JPATH 杂志的病原体 2090 - 3065 2090 - 3057 Hindawi 10.1155 / 2018/3912090 3912090 研究文章 抗疟药氯喹的山柰酚及其组合的活动 鼠体内感染小鼠 http://orcid.org/0000 - 0001 - 9774 - 2139 耳朵里 Voravuth 1 2 Damkaew Awatsada 1 Onrak Pinanong 1 D 'Elios 马里奥·M。 1 盟军的健康科学学院 Walailak大学 洛坤府80161 泰国 wu.ac.th 2 卓越创新中心和健康产品的研究 Walailak大学 洛坤府80161 泰国 wu.ac.th 2018年 2 12 2018年 2018年 18 08年 2018年 15 11 2018年 2 12 2018年 2018年 版权©2018 Voravuth Somsak et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

寻找新的抗疟药物已经成为迫切需求由于可用的药物的耐药性和缺乏有效的疫苗。在这方面,本研究旨在评估山柰酚的抗疟活性 鼠体内在小鼠感染 在活的有机体内模型。慢性毒性和抗疟山柰酚单独活动,结合氯喹进行调查 p .鼠安卡感染了ICR小鼠使用标准程序。结果表明,慢性管理2000毫克/公斤的山柰酚导致没有明显的毒性的迹象以及肝毒性、肾毒性,或hematotoxicity。有趣的是,山柰酚施加显著( P< 0.05)chemosuppressive chemoprophylactic,治疗剂量依赖性的方式活动。最高剂量的抗疟活性被发现20毫克/公斤导致显著( P< 0.05)长期感染小鼠的生存。此外,结合治疗氯喹和山柰酚也呈现显著( P< 0.05)抗疟效果,虽然效果没有显著不同于氯喹治疗组。从目前的研究结果,可以得出结论,山柰酚具有可接受的抗疟活动。然而,进一步的调查应该在进行机制负责观察抗疟活性。

 研究所的研究和创新,Walailak大学 WU_IRG61_08 2017 1。介绍

疟疾仍然是一个公共卫生问题,其中最致命的寄生虫病在世界各地尤其是在许多热带和亚热带地区。疟疾是一种疾病传播的咬的女性 按蚊蚊子,这是感染的寄生虫属 疟原虫。全球估计有2.12亿例疟疾导致约445人,000人死亡,其中大多数发生在非洲5岁以下儿童( 1]。虽然有效的疫苗是最好的长期控制疟疾疫苗研究开发仍处于临床前阶段,据预测,疟疾疫苗仍然是几年了( 2]。然而,的出现 疟原虫寄生虫抵抗现有的抗疟药物,以及 按蚊蚊虫对杀虫剂的抗药性会使当前的一些管理工具失效,引发新的疟疾死亡率上升 3]。因此,有必要寻找新的、安全的,负担得起的抗疟药治疗这种疾病。在这方面,药用植物在寻找抗疟药物潜在的资源。这是因为大多数的这些植物富含次生代谢物如类黄酮、萜类、生物碱、据报道,和槲皮素的抗疟活性( 4]。

山柰酚是一种天然黄酮类主要发现在茶、花椰菜、苹果、草莓、和豆类。据报道,假设一个活跃的化合物,有几个活动包括抗氧化、抗炎、抗菌,物质,和抗癌 5]。此外,山柰酚还拥有王亚南和免疫调节特性描述( 6, 7]。在此之前,山柰酚孤立的叶子 Schima wallichii被证明产生一种强有力的抗疟疾对仍然活动 恶性疟原虫( 8]。然而,任何抗疟活性山柰酚 p .鼠特别是结合氯喹尚未报道。因此,本研究的目的是评估抗疟活性山柰酚单独和结合使用氯喹 p .鼠受感染的老鼠作为一个 在活的有机体内模型。

 2。材料和方法 2.1。化学物质

氯喹二磷酸盐(CQ)和山柰酚用于本研究从σ购买(σ,化学,圣路易斯,密苏里州,美国)。所有试剂都是分析品位和从认证供应商采购。

 2.2。药物制剂

CQ(10毫克/公斤)和山柰酚(1 - 2000毫克/公斤)刚做好相应的实验老鼠的体重在0.2毫升蒸馏水(DW)和口头由胃内的强饲法。

 2.3。实验小鼠

女性ICR小鼠,4 - 6周的年龄,25 - 35克之间的权重,是用于所有实验。实验老鼠从国家实验室获得动物中心,泰国Mahidol大学。他们保持在25±2°C每天12 h光周期和提供颗粒饮食和干净的水 随意。所有协议都是按照指南进行的国际动物保健和福利。所有的动物实验动物伦理委员会批准Walailak大学(WU006/2018)。

 2.4。长期口服毒性试验

长期口服山柰酚毒性评价的过程指导经济合作与发展组织(OECD) ( 9]。两组天真ICR小鼠每组小鼠(3)。一组服用2000毫克/公斤的山柰酚,而第二组蒸馏水(DW)作为控制,每日连续30天。观察小鼠毒性的迹象包括(但不限于)分泌唾液,爪子舔,虚弱,整个身体的伸展,呼吸窘迫,昏迷,死亡前三小时,随后每日30天。的评价山柰酚对小鼠血液和血清的影响参数,老鼠血液通过心脏穿刺收集肝素化真空管在治疗后31天。全血细胞计数(CBC)、血清参数的血液化学包括天冬氨酸转氨酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)、血尿素氮(BUN)测定,肌酐测定使用自动化分析仪(IDXX ProCyte Dx和Cobas c311,分别)。

 2.5。鼠体内

Chloroquine-sensitive 鼠体内ANKA株(PbANKA)是用于疟疾的感应在实验ICR小鼠。这种寄生虫可以从疟疾研究和参考试剂获得资源中心(MR4; https://www.beiresources.org/Home.aspx)。小鼠感染PbANKA被用作供体来源。寄生虫随后由串行通道捐赠者的血液感染小鼠天真的老鼠每周通过腹腔注射(IP)。供体老鼠感染寄生虫血症的20 - 30%被牺牲,和血液通过心脏穿刺收集到肝素化管。血液被稀释0.9%的正常生理盐水(NSS)和感染由注射0.2毫升的稀释血液含有1 x107通过IP注射感染红细胞。显微镜检查寄生虫血症是每天监测的彩色薄血涂片,染色和寄生虫血症是使用以下公式计算。 (1) % p 一个 r 一个 年代 我 t e 米 我 一个 = N u 米 b e r o f p 一个 r 一个 年代 我 t 我 z e d e r y t h r o c y t e 年代 × One hundred. 红细胞总数

2.6。抑制抗疟活性评价山柰酚

chemosuppressive抗疟活性评价山柰酚进行了使用标准的为期4天抑制试验(如前所述)( 10]。群ICR小鼠每组小鼠(3)注射1 x107PbANKA寄生的红细胞IP注入。两个小时后,老鼠管理1、10和20毫克/公斤山柰酚胃内的强饲法之后,进一步管理每天一次连续4天(0 - 3)。未经处理的控制老鼠给10毫升/公斤的DW而积极控制老鼠10毫克/公斤的CQ对待。此外,10毫克/公斤的CQ和20毫克/公斤的山柰酚也被调查。在第四天,寄生虫血症决心和抑制当时使用以下公式计算百分比。 (2) % 我 n h 我 b 我 t 我 o n = % 寄生虫血症治疗控制 % 寄生虫血症治疗组 % p 一个 r 一个 年代 我 t e 米 我 一个 o f u n t r e 一个 t e d c o n t r o l × One hundred.

2.7。评估预防性抗疟山柰酚的活性

执行评估的潜在chemoprophylactic山柰酚根据以前描述的方法( 11]。ICR小鼠组(每组3老鼠)管理1、10和20毫克/公斤山柰酚胃内的强饲法每天一次连续4天(0 - 3)。未经处理的控制老鼠给10毫升/公斤的DW而积极控制老鼠对待CQ 10毫克/公斤。此外,10毫克/公斤的CQ和20毫克/公斤的山柰酚也是管理。在第四天,小鼠接种1 x107PbANKA寄生的红细胞IP注入。七十二小时后,寄生虫血症决心和抑制百分比计算如上所述。

 2.8。评价治疗抗疟山柰酚的活性

评价治疗活动的山柰酚进行了使用先前描述的方法( 12]。群ICR小鼠每组小鼠(3)注射1 x107PbANKA寄生的红细胞IP注入。七十二小时后,这些老鼠服用1,10和20毫克/公斤山柰酚由胃内的强饲法每天一次连续4天(0 - 3天)。未经处理的控制老鼠给10毫升/公斤的DW而积极控制老鼠10毫克/公斤的CQ对待。此外,10毫克/公斤的CQ和20毫克/公斤的山柰酚也被调查。在第四天,寄生虫血症决心和抑制百分比计算如上所述。

 2.9。平均生存时间的确定

实验小鼠的死亡率是每天监测和的天数从感染到死亡的时间为每一个鼠标的治疗和控制组在随访期间被记录。平均生存时间(MST)然后使用下列公式计算出每组。 (3) 米 年代 T = 所有小鼠的存活时间和一群 老鼠的总数

2.10。统计分析

统计分析的数据进行了使用GraphPad棱镜(GraphPad棱镜软件有限公司、美国)。结果提出了均值的平均值±标准误差(SEM)。测量参数的差异意味着使用单向方差分析比较图基的事后测试紧随其后。的 P值< 0.05在95%信心被认为是具有统计学意义。

 3所示。结果 3.1。长期口服毒性山柰酚的老鼠

山柰酚耐受了老鼠在一段时间内政府的30天。慢性管理2000毫克/公斤的山柰酚没有导致任何明显的毒性的迹象。肝毒性(AST和ALT),肾毒性(面包和肌酸酐),和hematotoxicity也排除了由于缺乏一个显著差异(表值控制老鼠 1)。

长期口服毒性山柰酚的老鼠。

参数 控制(10毫升/公斤的DW) 2000毫克/公斤KMF
肝功能检查
AST (U / L) 39.07±0.42 35.23±0.72
ALT (U / L) 13.75±0.32 13.25±0.22
肾脏功能测试
包子(mg / dl) 45.55±7.12 40.42±2.34
肌酐(mg / dl) 1.74±0.31 1.57±0.82
完整的血细胞
红细胞计数(/ mm3) 6.13 x106±5.43 x 105 6.23 x106±5.23 x105
白细胞计数(细胞/ mm3) 1618±43.21 1621±25.67
中性粒细胞(%) 35.45±0.61 37.74±0.85
嗜酸性粒细胞(%) 2.14±0.58 3.25±0.45
嗜碱粒细胞(%) 4.10±0.36 4.01±0.55
单核细胞(%) 6.99±0.35 6.56±0.24
淋巴细胞(%) 56.00±1.47 56.67±2.47
3.2。抑制的抗疟活性山柰酚对鼠安卡

山柰酚产生了重大( P< 0.05)对PbANKA chemosuppression存在剂量依赖的相关性(图 1)。抑制百分比1、10和20毫克/公斤的山柰酚为16.79%,31.87%,和52.89%,分别。标准的药物,CQ,表现出显著的( P< 0.001)chemosuppressive效应抑制90.11%,高于山柰酚的抑制治疗的动物。此外,一个重要的( P< 0.001)chemosuppression也观察到CQ和山柰酚的联合治疗,但抑制与CQ治疗组没有统计学上不同。

山柰酚的抗疟效应在PbANKA抑制试验。群ICR小鼠每组小鼠(3)注射1 x107寄生的红细胞PbANKA通过IP注入。两个小时后,他们管理1、10和20毫克/公斤的山柰酚口服填喂法。未经处理的控制老鼠收到10毫升/公斤的DW而积极控制老鼠给10毫克/公斤的CQ。联合治疗10毫克/公斤的CQ 20毫克/公斤的山柰酚也是管理。治疗进行了连续4天(0 - 3天)。在第四天,寄生虫血症是由彩色薄血涂片染色显微镜检查。 ∗ P< 0.05, ∗ ∗ P< 0.01, ∗ ∗ ∗ P< 0.001,而未经处理的控制。联合国;未经处理的控制,1 kmf;1毫克/公斤的山柰酚,10 kmf;山柰酚10毫克/公斤,20 kmf;山柰酚20毫克/公斤,10 cq;10毫克/公斤的氯喹。表示为均值±SEM的结果。

 3.3。预防性抗疟活性山柰酚对鼠安卡

确定山柰酚作为抗疟预防的功效,老鼠管理1、10和20毫克/公斤的山柰酚连续4天,而控制老鼠收到10毫升/公斤CQ的DW或10毫克/公斤。结合治疗也表现了10毫克/公斤的CQ和20毫克/公斤的山柰酚。随后,这些老鼠注射PbANKA寄生的红细胞PbANKA IP注射4天。8天,寄生虫血症决心使用显微镜检查染色的染色薄血涂片。结果(图 2)表明,山柰酚具有显著的( P< 0.05)chemoprophylactic活动的24.47%和40.80%剂量的10和20毫克/公斤,分别虽然CQ治疗显示显著( P< 0.001)chemoprophylactic抑制效果为71.45%。此外,80.01%的抑制被发现CQ和山柰酚的联合治疗。然而,之间没有统计上的显著差异CQ治疗小鼠,没有山柰酚。

山柰酚的抗疟效应在PbANKA预防性试验。ICR小鼠组每组小鼠(3)给出了1,10和20毫克/公斤的山柰酚口服填喂法连续4天(0 - 3天)。治疗和积极控制老鼠收到10毫升/公斤的CQ DW和10毫克/公斤,分别。结合治疗10毫克/公斤的CQ和20毫克/公斤的山柰酚也承担。开始4天,小鼠接种1 x107PbANKA寄生的红细胞IP注射4天(4 - 7天)。8天,寄生虫血症是由彩色薄血涂片染色显微镜检查。 ∗ P< 0.05, ∗ ∗ P< 0.01, ∗ ∗ ∗ P< 0.001,而未经处理的控制。联合国;未经处理的控制,1 kmf;1毫克/公斤的山柰酚,10 kmf;山柰酚10毫克/公斤,20 kmf;山柰酚20毫克/公斤,10 cq;10毫克/公斤的氯喹。表示为均值±SEM的结果。

 3.4。治疗抗疟活性山柰酚对鼠安卡

山柰酚的治疗疗效评估小鼠接种PbANKA寄生红细胞连续4天。4天,3天之后,老鼠管理1、10和20毫克/公斤的山柰酚。控制老鼠收到10毫升/公斤的DW或10毫克/公斤的CQ。结合治疗也表现了10毫克/公斤的CQ和20毫克/公斤的山柰酚。寄生虫血症8天决定了彩色薄血涂片染色检查。结果(图 3)表明,山柰酚治疗导致显著( P< 0.05)减少寄生虫血症,抑制22.59%和36.63%剂量的10和20毫克/公斤,分别。CQ治疗组显示显著( P< 0.001)减少寄生虫血症70.64%的抑制,这是类似于抑制水平的组合治疗小鼠(72.92%)。

山柰酚的抗疟效应在PbANKA治疗试验。群ICR小鼠每组小鼠(3)注射1 x107PbANKA寄生的红细胞IP注射4天(0 - 3天)。开始4天,老鼠1,10和20毫克/公斤的山柰酚口服填喂法连续4天(4 - 7天)。治疗和积极控制老鼠收到10毫升/公斤的CQ DW和10毫克/公斤,分别。联合治疗10毫克/公斤的CQ 20毫克/公斤的山柰酚也是管理。8天,寄生虫血症是由彩色薄血涂片染色显微镜检查。 ∗ P< 0.05, ∗ ∗ P< 0.01, ∗ ∗ ∗ P< 0.001,而未经处理的控制。联合国;未经处理的控制,1 kmf;1毫克/公斤的山柰酚,10 kmf;山柰酚10毫克/公斤,20 kmf;山柰酚20毫克/公斤,10 cq;10毫克/公斤的氯喹。表示为均值±SEM的结果。

 3.5。山柰酚对小鼠平均存活时间的影响

在老鼠山柰酚剂量的效力,除了1毫克/公斤,显著相关( P< 0.05)增加平均生存时间(MST)未经处理的对照组相比(表 2)。MST的CQ治疗和联合治疗组也显著( P< 0.001)增加而未经治疗的对照组。然而,联合治疗的MST与CQ治疗组没有明显不同。

山柰酚对MST PbANKA感染小鼠的抑制,预防和治疗试验。

测试 治疗 剂量 寄生虫血症 抑制 MST
( % ) ( % ) (天)
抑制的 DW 10毫升/公斤 24.12 0 9.8±1.5
山柰酚 1毫克/公斤 20.07 16.79 11.3±1.2
10毫克/公斤 16.43 31.87 16.2±1.2 ∗
20毫克/公斤 11.36 52.89 24.8±2.5 ∗ ∗
CQ 10毫克/公斤 2.38 90.11 33.3±2.2 ∗ ∗ ∗
CQ +山柰酚 10毫克/公斤+ 20毫克/公斤 0.97 95.98 35.2±2.1 ∗ ∗ ∗
预防 DW 10毫升/公斤 24.14 0 9.5±1.0
山柰酚 1毫克/公斤 21.48 11.02 11.2±2.1
10毫克/公斤 18.23 24.47 17.3±1.9 ∗
20毫克/公斤 14.29 40.80 22.2±2.3 ∗ ∗
CQ 10毫克/公斤 6.89 71.45 26.3±1.5 ∗ ∗ ∗
CQ +山柰酚 10毫克/公斤+ 20毫克/公斤 4.83 80.01 29.2±2.1 ∗ ∗ ∗
有疗效的 DW 10毫升/公斤 54.13 0 9.3±1.5
山柰酚 1毫克/公斤 47.29 12.64 9.7±1.4
10毫克/公斤 41.9 22.59 14.0±1.4 ∗
20毫克/公斤 24.30 36.63 20.0±1.4 ∗ ∗
CQ 10毫克/公斤 15.89 70.64 25.7±1.6 ∗ ∗ ∗
CQ +山柰酚 10毫克/公斤+ 20毫克/公斤 14.66 72.92 27.2±1.5 ∗ ∗ ∗

∗ P< 0.05, ∗ ∗ P< 0.01, ∗ ∗ ∗ P< 0.001,DW相比。

 4所示。讨论

山柰酚的抗疟活动,单独和结合CQ PbANKA感染小鼠的抑制、预防和治疗试验研究。评估慢性毒性山柰酚显示没有明显的毒性、肝毒性、肾毒性,hematotoxicity,或死亡后的小鼠口服2000毫克/公斤的山柰酚每日30天。因此,山柰酚可以认为是安全的根据经合组织的指导原则,建议评估毒性最大剂量为2000毫克/公斤( 13]。结果还表明,山柰酚显著抑制PbANKA剂量依赖性的方式增长。最高的活动是观察到剂量20毫克/公斤的抑制百分比为52.89%,40.80%,36.63%,chemosuppressive, chemoprophylactic,分别和治疗试验。为期4天的测试标准是一个标准的测试常用抗疟筛查 在活的有机体内在≥30%抑制寄生虫血症治疗使复合后被看作是积极的( 14]。目前的发现与之前的研究相一致对山柰酚使用的疟疾治疗( 15]。它也报告说,山柰酚对仍然显示抗疟活性 恶性疟原虫106年24小时治疗后的IC50 μ米( 8]。因此,山柰酚的抗疟活性可能是主要依赖于其抗氧化和抗癌活性。氧化应激的形成所产生的活性氧(ROS)在疟疾感染起着至关重要的作用。在传播的疟原虫在红细胞,导致血红蛋白降解有毒副产品生产( 16]。此外,所产生的ROS和氧化应激也激活单核细胞和中性粒细胞在感染( 17, 18]。它也表明,疟疾寄生虫导致细胞膜损伤感染和未感染的红细胞通过脂质过氧化 19, 20.]。类黄酮素,山柰酚能够抑制氧化应激,活性氧的形成,和脂质过氧化作用 21- - - - - - 23),是其抗氧化和抗疟活动之间的相关性( 4]。此外,抑制糖原合成酶激酶3 β(GSK3 β)的疟疾寄生虫已经报道的分子基础的抗疟效果山柰酚( 24]。GSK3被描述发挥重要作用在宿主应对疟疾感染( 25]。因此,山柰酚在当下研究的抗疟作用可能通过抑制GSK3介导的 β。

山柰酚被描述为有抗癌特性通过半胱天冬酶诱导细胞凋亡级联和MAPK通路 26- - - - - - 28),这是与青蒿素相似,目前使用一个有效的抗疟药物,也被报道有抗癌和相关有效的抗疟活性 29日]。因此,可以推测,山柰酚的抗氧化和抗癌特性可能负责抗疟活性观察到当前的研究。

MST是另一个参数来评估测试化合物的抗疟活性。因此,测试化合物导致存活时间比未经处理的组织被认为是活跃的 30., 31日]。本研究表明,感染小鼠接受10和20毫克/公斤的山柰酚寿命明显长于动物治疗组。然而,样本大小是小;它允许研究人员关注大尺度效应。这些发现提供了一个基础的进一步调查山柰酚作为一个潜在的候选化合物抗疟药物的发展。

 5。结论

最高的山柰酚口服剂量2000毫克/公斤诱导没有不利影响,标志着这种化合物对小鼠的安全。山柰酚单独和结合CQ施加合理的抗疟活性和PbANKA感染小鼠的存活时间显著延长。一剂观察20毫克/公斤的山柰酚抗疟活性最强,尤其是chemosuppression。然而,这些研究结果只是初步的,因此进一步的研究调查山柰酚的机制发挥抗疟活性从而导致长期MST PbANKA感染的老鼠是推荐的。

 数据可用性

图数据用于支持这项研究的结果已经存入figshare (DOI: 10.6084 / m9.figshare。6981866或 https://figshare.com/s/4289e1f86751ca8ffd49)。

 的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关出版的手稿。

 确认

盟军的健康科学学院Walailak大学高度承认为本研究允许物质援助和覆盖一些成本。作者还极大地承认博士副教授Chuchard Punsawad提供疟疾寄生虫。这项工作是支持的研究和创新研究所Walailak大学(批准号WU_IRG61_08, 2017) ( https://figshare.com/s/4289e1f86751ca8ffd49DOI: 10.6084 / m9.figshare.6981866)。

 谁 世界卫生组织,世界疟疾报告 https://www.who.int/malaria/en/ 白色的 m . T。 真实性 R。 相遇 t·S。 甘尼 a . C。 控制和消除疟疾疫苗的方法:从数学模型 疫苗 2015年 33 52 7544年 7550年 2 - s2.0 - 84951146103 10.1016 / j.vaccine.2015.09.099 Haldar K。 保护好 年代。 Safeukui 我。 疟原虫的耐药性 自然评论微生物学 2018年 16 3 156年 170年 2 - s2.0 - 85041804561 10.1038 / nrmicro.2017.161 锅 w·H。 徐 x Y。 史 N。 曾荫权 s W。 张 h·J。 抗疟活性的植物代谢产物 国际分子科学杂志》上 2018年 19 井斜 k P。 颧骨 d S。 赫扎 美国F。 Sureda 一个。 肖 J。 赫扎 s M。 Daglia M。 山柰酚和炎症:从化学药物 药理研究 2015年 99年 1 10 2 - s2.0 - 84930203898 10.1016 / j.phrs.2015.05.002 25982933 王 M。 太阳 J。 江 Z。 谢 W。 张 X。 王亚南山柰酚对小鼠酒精性肝损伤的影响 美国中华医学杂志》上 2015年 43 2 241年 254年 2 - s2.0 - 84928409531 10.1142 / S0192415X15500160 25787296 马蒂诺 R。 Canale F。 Sulsen V。 阿隆索 R。 Davicino R。 Mattar 一个。 Anesini C。 Micalizzi B。 一小部分包含Kaempferol-3 4′-dimethylether 植物疗法的研究 2014年 28 6 917年 924年 10.1002 / ptr.5086 Barliana m . I。 Suradji e·W。 Abdulah R。 Antiplasmodial kaempferol-3 -的性质 O-rhamnoside隔绝的叶子 Schima wallichii对仍然 恶性疟原虫 生物医学报告 2014年 2 4 579年 583年 10.3892 / br.2014.271 经济合作与发展组织(OECD) 407年的指导方针。重复剂量28天口服毒性研究啮齿动物 2018年 法国巴黎 经合组织发布 彼得斯 W。 耐药株的价值 鼠体内在血液筛查schizontocidal活动 《热带医学寄生虫学 1975年 69年 2 155年 171年 2 - s2.0 - 0016810019 10.1080 / 00034983.1975.11686997 彼得斯 W。 耐药 鼠体内了,嘴唇,1948。即耐氯喹 寄生虫学实验强调 1965年 17 1 80年 89年 10.1016 / 0014 - 4894 (65)90012 - 3 2 - s2.0 - 0013791957 Ryley J。 彼得斯 W。 他一些喹诺酮酯的抗疟活性 《热带医学与寄生虫学 1970年 84年 209年 222年 经济合作与发展组织 经合组织指导测试的化学物质。急性口服toxicity-Up-anddown过程 2001年 Gorobets n Y。 Sedash y V。 辛格 b K。 Poonam Rathi B。 目前抗疟药物的概述 当前药物化学的主题 2017年 17 19 2143年 2157年 10.2174 / 1568026617666170130123520 詹森 O。 Tchinda a . T。 Loua J。 酯类 V。 Cieckiewicz E。 勒杜 一个。 Toukam p D。 Angenot l 山雀 M。 巴尔德 a . M。 Frederich M。 Antiplasmodial活动Mezoneuron benthamianum叶子和识别的有效成分 民族药物学杂志 2017年 203年 20. 26 2 - s2.0 - 85016011633 10.1016 / j.jep.2017.03.021 Wallqvist 一个。 方 X。 特瓦芮 s G。 叶 P。 Reifman J。 代谢疟疾感染的宿主反应在intraerythrocytic发育周期 BMC系统生物学 2016年 10 1 2 - s2.0 - 84984814937 Omoregie 大肠。 朋友 一个。 Antiplasmodial,乙醇提取物的抗氧化和免疫调节活动 Vernonia amygdalina德尔。叶子在瑞士的老鼠 阿维森纳植物学期刊杂志 2016年 6 236年 247年 Tripathy 年代。 罗伊 年代。 氧化还原传感和信号由疟原虫在脊椎动物宿主 基础微生物学杂志 2015年 55 9 1053年 1063年 2 - s2.0 - 84940900976 10.1002 / jobm.201500031 25740654 Vasconcellos l R。 南美洲 F F。 Siqueira m . S。 Paula-Neto h·A。 Dahan J。 Kiarely E。 Carneiro l。 Bozza m . T。 Travassos l . H。 蛋白质聚合作为氧化应激诱导的细胞反应的血红素和铁 美国国家科学与美利坚合众国 2016年 113年 47 E7474 E7482 10.1073 / pnas.1608928113 施瓦彻尔 E。 Arese P。 Skorokhod o . A。 角色lipoperoxidation产品4-hydroxynonenal重症疟疾贫血的发病机制和疟疾免疫抑制 氧化医学和细胞寿命 2015年 2015年 2 - s2.0 - 84929359331 Suchal K。 马利克 年代。 Gamad N。 Malhotra r·K。 Goyal s . N。 乔杜里 U。 巴蒂亚 J。 Ojha 年代。 Arya d S。 山柰酚减弱心肌缺血性损伤通过抑制MAPK信号通路在心肌缺血再灌注损伤实验模型 氧化医学和细胞寿命 2016年 2016年 2 - s2.0 - 84964894091 Suchal K。 马利克 年代。 Gamad N。 Malhotra r·K。 Goyal s . N。 巴蒂亚 J。 Arya d S。 Kampeferol防止氧化应激和凋亡损伤实验模型的isoproterenol-induced在大鼠心脏毒性 植物学期刊 2016年 23 12 1401年 1408年 2 - s2.0 - 84982263748 10.1016 / j.phymed.2016.07.015 Al-Numair k . S。 Chandramohan G。 Veeramani C。 阿尔萨 m·A。 山柰酚的改善作用,类黄酮,在糖尿病大鼠氧化应激在体外实验 氧化还原的报告 2015年 20. 5 198年 209年 10.1179 / 1351000214 y.0000000117 黄 美国K。 Jann m·l·S。 Sudi 年代。 哈桑 w·r·b·M。 下巴 l . P。 Embi N。 Sidek h . M。 抗疟疾、抗炎作用的gynura procumbens是由山柰酚通过抑制糖原合酶激酶3 β(GSK3 β) 理科Malaysiana 2015年 44 10 1489年 1500年 10.17576 /地产- 2015 - 4410 - 15所示 2 - s2.0 - 84951957075 王 H。 库马尔 一个。 拉蒙特 r . J。 斯科特 d . A。 GSK3beta和传染性细菌的控制疾病 微生物学的趋势 2014年 22 208年 217年 金 t·W。 李 s Y。 金 M。 郑 C。 Ko 年代。 通过IRE1-JNK-CHOP山柰酚诱发自噬细胞死亡通路和G9a的抑制胃癌细胞 细胞死亡和疾病 2018年 9 9 10.1038 / s41419 - 018 - 0930 - 1 邱 W。 林 J。 朱 Y。 张 J。 曾 l 苏 M。 田 Y。 种能阻碍DNMT3B山柰酚调节DNA甲基化,会使在膀胱癌 细胞生理学和生物化学 2017年 41 4 1325年 1335年 2 - s2.0 - 85015659742 10.1159 / 000464435 李 J。 金 j . H。 山柰酚抑制胰腺癌细胞生长和迁移的封锁EGFR-related通路体外 《公共科学图书馆•综合》 2016年 11 5 2 - s2.0 - 84969903144 达斯 一个。 抗疟药青蒿素化合物的抗癌效果 医学和健康科学研究的史册 2015年 5 2 93年 10.4103 / 2141 - 9248.153609 Du Plessis) l . H。 Govender K。 Denti P。 威斯纳 l lumefantrine体内疗效和生物利用度:评估Pheroid技术的应用 欧洲医药、生物药剂学杂志》上 2015年 97年 68年 77年 2 - s2.0 - 84945120426 10.1016 / j.ejpb.2015.10.001 26478276 Anosa g . N。 Udegbunam r . I。 Okoro j . O。 Okoroafor o . N。 体内抗疟活动Enantia polycarpa干树皮对鼠鼠鼠 民族药物学杂志 2014年 153年 2 531年 534年 2 - s2.0 - 84898784620 10.1016 / j.jep.2014.02.022 24561382