状结合临床检查报告( 18, 22]。而王等人所使用的临床检查标准是基于美国风湿病学院术语表联合考试标准,本研究没有评估所有疾病参数,也就是说,关节炎、神经系统变化,感染状况。总的来说,克劳斯等人报道,在合并个人略少关节痛,27%,单独感染莱姆病或者巴贝西虫病相比,36%和40%,分别虽然脾肿大,结膜炎和多个游走性红斑都明显高于在合并个人 18]。这项研究还证实合并感染 b . burgdorferi和 b . microti螺旋菌DNA的存在在血液样本。螺旋菌DNA更频繁地检测到个人(27%)合并感染和感染 b . burgdorferi独自一人(6%)。此外,螺旋体DNA还发现更长一段时间的个人单独与合并感染,分别意味着= 91天对12天。王等人只使用抗体的存在 b . burgdorferi或 b . microti结合急性莱姆病或者巴贝西虫病的临床诊断证实合并感染。这种方法可能低估了目前或以前的数量合并感染患者,因为过去的合并感染确认肯定是不可能的。此外,基于血清学分析执行,它是不可能确定实际并发合并感染是否存在或是否暴露发生在不同时间点分别甚至年分开。因此,大部分的王等人报道的数据无法解释关于疾病严重程度增加的问题。然而,在4名患者无疑确定要敏锐地合并感染 b . burgdorferi和 b . microti时的研究,疾病症状确实持续时间和更严重的,甚至导致静脉药物治疗的必要性和长期住院在大多数情况下( 22]。

不幸的是,老鼠的研究已经不再产生一致的量化结果合并感染( 54, 55]。关节炎在老鼠被量化白细胞浸润扩展基于严重性,有规模的变化范围0 - 3和0 - 4。这样的变化不仅使目标比较困难的结果,但也使复制和验证的结果具有挑战性。除了使用不同尺度的严重性,颞评估不一致的研究。莫罗等人评价关节炎严重程度在15 - 30天,而科尔曼等人用21天的时间点。此外,莫罗等人也量化il - 4、il - 10, IL-13和干扰素- γ在整个感染过程中细胞因子水平,而科尔曼等人只在脾重量测量方差,从而使任何比较他们的结果更具挑战性。显然,额外的调查使用各种鼠标菌株是必要的,以确定合并感染的程度夸大了疾病病理可以达成共识。

 7所示。结论

总的来说,很明显从这个检查,仍有许多困惑在文献中关于合并感染的发病机理和免疫反应 b . burgdorferi和 b . microti,主要是实验设计带来的差异和变化。无疑有巨大价值的使用自然感染人类被试在流行病学研究。尽管小鼠模型提供更强的控制潜在的混杂变量,老鼠免疫反应,尤其是在复杂的合并感染的情况下,可能是完全不同的比人类做比较困难。然而,冲突的结果从人类流行病学研究结果之前不能解决办法,关节炎,心脏炎、神经症状,和免疫因素在研究标准化。人类流行病学研究综述了工作是在10年前,和重大技术进步了之后,现在可以提高研究对象的识别和招聘以及诊断测试和可靠性。如果未来的研究规范评估参数,利用公正和客观的测量,即细胞因子量化,并整合更大的样本量,可能伴随的感染可以确定一个明确的结论。

理解合并感染的结果越来越重要了,因为莱姆病和其他蜱传播的疾病也在增多。克劳斯的开创性研究合并感染时 b . burgdorferi和 b . microti,巴贝西虫病合并感染的主要嫌疑人。然而,这些年来, 即scapularis被发现不仅传输 b . burgdorferi和 b . microti,但也 红孢子虫属phagocytophilum无形体病的致病菌,疾病,于1999年成为全国可报告( 58]。应该注意的是,前2001年,确定分类变化 答:phagocytophilum属于属 红孢子虫属多年来,这种细菌被称为 埃立克体属等或 埃立克体属phagocytophilum频繁,这种细菌引起的疾病称为人类粒细胞埃立克体病毒传染(的HGE) [ 63年]。无形体病病例自1994年以来一直在稳步增加,发生在同一地理区域为莱姆病和巴贝西虫病。

合并感染, b . burgdorferi和 答:phagocytophilum被发现导致增加传播实验的螺旋体感染影响老鼠,导致更多的螺旋体在耳朵,心,和皮肤组织( 64年]。合并感染导致增加一代的基质金属蛋白酶(MMPs)和微脉管系统的渗透性增加大脑中增加螺旋体的能力更容易穿过妥协屏障( 65年]。然而,在2013年,霍洛维茨等人建议,合并感染没有增加疾病症状的严重程度( 66年]。此外,近年来,关注关于合并感染细菌 b . miyamotoi蜱传回归热的病原体,进一步鼓励调查领域的合并感染( 67年, 68年]。最后,不仅关注伴随无形体病、莱姆病、壁虱传播回归热,和巴贝西虫病增加了在过去的十年中,但也害怕如Powassan病毒或POWV蜱传播的病毒。虽然Powassan病毒影响了只有少数人在美国东部,这种病毒的影响是毁灭性的,超过10%的感染者死亡由于特性引起的脑炎和脑膜炎这种病原体 69年]。

总的来说,蜱传播的疾病的快速扩张在美国,以及潜在的人类同时感染与多个寄生虫,需要进行更多的研究来阐明如何合并感染影响疾病传播和发展援助的准确诊断和治疗这些疾病。

 利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

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