JPR 寄生虫学研究期刊》的研究 2090 - 0031 2090 - 0023 Hindawi出版公司 726328年 10.1155 / 2014/726328 726328年 评论文章 比较分析的组学技术用于研究含锑的两性霉素B,喷他脒阻力 利什曼虫 http://orcid.org/0000 - 0002 - 2674 - 9947 考尔 Gagandeep http://orcid.org/0000 - 0003 - 1697 - 9703 拉其普特人 Bhawana Genchi C。 大学大道,医学、兽医和生命科学 格拉斯哥大学 拉纳克郡G12 8问 英国 gla.ac.uk 2014年 12 5 2014年 2014年 20. 12 2013年 24 04 2014年 28 04 2014年 12 5 2014年 2014年 版权©2014 Gagandeep Kaur Bhawana拉其普特人。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

利什曼病是一种严重威胁发展中国家由于其特有的性质和衰弱的症状。进行了广泛的研究和调查,了解耐药的机制 利什曼虫但在实验室结果不吻合的。也缺乏知识的模式行动的药物耐药性的研究更复杂。主要关注在最近一段时间一直对寄生虫的耐药性毒性的作用 利什曼虫。研究人员采用各种技术来解开关于耐药性和毒性的事实 利什曼虫。出现的先进和更具体的检测手段,进一步提示预计可能产生抗性的机制。本文旨在提供一个统一的画面以及比较的工作到目前为止研究锑的机制,两性霉素B,喷他脒电阻使用各种技巧。

 1。利什曼病:发生率,原因,和阻力

利什曼病形式世界第九大疾病负担影响了除南极洲外,各大洲90多个国家和澳大利亚(见 http://www.cdc.gov/parasites/leishmaniasis/epi.html)。它是一种流行疾病目前估计有1200万患者和全球每年高达200万个病人(见上升 http://www.who.int/leishmaniasis/en/)。

疾病的主要原因 利什曼虫寄生虫。的基础上的症状,可以分为两个forms-cutaneous和内脏利什曼病。 l . donovani, l . infantum和 l . chagasi内脏利什曼病的病原体(重要)。这种形式的疾病,其特征是发热、虚弱,盗汗,肝肿大,脾肿大和主要地区报道印度、孟加拉国、埃塞俄比亚、苏丹和巴西。皮肤利什曼病(CL),另一方面,出现虫咬的痛在现场可以进行严重的形式。CL可以采取两种形式:弥漫性CL或黏膜与皮肤的利什曼病。在漫射CL,皮肤损伤普遍存在类似麻风的身体。黏膜与皮肤的利什曼病始于溃疡的鼻孔收益进一步鼻中隔,咽、喉。它可以最终导致病人显著的缺陷。它通常报道在非洲,拉丁美洲和中东。CL的病原体被归类为新旧世界物种如下( 1, 2]:

旧世界CL: l .主要l . tropica l . (l) aethiopica和l . infantum;

新世界CL: l . (l)墨西哥l . (l) amazonensis原虫,l . (v) panamensis l . (v) peruviana l . (v) guyanensis l . (l) pifanoi l . (l) venezuelensis l . (l) shawi和l . lainsoni (v)。

女沙蝇作为致病寄生虫载波传输到主机。基本上,宿主的寄生虫进入人体 metacyclic promastigote的形式。此后,它转换和繁殖 无鞭毛体形式( 2]。多年来,许多药物已经用于治疗的疾病在锑(某人)含有一种物质叫锑的全世界最首选药物。简单介绍一下,这些药物的作用机制和管理模式已经呈现在表 1。

药物用于治疗利什曼病。

序列号 药物的名称 作用方式 的管理模式 的不利影响 引用
1 五价的锑的 抑制糖酵解和 β氧化脂肪酸的寄生虫 为CL Intralesional注射用药物的 腹痛、红斑、恶心、毒性(肝、胰腺、肾、肌肉和骨骼cardiothrombocytopenia或白血球减少症) ( 2, 60, 61年]
2 两性霉素B 绑定到寄生虫的固醇和改变其通透性膜的选择性K+和Mg2+ 脂质体制剂脱氧胆酸盐配方 发烧、恶心、低血钾、厌食、白血球减少症,肾功能衰竭,心脏问题 ( 2, 59- - - - - - 61年]
3 喷他脒 干扰DNA合成并修改动基体的形态 注射用药物的肌肉内的管理 疼痛、恶心、呕吐、头晕、肌痛、高血压、头痛、低血糖和瞬态高血糖 ( 1, 2, 60, 61年]
4 Miltefosine 与磷脂生物合成和alkyl-lipid代谢有关 利什曼虫 口服为六世 恶心、呕吐、腹泻和肌酐 ( 1, 2, 59, 60]
5 巴龙霉素 抑制蛋白质的生物合成在敏感的器官 局部为CL肠外为六世 红斑、疼痛、水肿和耳毒性(内耳损伤) ( 1, 2, 60]

这些药物依赖的效率

宿主的免疫状态,

寄生虫的因素,

药物代谢动力学( 1, 3]。

尽管很多治疗方法,“耐药”,尤其是含锑的阻力,是一个严重的问题联系在一起 利什曼虫研究。问题的严重性可以评估的事实,有些地区已报告的完全耐药治疗。就是这样一个地区的比哈尔邦(印度)据报道已响应对五价锑的治疗( 3]。此外,几乎所有的现有药物的耐药菌株可以在实验室条件下获得的 4- - - - - - 8]。有趣的是,有不同毒力的实例 利什曼虫寄生虫抗药性的程度( 9- - - - - - 12]。这支持的观点存在着毒性和耐药性的关系 利什曼虫。一些科学家的意见,耐药性有健身成本。然而,没有多少工作已经进行了相关耐药性和毒性为了科学支持这一假设[ 12]。

本文旨在提供一个整体的技术使用到目前为止研究耐药的面积 利什曼虫服用三个主要药物(含锑的两性霉素B,和喷他脒),突出各自的优点和缺点。尽管miltefosine被广泛用于利什曼病,我们没有报告的临床发生率的抵抗miltefosine [ 13, 14]。因此没有多少是谈到miltefosine及其耐药性综述。

 2。锑的阻力在<斜体>利什曼虫< /斜体>

五价的锑的(某人(V))是治疗利什曼病的第一行。研究表明,锑的抑制至关重要的代谢过程如脂肪酸氧化,糖酵解和能量代谢 13]。但这种药物的作用方式仍然是未知的。添加到问题是“耐药的问题。“已经进行了很多尝试研究耐药的机制 利什曼虫但真正的现象仍然是模糊的。讨论了该领域的重大突破在以下段落。

2.1。进步研究锑抗性机制 2.1.1。基因扩增(图< xref ref-type =“无花果”掉= "应该" > < / xref > 1)

锑抗性的机制 利什曼虫。(一)激活:某人向某人(V)转换(III)是R-cells抑制。这可以抑制发生细胞外地(失活的酶还未知)或细胞(通过抑制酶如ACR2或TDR1)。(b)吸收减少:降低AQP1的表达降低某人吸收进细胞内从而产生抗性。(c)接合和封存:硫醇含量增加(如半胱氨酸(半胱氨酸)、谷胱甘肽、TSH,和多胺)在细胞中导致其与锑接合形成antimony-thiol复杂(Sb-TS)然后导致封存的复杂细胞的细胞器或挤压从而降低细胞内大量的锑。蓝线表示可能的药物作用敏感 利什曼虫菌株在红线描述可能的路线来达到抗耐药细胞中观察到。

基因组研究揭示了基因扩增获得耐药的主要机制之一 利什曼虫。基因被发现被放大 MRPA和 gsh1( 15, 16)和基因结果已通过各种蛋白质组分析研究(rt - pcr和SILAC) ( 17- - - - - - 19]。 MRPAABC转运蛋白基因编码,有助于封存metal-thiol复杂的细胞内细胞器最终会导致删除从细胞质中药物分子 15]。类似的 gsh1沉重的亚基的基因编码 ϒgcs病原反应酶的谷胱甘肽(GSH)的生物合成途径,帮助在戒毒中心 16]。

然而,当类似的研究与临床分离株的重复 l . donovani的表达水平,没有明显的变化 MRPA和 gsh1建立了基因( 20.]。这是假设突变 利什曼虫寄生虫是一种专一性从而导致这种矛盾。近年来,随着新一代测序的出现,这个假设可以在一定程度上是合理的。事实上从全基因组比较最近的一项研究结果的S -和R-strains进行 利什曼虫支持这一事实寄生菌株的遗传背景可能是普遍的异质性的主要原因在antimony-resistance表型( 21]。

 2.1.2。细胞封存或流出Metal-Thiol共轭的细胞(图< xref ref-type =“无花果”掉= "应该" > < / xref > 1)

抗性和敏感菌株的基因组进行比较 利什曼虫指向基因的超表达喜欢ODC(鸟氨酸脱羧酶),耐SAHH,台塑线( 15, 22]。ODC对trypanothione合成至关重要这是一个主要的硫醇metal-thiol复杂从而导致细胞挤压形成的药物分子( 22]。提高水平的硫醇新陈代谢酶和oligopeptidase B ( OPB)曾被观察到在耐药行2 de和LC-ES MS / MS的比较。 OPB被发现在免疫逃避扮演一个角色,健身,和毒性 l . donovani和 l .主要( 23]。事实上对耐药菌株的代谢组学研究也观察到成倍地增加耐药寄生虫的硫醇水平( 24]。

研究已经证明ODC超表达的重要性和thiol-conjugated射流泵各利什曼原虫的锑抗性菌株( 17, 25]。最近的一项研究发现一个新的half-transporter, ABC14、参与锑阻力。ABC14已经发现负责流出的锑antimony-resistant细胞 l .主要的形式drug-thiol共轭( 25]。这些发现支持细胞的作用封存和随后流出寄生虫的药物形式的细胞质metal-thiol共轭。

 2.1.3。降低激活锑前体药物(图< xref ref-type =“无花果”掉= "应该" > < / xref > 1)

现在还不知道是否激活锑前体药物,也就是说,某人向某人(V)转换(III),发生细胞或细胞外。然而很明显,阻碍在激活某人前体药物形式第一的耐药性 利什曼虫。一个胞内酶,TDR1已被确认,帮助某人向某人(V)的转换(III)和被认为是underexpressed R-cells [ 26]。

 2.1.4。减少药物的吸收Underexpression AQP1的(图< xref ref-type =“无花果”掉= "应该" > < / xref > 1)

Gourbal等人表明,过度的 AQP1(aquaglyceroporin)基因的耐药菌株 l . tarentolae, l . infantum, l .主要导致更加敏感的细胞对三价锑的(某人(III))药物 27]。近年来各种研究证实这些发现( 17, 18]。这样的差别,对这些基因 AQP1在锑抗性中起着重要作用 利什曼虫因为它会阻止某人(III)进入寄生细胞。

最近的发现。最近一些新的机制(如减少DNA碎片和程序性细胞死亡已确定授予某人阻力 利什曼虫( 20.]。

此外测序研究揭示新的耐药机制。例如,小说终端删除染色体31最近报道三antimony-resistant突变体 l .主要通过下一代测序和比较基因组杂交(CGH) ( 28]。

的R - S-strains比较蛋白质组分析 利什曼虫进行了各种研究。这些研究揭示了羧肽酶新陈代谢重要蛋白的过度表达,烯醇酶,特性,6-bisphosphatase, Hsp70,和 Hsp83动基体的差别,对这些膜蛋白( KMP11)和钙调磷酸酶在R-strains [ 29日- - - - - - 31日]。

Hsp70已经知道有immune-stimulatory作用吗 l . infantum和要求进一步的研究表明它的重要性在耐药性。蛋白质组比较,DNA碎片化验,线粒体膜电位的分析两种 l . donovani表现出过度的 Hsp83和减少耐药寄生虫的DNA碎片和膜电位( 20., 29日]。

KMP11属于一个高度保守的家庭的膜糖蛋白定义毒性 利什曼虫( 30.]。

Downregulation钙调磷酸酶的报告首次在文学。它是一种钙依赖蛋白磷酸酶参与多种多样的细胞存活和凋亡等细胞活动。因此相信underexpression钙调磷酸酶可以防止耐药寄生虫antimony-induced细胞凋亡的 31日),尽管在这方面需要做进一步的工作。

完整的代谢物比较的敏感和耐药的临床分离株 l . donovani了两个表型之间的差异( 32- - - - - - 34]。主要区别在两个表型的脂质成分。鞘脂类水平下降和鞘磷脂和提高水平的卵磷脂和不饱和脂肪酸观察耐药菌株表明参与改变膜流动性和特征赋予某人电阻( 32]。

水平的表面glycoconjugates被发现在R-strains增强。这些glycoconjugates metacyclogenesis中发挥一些作用和毒性的寄生虫 33]。

最近的一个代谢组学比较耐药菌株和敏感 l . infantumpromastigotes使用CE-ESI-TOF-MS展出各种氨基酸的变化水平,这在以往的研究没有显示( 35]。另一项研究显示,增加代谢产物参与鸟氨酸循环和半胱氨酸transsulfuration通路( 34]。这样的结果因此鼓励未来的耐药性研究和需求的帮助下在这个领域进一步探索现代分析技术。

 3所示。在<斜体>两性霉素B抵抗利什曼虫< /斜体>

两性霉素B (AmB)是防御的第二行利什曼病( 36]。这多烯的药物具有较高的亲和力对膜结合麦角固醇导致小膜孔隙的形成,改变对阳离子膜透性,水,葡萄糖分子( 5]。因此,渗透细胞的完整性破坏导致泄漏的镁和钾离子,最终导致细胞死亡 37]。

AmB阻力在字段或临床分离株并不常见 利什曼虫。几项研究证明相反AmB易感性依然不受影响,即使重复政府的药物( 38, 39]。尽管艾滋病毒/六世合并感染患者AmB治疗后复发率很高可能最终导致电阻( 39]。最近的一份报告来自印度已经确定病人AmB耐药菌株感染的 l . donovani这礼物的可能性出现的这种情况在未来 40]。

3.1。进步AmB阻力的研究机制 3.1.1。膜流动性的改变(图< xref ref-type =“无花果”掉= "图" > < / xref > 2)

两性霉素B耐药性的机制 利什曼虫。(一)膜流动性的改变导致阻塞的药物进入细胞内。膜转运蛋白或膜去极化的因素负责这种变化仍未知。(b)基因扩增基因带来的阻力。(c)激活tryparedoxin级联,以防止造成的氧化损伤药物。(d)药物通过各种膜结合射流泵和凋亡。

AmB毒性依赖药物的相互作用与寄生膜。因此初步研究AmB电阻依赖于流仪分析调查的膜电位 利什曼虫细胞( 39]。Mbongo et al。(1997)使用MS分析证明AmB-resistant promastigotes l . donovani富含cholesta-5 7 24-trien-3吗 βol(麦角固醇的生物合成的前体),导致膜流动性增加。此外发现细胞内AmB浓度较低耐药细胞( 5]。gc - ms研究甾醇分析证明了大量methylcholesta甾醇在耐药promastigotes和无鞭毛体 在体外条件。有趣的是 在活的有机体内研究执行与野生型和耐药无鞭毛体和promastigotes显示传染性减少耐药promastigotes和无法引起感染耐药无鞭毛体( 4]。确切的原因减少传染性还不得而知,但这是推断,膜微粘度降低耐药寄生虫可能呈现膜受体非功能影响的传染性 5]。

 3.1.2。硫醇和ROS水平下降和增加药物流出从细胞(图< xref ref-type =“无花果”掉= "图" > < / xref > 2)

最近AmB耐药性的机制在临床分离的 l . donovani研究了膜流动性的增加和减少钾泄漏R-strains观察。胞内硫醇和活性氧(活性氧)水平低耐药细胞中证明tryparedoxin级联可能有效防止有害的过氧化物的氧化损伤,消除细胞( 41]。

此外,rt - pcr AmB-resistant株临床分离株的结果显示基因的upregulation trypanothione生物合成和tryparedoxin级联。凋亡的mRNA水平(ABC转运蛋白)被发现高4倍R-strains支持增加药物流出的观察。最后SCMT的表达,一种酶负责C24转甲基作用在甾醇生物合成途径,进行了测试。它有两个transcripts-SCMT和SCMT b表达分析显示缺乏表达为SCMT SCMT和增加表达式b的表达改变 SCMT基因的抗性支持的观点中有缺陷的相关酶的表达甾醇生物合成途径导致没有细胞膜麦角固醇R-cells [ 41]。进一步研究SCMT和其他酶参与甾醇生物合成有可能提供一些关于耐药性结果。

 3.1.3。基因扩增染色体外圆(图< xref ref-type =“无花果”掉= "图" > < / xref > 2)

另一种耐药机制进行了测试 l . tarentolae。基因扩增研究阻力确定两个菌株表现出放大DNA染色体外的寄生虫。的 在体外阻力水平被发现直接成正比的拷贝数扩增子和阻力达到高度稳定 42]。然而,确切的区域进行放大仍然未知。

sds - page结果来自印度的情况下最近的一份报告显示超表达的蛋白质在65到80 kDa, AmB-resistant样本。这个乐队是公认的半胱氨酸蛋白酶。但不知道这种蛋白质的机械的意义已经报道了耐药性 利什曼虫日期( 40]。这只是一个案例报告,这些数据不能完全依赖,因为它可能只是一个个人主义的观察。

 4所示。喷他脒阻力在<斜体>利什曼虫< /斜体>

喷他脒(PMD)已经被用作替代治疗六世在某人阻力的情况下。其具体作用方式是未知的,但报告显示,它能抑制酶活性S-adenosyl-L-methionine脱羧酶,干扰聚胺合成,降低线粒体膜电位( 43]。因此药物的主要目标似乎是寄生虫线粒体( 44]。抵抗PMD的证据已经被报道,但耐药性的机制并不理解正确( 45, 46]。

4.1。喷他脒阻力的研究进步机制 以下4.4.1。改变kDNA基因组序列(图< xref ref-type =“无花果”掉= "知道" > 3 < / xref >)

喷他脒耐药性的机制 利什曼虫。(一)具有抗药性kDNA序列的变化。产生抗性的确切机制仍然未知。(b)的药物流出泵像PRP1移除细胞的药物分子,从而保护其免受损害。(c)减少吸收喷他脒导致线粒体改变聚胺生物合成途径和降低膜电位。蓝线表示可能的药物作用敏感 利什曼虫菌株在红线描述可能的路线来达到抗耐药细胞中观察到。

早期的实验使用分子模拟、生物物理分析和分子生物学揭示了PMD的交互at富集区的DNA小沟,kDNA。因此初步尝试对PMD的阻力 利什曼虫关注kDNA比较。印迹kDNA野生型和PMD-resistant细胞之间的比较 l . donovani和 l . amazonensis证明了重大的变化。序列同源性结果很低(32 - 51%)从而支持看法kDNA序列带来阻力的变化在这些物种 8]。

 4.1.2。药物流出泵(图< xref ref-type =“无花果”掉= "知道" > 3 < / xref >)

在一项研究中执行 l .主要、角色命名的新基因 PRP1编码一个ABC转运蛋白,确定耐药( 47]。 在体外研究上执行 l . infantum展出, PRP1转染寄生虫拥有三倍抵抗PMD。也获得了类似的结果 l .墨西哥和 l . amazonensis( 44]。因此它是确认PMD PRP1扮演一个明确的阻力 利什曼虫。存在其他的转运蛋白具有类似的功能被假设但尚未被认可( 7]。

 4.1.3。降低线粒体摄取(图< xref ref-type =“无花果”掉= "知道" > 3 < / xref >)

喷他脒积累在线粒体原因其寄生细胞的毒性。药物吸收的研究表明,喷他脒是抑制耐药细胞的线粒体摄取导致快速清除的药物存在于胞质( 48]。另一项研究进行 l . amazonensis表示修改的亚精胺和腐胺PMD-resistant寄生虫。喷他脒被耐药克隆了吸收载体介导和能源的依赖 43, 49]。喷他脒阻力的参与聚胺生物合成途径是进一步研究和发现细胞内鸟氨酸和精氨酸水平对PMD-resistant腐胺的增加而减少 l . donovani和 l . amazonensis细胞( 49]。我们已经了解到,喷他脒竞争性抑制精氨酸运输和非竞争性抑制亚精胺和腐胺运输。因此增加精氨酸水平和减少腐胺水平是防止喷他脒的吸收机制的线粒体。耐药细胞显示降低线粒体膜电位再次帮助药物排斥。生化研究表明减少了PMD在耐药细胞的线粒体摄取。已经表明,线粒体代谢抑制剂如叠氮化钠和KCN管理降低了PMD吸收从而凸显它的重要性作为抵抗机制。然而结果与22泵抑制剂(异搏定)变化。同时,一方面,维拉帕米逆转PMD抗性表型 l .墨西哥另一方面,显示了没有这样的效果 l . donovani( 50]。这证明耐药 利什曼虫物种的影响因素。

各种酶化验证明,酶的水平参与聚胺生物合成中改变PMD-resistant寄生虫。ODC(鸟氨酸脱羧酶)的水平,把鸟氨酸腐胺,降低PMD-resistant细胞占耐腐胺水平下降的细胞( 51]。大多数酶的活动参与维护线粒体可能也被发现在R-strains减少从而导致降低膜电位( 50]。

 5。毒性和耐药性:他们是相关的吗?

“毒性”、“健身”,“寄生能力”是不同的术语用来描述的集合特征出现在分裂和传播疾病的寄生虫。研究病毒有指向降低病毒复制和分化上实现对抗逆转录病毒药物产生耐药性。预计类似的观察 利什曼虫也( 12]。事实上,许多 在体外研究证明这种想法是正确的。

在一份报告中关于美国种锑抗性 利什曼虫( l . v . guyanensis, l . l . amazonensis, l . v . Braziliensis)发现耐药寄生虫会减少传染性比他们的祖 52]。类似的结果在ricin-resistant是可用的 l .主要,glucantime-resistant l . (V) guyanensis和AmB-resistant l .墨西哥( 12]。然而在药物缺乏后续段落之后,耐药菌株被发现能够成长得更快,证明一些补偿性突变耐药菌株的存在。因此这使得对推理的假设耐药寄生虫的毒性可能小于野生型。因此人们认为健身成本可以用作抗利什曼病(一种手段 52]。然而, 在活的有机体内模型显示一个完全不同的画面。而假设关于健身的抗利什曼病细胞,减少的一个重要事实的简单性 在体外模型是被忽视的。耐药性在现实中并非如此简单,而是通过免疫反应之间复杂的相互作用,实现营养可用性和氧化压力施加的环境 利什曼虫。

利什曼虫是一个高度自适应寄生虫。几千年来,它已经发展机制来克服遇到的充满敌意的环境在昆虫中肠和宿主巨噬细胞( 11]。因此不难相信它可以开发耐药性不支付健身成本的回报。在一项研究中有关metacyclogenesis(传染性参数)锑抗性 l . donovani它成立的分化能力明显高于antimony-resistant细胞( 10]。另一份报告关于临床分离株来自尼泊尔的 l . donovani表明,耐药细胞有能力达到一个更高的寄生虫密度,包含更多的metacyclics,和拥有的能力增加 在活的有机体内感染比敏感细胞。( 11]。进一步的工作由同一组研究人员成功地证明了耐药菌株 l . donovani高毒性和疾病负担而敏感的的帮助吗 在活的有机体内模型( 53]。这些报告证明耐药机制推导出在该领域有很大的不同从一个观察到在实验室条件下( 54]。此外它甚至问题的真实性研究到目前为止关于耐药性,因为大多数的研究都在进行 在体外条件。

徘徊在心里的另一个问题是关于增加字段传染性隔离的原因。提示关于提供的可能的原因是在代谢组学比较临床分离株的耐药性和敏感 l . donovani寄生虫。这一组观察到表面的数量增加glycoconjugates耐药菌株。众所周知, 利什曼虫糖基化的蛋白和蛋白聚糖与metacyclogenesis相关联,从而反过来与毒性 33]。问题出现,这是增加在细胞表面糖基化手段,提高熟练程度?这并不是一个单独报告已经指出,涉及蝶啶还原酶的代谢途径和trypanothione还原酶的变化实现电阻在扮演一个角色 利什曼虫。这些有一个亲密的关系与寄生虫的毒性和可以被认为发挥特定作用影响传染性。因此可以认为这样的代谢参数可以预测细胞水平的变化与耐药有关。然而,这种关联的本质仍然是未知的( 12]。

这些发现对增加耐药的传染性 利什曼虫寄生虫是一个报警信号。到目前为止我们已经学习了两个phenomena-virulence和药物resistance-separately 利什曼虫。但是最近的报道证明两者之间的密切联系。因此有必要设计未来的研究来预测耐药毒性的影响 利什曼虫下 在活的有机体内条件。

 6。结论和未来的前景

耐药性是一个高度复杂的机制,与寄生传染性拥有一个强大的协会。相反 在体外结果,现场隔离显示增加毒性和携带致命的病原体的潜在的风险选择通过化疗干预措施。生物技术的三个分支,用于日期耐药性研究基因组学、蛋白质组学和代谢组学。比较表中给出了这些技术 2。

的优势和劣势策略用于研究耐药性。

技术 优势 缺点 引用
基因组学 印迹,微阵列,北部吸干,测序,但是脉冲场凝胶电泳的出现,不要 (一)观察表型的遗传基础(b)大型基因组覆盖率(22 - 97.5%)(c)容易执行和解释(d)可再生的 (一)不同物种之间在基因组水平(b)的信息不多(c)基因功能对于大多数基因仍然未知。 ( 7, 8, 14, 15, 22, 37, 41, 42, 44, 47, 51, 62年]
蛋白质组学 2 de MALDI-TOF质/女士,LC-ESI-MS /女士,免疫印迹、免疫印迹 (一)功能单元的输出(b)的视觉转译后的变化(c)是自动的(d)蛋白质丰度和表达的良好指标 (一)数量的蛋白质缺乏注释的功能(b)不丰富的蛋白质难以探测(c)的结果 在活的有机体内无鞭毛体难以解释在某些情况下(d)无法复制的 ( 6, 20., 23, 29日, 30., 40, 49, 51, 51]
代谢组学 MALDI-TOF CE-ESI-TOF-MS,高效液相色谱,流式细胞仪,气相 (一)接近表型的相关性(b)的快速可视化和预测生物的影响(c)质量精度高(d)非常具体 (一)无法量化的代谢物。(b)分析物衍生品使数据复杂(c)数据难以分析(d)需要复杂的生物信息学工具(e)昂贵的仪器 ( 4, 5, 22, 24, 32, 35, 41, 43, 48, 51]

但是脉冲场凝胶电泳的出现:脉冲场凝胶电泳;不要在:场反演凝胶电泳;2 de:二维凝胶电泳;MALDI-TOF女士:基质辅助激光解吸/电离飞行时间质谱;质/女士:液相色谱质谱/质谱;LC-ESI-MS /女士:液相色谱电喷雾电离串联质谱;CE-ESI-TOF-MS:毛细管电泳与电喷雾电离质谱质谱耦合;高效液相色谱法,高效液相色谱法;气相:气相色谱质谱分析。

比较完整的蛋白质组和代谢组的最近。但是基因组分析已经流行了很长一段时间。基因组数据能够提供证据的耐药表型的根源 利什曼虫。还寄生物种的系统分类有助于预测物种相关的基因功能。因此,20利什曼病的病因物种只有7完全测序( 55]。这些物种的基因组的比较揭示了高比例的身份。例如,平均核苷酸之间的身份 l .主要和 l . infantum为94% ( l .主要和 原虫是77%, l . infantum和 原虫是77%) 56]。但是尽管这样高水平的身份,每个大大不同的发病机制。这也意味着发病机理 利什曼虫是由数种特异的基因或者基因扮演配角的角色在决定疾病的临床结果。此外利用Sanger测序获得的序列信息不提供知识基因拷贝数。使用新型测序方法可以克服这一缺点,但目前缺乏数据不支持工作人员( 57]。

蛋白质组学,另一方面,侧重于功能单元的输出。本质上,它已经被观察到的大部分监管 利什曼虫转译后的获得。因此蛋白质组研究提供更多的知识之间的差异相比抗性和敏感寄生虫基因组数据( 58]。这是一个很好的指标对蛋白质丰度和表达,可以产生一个洞察物种差异,分化阶段,耐药性和毒性 59]。然而,缺点是,大量的差异表达蛋白质蛋白质组比较后发现缺少一个带注释的功能( 57]。大部分的凝胶蛋白质组的比较只突出丰富的蛋白质,而似乎not-so-abundant的蒙面[ 58]。因此需要做进一步的研究在描述身份不明的蛋白质,not-so-abundant蛋白质,与未知函数和蛋白质。

非常具体的检测方法的出现,像质Orbitrap, gc - ms,等等,代谢组学数据似乎是非常有益的 利什曼虫研究。代谢可以给最近的相关生物体的表型。代谢地图提供了一个快速和有效的方法来可视化代谢变化,从而预测其生物的影响。也由于代谢产物质量精度高,质量获得使用最新技术, 从头开始代谢网络的扩展是可能的。这可以用来制造假想的连接和预测代谢转换相关的观测质量的山峰。但尽管有这些优点,还有很多需要进步。当前的质不允许使用有效的量化检测代谢物。许多信号从而获得对应分析物同位素等衍生品,碎片加合物等等。生物这没有意义,需要过滤。质谱结果生成大量的数据无法使用可用的生物信息学工具处理和解释。因此新的和复杂的数据库和生物信息学工具需要开发处理、过滤和处理数据轻松( 57]。从个人观察,它可以添加虽然研究基于两个或两个以上的策略比基于单一的信息战略。

最后可以得出结论,耐药性在利什曼病是世界范围的一个主要关心医生和研究人员。已经完成了大量的工作来理解为主要药物耐药性的机制 利什曼虫但一直尝试在耐药毒性研究。最近这引起了科学家们的注意和进一步的工作在这一领域可能揭示重要的事实。基因组、蛋白质组学和代谢组学方法使用到目前为止已经相当丰富。另外随着技术的进步,更好、更有效的方法来检测和鉴定的基因,蛋白质和代谢物是可用的。因此,它可以相信,在这个领域共同努力,我们会设法制定新的药物,确定良好的生物标记物,开发有效的疫苗来对抗这种疾病并最终克服耐药性的问题目前是普遍的。

 术语表 AQP1基因:

Aquaglyceroporin基因

 耐药性:

减少药物的有效性在治疗一种疾病或症状

 气相:

气相色谱分析-质谱法

 谷胱甘肽:

谷胱甘肽

 GSH1基因:

Gamma-glutamylcysteine合成酶基因

 kDa:

公斤道尔顿

 kDNA:

Kinetoplastid脱氧核糖核酸

 凋亡:

耐多药蛋白1

 Metacyclogenesis:

的分化metacyclic promastigotes

 微粘度:

摩擦所经历过的一个粒子进行扩散,因为它与环境互动长度在微米尺度

 药物动力学:

分支的药理学与药物体内的运动有关

 前体药物:

一种生物活性化合物,可以在体内代谢产生药物

 PRP1:

喷他脒抵抗蛋白1

 复发率:

的速度再度出现疾病症状的病人治疗后

 SCMT:

S-Adenosyl-l-methionine: C-24-delta-sterol-methyltransferase

 序列同源性:

序列相似性的共同祖先

 TDR1酶:

硫醇还原酶的依赖。

 利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

 确认

作者要感谢Richard Burchmore博士对他的指导和实验室成员格拉斯哥大学功能基因组学实验室的所有援助。作者还要感谢J K斯利瓦斯塔瓦博士评审论文。

 转到 H。 Lindoso j . A。 当前的皮肤和黏膜与皮肤的利什曼病的诊断和治疗 专家评估的抗感染治疗 2010年 8 4 419年 433年 2 - s2.0 - 77950849328 10.1586 / eri.10.19 穆雷 h·W。 伯曼 j . D。 戴维斯 c·R。 Saravia n G。 利什曼病的进步 《柳叶刀》 2005年 366年 9496年 1561年 1577年 2 - s2.0 - 27544475529 10.1016 / s0140 - 6736 (05) 67629 - 5 克罗夫特 s . L。 Sundar 年代。 Fairlamb a . H。 利什曼病的耐药性 临床微生物学检查 2006年 19 1 111年 126年 10.1128 / cmr.19.1.111 - 126.2006 Al-Mohammed h . I。 机会 m . L。 贝茨 p。 生产和特性稳定的amphotericin-resistant无鞭毛体和promastigotes 利什曼虫 墨西哥 抗菌药物和化疗 2005年 49 8 3274年 3280年 2 - s2.0 - 23044471468 10.1128 / aac.49.8.3274 - 3280.2005 Mbongo N。 Loiseau p . M。 欧元 m·A。 Robert-Gero M。 两性霉素B抵抗的机制 利什曼虫 donovanipromastigotes 抗菌药物和化疗 1998年 42 2 352年 357年 2 - s2.0 - 0031893745 沃克 J。 Vasquez J·J。 戈麦斯 m·A。 Drummelsmith J。 Burchmore R。 吉拉尔 我。 Ouellette) M。 developmentally-regulated蛋白质的识别 利什曼虫 panamensis蛋白质组分析的promastigotes和无菌无鞭毛体 分子和生化寄生虫学 2006年 147年 1 64年 73年 2 - s2.0 - 33645847251 10.1016 / j.molbiopara.2006.01.008 科埃略 a . C。 让蒂尔 l·G。 da对峙 j·F。 Cotrim p C。 描述的 利什曼虫( 利什曼虫) amazonensispromastigotes耐喷他脒 寄生虫学实验 2008年 120年 1 98年 102年 2 - s2.0 - 48649083497 10.1016 / j.exppara.2008.03.018 Basselin M。 Badet-Denisot M.-A。 Robert-Gero M。 修改动基体DNA minicircle pentamidine-resistant组成 利什曼虫 Acta Tropica 1998年 70年 1 43 61年 2 - s2.0 - 0032526086 10.1016 / s0001 - 706 x (98) 00007 - 2 Ait-Oudhia K。 Gazanion E。 韦尔 B。 Oury B。 塞里诺 D。 利什曼虫锑抗性:我们知道我们可以学习 寄生虫学研究 2011年 109年 5 1225年 1232年 2 - s2.0 - 82955187593 10.1007 / s00436 - 011 - 2555 - 5 Ouakad M。 Vanaerschot M。 Rijal 年代。 Sundar 年代。 Speybroeck N。 Kestens l 伯 l De Doncker 年代。 梅斯 我。 Decuypere 年代。 雅 j . C。 antimony-resistant metacyclogenesis的增加 利什曼虫 donovani临床行 寄生虫学 2011年 138年 11 1392年 1399年 2 - s2.0 - 79960942739 10.1017 / S0031182011001120 Vanaerschot M。 梅斯 我。 Ouakad M。 链接 在体外和 在活的有机体内生存的临床 利什曼虫 donovani菌株 《公共科学图书馆•综合》 2010年 5 8 e12211 10.1371 / journal.pone.0012211 Natera 年代。 Machuca C。 Padron-Nieves M。 罗梅罗 一个。 迪亚兹 E。 Ponte-Sucre 一个。 利什曼虫spp。耐药寄生虫的能力 国际期刊的抗菌药物 2007年 29日 6 637年 642年 2 - s2.0 - 34248219432 10.1016 / j.ijantimicag.2007.01.004 的查克推瓦蒂 J。 Sundar 年代。 利什曼病的耐药性 临床微生物学检查 2010年 19 1 111年 126年 伯格 M。 Mannaert 一个。 Vanaerschot M。 (Post -)基因组方法解决耐药 利什曼虫 寄生虫学 2013年 140年 12 1492年 1505年 10.1017 / S0031182013000140 El Fadili K。 梅西耶 N。 Leprohon P。 罗伊 G。 Guimond C。 Trudel N。 Saravia n G。 Papadopoulou B。 Legare D。 Ouellette) M。 ABC转运蛋白的作用MRPA (PGPA)锑抗性 利什曼虫 infantum无菌和细胞内无鞭毛体 抗菌药物和化疗 2005年 49 5 1988年 1993年 2 - s2.0 - 20944442198 10.1128 / aac.49.5.1988 - 1993.2005 Grondin K。 Haimeur 一个。 Mukhopadhyay R。 有限公司——放大的 γ谷酰基半胱氨酸合成酶基因gsh1和ABC转运蛋白基因在arsenite-resistant pgpA 利什曼虫tarentolae 在EMBO杂志 1997年 16 11 3057年 3065年 10.1093 / emboj / 16.11.3057 意大利广播电视公司 年代。 Bhaskar 戈埃尔 美国K。 射流泵和细胞内的作用自然锑抗性分离硫醇 利什曼虫 donovani 《公共科学图书馆•综合》 2013年 8 9 e74862 10.1371 / journal.pone.0074862 署 M。 布拉沙 年代。 Leprohon P。 蛋白质组学和基因组分析锑抗性 利什曼虫 infantum突变体 《公共科学图书馆•综合》 2013年 8 11 e81899 10.1371 / journal.pone.0081899 做Monte-Neto r . L。 科埃略 a . C。 雷蒙德 F。 Legare D。 花篮 J。 梅洛 m . N。 Frezard F。 Ouellette) M。 锑抗性的基因表达分析和分子特性 利什曼虫 amazonensis 《公共科学图书馆·被忽视的热带疾病 2011年 5 5 2 - s2.0 - 79957990836 10.1371 / journal.pntd.0001167 e1167 韦尔 B。 Gourbal B。 吉拉尔 我。 Sundar 年代。 Drummelsmith J。 Ouellette) M。 蛋白质组学屏幕牵连了HSP83和一个小kinetoplastid calpain-related蛋白质在耐药性 利什曼虫 donovani通过调节药物引起的细胞程序性死亡临床领域隔离 分子和细胞蛋白质组学 2007年 6 1 88年 101年 2 - s2.0 - 33846554383 10.1074 / mcp.M600319-MCP200 Decuypere 年代。 Vanaerschot M。 Brunker K。 导演今村昌平 H。 穆勒 年代。 卡纳尔 B。 Rijal 年代。 雅 j . C。 库姆斯 g . H。 在天然耐药性的分子机制 利什曼虫数量随遗传背景 《公共科学图书馆·被忽视的热带疾病 2012年 6 2 2 - s2.0 - 84857852404 10.1371 / journal.pntd.0001514 e1514 穆克吉 一个。 Padmanabhan p K。 辛格 年代。 罗伊 G。 吉拉尔 我。 Chatterjee M。 Ouellette) M。 Madhubala R。 ABC转运蛋白的作用MRPA, γ-glutamylcysteine合成酶和鸟氨酸脱羧酶的自然antimony-resistant隔离 利什曼虫 donovani 抗菌化疗杂志》 2007年 59 2 204年 211年 2 - s2.0 - 33947528405 10.1093 /江淮/ dkl494 沃克 J。 贡戈拉 R。 Vasquez J·J。 Drummelsmith J。 Burchmore R。 罗伊 G。 Ouellette) M。 戈麦斯 m·A。 Saravia n G。 发现与锑抗性有关的因素 利什曼虫 panamensis通过微分蛋白质组分析 分子和生化寄生虫学 2012年 183年 2 166年 176年 2 - s2.0 - 84859612403 10.1016 / j.molbiopara.2012.03.002 Mukhopadhyay R。 戴伊 年代。 徐 N。 Trypanothione生产过剩和锑的阻力和偏方 利什曼虫 美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国 1996年 93年 19 10383年 10387年 10.1073 / pnas.93.19.10383 曼扎诺还 j . I。 Garcia-Hernandez R。 Castanys 年代。 Gamarro F。 一个新的ABC half-transporter 利什曼虫 主要参与抵抗锑吗 抗菌药物和化疗 2013年 57 8 3719年 3730年 10.1128 / AAC.00211-13 丹顿 H。 麦格雷戈 j . C。 库姆斯 g . H。 减少anti-leishmanial五价锑的药物由parasite-specific thiol-dependent还原酶,TDR1 生物化学杂志 2004年 381年 2 405年 412年 2 - s2.0 - 3242748862 10.1042 / BJ20040283 Gourbal B。 Sonuc N。 保护好 H。 Legare D。 Sundar 年代。 Ouellette) M。 罗森 b P。 Mukhopadhyay R。 药物吸收和调制的耐药性 利什曼虫由一个aquaglyceroporin 生物化学杂志 2004年 279年 30. 31010年 31017年 2 - s2.0 - 3843084085 10.1074 / jbc.M403959200 穆克吉 一个。 布瓦维尔说 年代。 做Monte-Neto r . L。 端粒在锑抗性基因缺失和染色体内放大 利什曼虫 分子微生物学 2013年 88年 1 189年 202年 10.1111 / mmi.12178 库马尔 一个。 西索迪亚 B。 Misra P。 Sundar 年代。 Shasany 答:K。 杜布 一个。 蛋白质组的映射中membrane-enriched和胞质蛋白在葡萄糖酸锑钠(凹陷)耐药临床分离 利什曼虫 donovani 英国临床药理学杂志》上 2010年 70年 4 609年 617年 2 - s2.0 - 77956577653 10.1111 / j.1365-2125.2010.03716.x El Fadili K。 Drummelsmith J。 罗伊 G。 Jardim 一个。 Ouellette) M。 KMP-11的监管 利什曼虫 infantum无菌锑抗性无鞭毛体作为蛋白质组屏幕了 寄生虫学实验 2009年 123年 1 51 57 2 - s2.0 - 68049132858 10.1016 / j.exppara.2009.05.013 Khadem Erfan M。 Mohebali M。 Kazemi-Rad E。 监管的钙调磷酸酶基因与Glucantime耐药性有关 利什曼虫 infantum 伊朗寄生虫学杂志》 2013年 8 3 359年 366年 t 'Kindt R。 Scheltema r。 Jankevics 一个。 代谢组学推出和理解病原体种群之间的表型多样性 《公共科学图书馆·被忽视的热带疾病 2010年 4 11 e904 10.1371 / journal.pntd.0000904 Mukhopadhyay R。 穆克吉 年代。 穆克吉 B。 Naskar K。 Mondal D。 Decuypere 年代。 Ostyn B。 生 诉K。 Sundar 年代。 雅 j . C。 罗伊 年代。 描述的antimony-resistant 利什曼虫 donovani隔离:生物化学和生物物理研究和与宿主细胞相互作用 国际寄生虫学杂志 2011年 41 13 - 14日 1311年 1321年 2 - s2.0 - 82355192251 10.1016 / j.ijpara.2011.07.013 伯格 M。 Vanaerschot M。 Jankevics 一个。 代谢适应的 利什曼虫 donovani与分化、耐药性和药物的压力 分子微生物学 2013年 90年 2 428年 442年 Canuto G。 Castilho-Martins 大肠。 Tavares M。 CE-ESI-MS代谢指纹分析 利什曼虫抵抗锑治疗 电泳 2012年 33 12 1901年 1910年 10.1002 / elps.201200007 Ouellette) M。 Drummelsmith J。 Papadopoulou B。 利什曼病:药物在诊所,阻力和新发展 耐药性的更新 2004年 7 4 - 5 257年 266年 2 - s2.0 - 7944237421 10.1016 / j.drup.2004.07.002 Pourshafie M。 面前退却 年代。 病毒粒子 一个。 Rakotomanga M。 Dupuy称:"现在 C。 Loiseau p . M。 克隆S-adenosyl-L-methionine: C-24-Δ-sterol-methyltransferase (ERG6) 利什曼虫 donovani和表征的mrna在野生型和两性霉素B-resistant promastigotes 抗菌药物和化疗 2004年 48 7 2409年 2414年 2 - s2.0 - 3042570671 10.1128 / aac.48.7.2409 - 2414.2004 Lachaud l 资产阶级 N。 Plourde M。 Leprohon P。 Bastien P。 Ouellette) M。 寄生虫对两性霉素B在内脏利什曼病的治疗失败患者合并感染艾滋病毒1型和 利什曼虫 infantum 临床感染疾病 2009年 48 2 e16天 e22 2 - s2.0 - 58749113633 10.1086/595710 迪乔治• C。 Faraut-Gambarelli F。 伊伯特 一个。 Minodier P。 加斯奎特 M。 Dumon H。 流仪评估两性霉素B的易感性 利什曼虫 infantum隔离患者内脏利什曼病 抗菌化疗杂志》 1999年 44 1 71年 76年 2 - s2.0 - 0032816485 10.1093 /江淮/ 44.1.71 斯利瓦斯塔瓦 P。 生 诉K。 意大利广播电视公司 M。 Sundar 年代。 不寻常的情况下抵抗两性霉素B在利什曼病内脏利什曼病在印度地区并不流行 临床微生物学杂志 2011年 49 8 3088年 3091年 2 - s2.0 - 79960946931 10.1128 / JCM.00173-11 Purkait B。 库马尔 一个。 南帝 N。 临床分离株的两性霉素B抵抗机制 利什曼虫 donovani 抗菌药物和化疗 2011年 56 2 1031年 1041年 辛格 答:K。 Papadopoulou B。 Ouellette) M。 在两性霉素B-resistant基因扩增 利什曼虫tarentolae 寄生虫学实验 2001年 99年 3 141年 147年 2 - s2.0 - 0035710254 10.1006 / expr.2001.4663 Basselin M。 劳伦斯 F。 Robert-Gero M。 喷他脒的吸收 利什曼虫 donovani和 利什曼虫 amazonensispromastigotes和无菌无鞭毛体 生物化学杂志 1996年 315年 631年 634年 科埃略 a . C。 梅西耶 N。 Ouellette) M。 Cotrim p C。 ABC转运蛋白的作用PRP1 (ABCC7)喷他脒阻力 利什曼虫无鞭毛体 抗菌药物和化疗 2007年 51 8 3030年 3032年 2 - s2.0 - 34547615972 10.1128 / AAC.00404-07 布雷 p·G。 巴雷特 m P。 病房 美国一个。 De通力 h·P。 喷他脒吸收和抵抗病原原生动物:过去、现在和未来 寄生虫学的趋势 2003年 19 5 232年 239年 2 - s2.0 - 0038742717 10.1016 / s1471 - 4922 (03) 00069 - 2 Papadopoulou B。 森 C。 辛格 一个。 Ouellette) M。 耐药 利什曼虫:其他生物体相似点和不同点 耐药性的更新 1998年 1 4 266年 278年 2 - s2.0 - 0002940232 10.1016 / s1368 - 7646 (98) 80007 - 1 科埃略 a . C。 贝弗莉 s M。 Cotrim p C。 功能基因鉴定PRP1, ABC转运蛋白家族成员提供喷他脒抵抗 利什曼虫主要 分子和生化寄生虫学 2003年 130年 2 83年 90年 2 - s2.0 - 0142106997 10.1016 / s0166 - 6851 (03) 00162 - 2 Basselin M。 丹尼斯 H。 库姆斯 g . H。 巴雷特 m P。 喷他脒的阻力 利什曼虫墨西哥涉及从线粒体排斥的药物 抗菌药物和化疗 2002年 46 12 3731年 3738年 2 - s2.0 - 0036894232 10.1128 / aac.46.12.3731 - 3738.2002 Basselin M。 劳伦斯 F。 Robert-Gero M。 改变运输Pentamidine-resistant的属性 利什曼虫 donovani和 利什曼虫 amazonensispromastigotes 寄生虫学研究 1997年 83年 5 413年 418年 10.1007 / s004360050274 穆克吉 一个。 Padmanabhan p K。 萨哈尼 m . H。 巴雷特 m P。 Madhubala R。 角色的线粒体喷他脒敏感性和耐药性 利什曼虫 donovani 分子和生化寄生虫学 2006年 145年 1 1 10 2 - s2.0 - 28044459892 10.1016 / j.molbiopara.2005.08.016 Basselin M。 Badet-Denisot M。 劳伦斯 F。 Robert-Gero M。 喷他脒在野生型聚胺水平和生物合成的影响,Pentamidine-treated Pentamidine-resistant 利什曼虫 寄生虫学实验 1997年 85年 274年 282年 Liarte d·B。 Murta s·m·F。 选择和表型特征的锑钾tartrate-resistant人口四个新的世界 利什曼虫物种 寄生虫学研究 2010年 107年 1 205年 212年 2 - s2.0 - 77953651743 10.1007 / s00436 - 010 - 1852 - 8 Vanaerschot M。 de Doncker 年代。 Rijal 年代。 梅斯 l 雅 j . C。 Decuypere 年代。 锑的阻力 利什曼虫 donovani与体内寄生虫增加负担吗 《公共科学图书馆•综合》 2011年 6 8 2 - s2.0 - 79960964239 10.1371 / journal.pone.0023120 e23120 Ait-Oudhia K。 Gazanion E。 Oury B。 韦尔 B。 塞里诺 D。 antimony-resistant的健身 利什曼虫寄生虫:教训 寄生虫学的趋势 2011年 27 4 141年 142年 2 - s2.0 - 79953067362 10.1016 / j.pt.2010.12.003 真正的 F。 比达尔 r . O。 Carazzolle m F。 的基因组序列 利什曼虫( 利什曼虫) amazonensis:基因功能注释和扩展分析模型 DNA研究 2013年 20. 6 567年 581年 10。1093 / dnares / dst031 孔雀 c·S。 西格 K。 哈里斯 D。 比较基因组分析的三个 利什曼虫物种,导致多种人类疾病 自然遗传学 2007年 39 7 839年 847年 10.1038 / ng2053 Scheltema r。 Decuypere 年代。 T 'Kindt R。 雅 J.-C。 库姆斯 g . H。 灵 R。 代谢组学的潜力 利什曼虫研究后基因时代 寄生虫学 2010年 137年 9 1291年 1302年 2 - s2.0 - 77957318915 10.1017 / S0031182009992022 Paape D。 Aebischer T。 蛋白质组学的贡献 利什曼虫种虫害的理解分化、耐药机制、疫苗和药物的开发 蛋白质组学杂志》 2011年 74年 9 1614年 1624年 2 - s2.0 - 80051671240 10.1016 / j.jprot.2011.05.005 Sundar 年代。 Olliaro p . L。 Miltefosine治疗利什曼病:临床证据通知临床风险管理 治疗和临床风险管理 2007年 3 5 733年 740年 2 - s2.0 - 36448953526 卡塔米 一个。 Firooz 一个。 Gorouhi F。 Dowlati Y。 治疗急性旧世界皮肤利什曼病:随机对照试验的系统性回顾 美国皮肤病学会杂志》上 2007年 57 2 335. e1 335. e29 10.1016 / j.jaad.2007.01.016 七巧板 l . O。 Talhari a . C。 Gadelha e . P。 达席尔瓦 r·M。 Jr。 Guerra j . A。 费雷拉 l . C。 Talhari 年代。 随机临床试验比较葡甲胺antimoniate、喷他脒、两性霉素B治疗皮肤利什曼病 利什曼虫guyanensis 阿奈德Dermatologia巴甲 2011年 86年 6 1092年 1101年 2 - s2.0 - 84856592074 10.1590 / s0365 - 05962011000600005 Maharjan M。 辛格 年代。 Chatterjee M。 Madhubala R。 的角色aquaglyceroporin (AQP1)在antimony-resistant临床分离株的基因和药物吸收 利什曼虫 donovani 美国热带医学和卫生杂志》上 2008年 79年 1 69年 75年 2 - s2.0 - 46849086969