JPATH 杂志的病原体 2090 - 3065 2090 - 3057 Hindawi 10.1155 / 2018/2068435 2068435 研究文章 OmpA-Like蛋白质的 Porphyromonas gingivalis调解抵抗抗菌肽LL-37 http://orcid.org/0000 - 0002 - 4504 - 941 x 崛江 古原 1 http://orcid.org/0000 - 0003 - 2409 - 2694 Inomata 而 1 http://orcid.org/0000 - 0001 - 9411 - 9480 成 武 1 D 'Elios 马里奥·M。 口腔微生物学系 口腔感染和健康科学分工 朝日大学牙科学院 1851年Hozumi 瑞穗 岐阜501 - 0296 日本 asahi-u.ac.jp 2018年 27 12 2018年 2018年 19 09年 2018年 30. 11 2018年 09年 12 2018年 27 12 2018年 2018年 版权©2018古原崛江等。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

龈下的细菌不断观察牙龈沟液内细胞激素暴露于来自血清,含有多种杀菌代理。periodontopathic细菌 Porphyromonas gingivalis已经证明拥有各种能力抵抗杀菌药物,由于它能够在龈下的环境中传播。我们之前证明的主要表面糖蛋白 p . gingivalis-Pgm6 Pgm7,也称为外膜蛋白质像蛋白质(OmpALPs)调解抵抗人类血清的杀菌活性,但其精确的作用仍然是未知的。在这项研究中,我们调查了野生型的敏感性和Pgm6 / Pgm7-deficient p . gingivalis菌株对口腔中的主要抗菌肽,人类 β-defensins (hBDs) 1 - 3,和人类抗菌肽LL-37。hBDs显示相当虚弱杀菌活性菌株。LL-37还显示弱活动对野生型菌株;然而,它显示一个重要活动对Pgm6 / Pgm7-deficient应变。Pgm6 / Pgm7-deficient应变,LL-37相当积累细菌细胞表面,这可能导致外膜的破坏。此外,杀菌活性hBDs兑Pgm6 / Pgm7-deficient菌株被发现协同提升LL-37的存在。我们的研究结果表明,OmpALPs专门保护 p . gingivalis从LL-37的杀菌活性;因此, p . gingivalis可以熟练地生存在LL-37-producing龈下的环境。

 日本促进社会科学 17 k17114 18 k09544 18 k09561 1。介绍

Porphyromonas gingivalis,厌氧革兰氏阴性,asaccharolytic细菌,被认为是最重要的一个periodontogenic人类病原体( 1]。在成人中,这种细菌传播在龈下的植物,从而增加的比例与牙周炎的严重程度相关性( 2, 3]。 p . gingivalis拥有各种能力破坏宿主防御机制( 4, 5)和改变龈下的菌群的细菌构成( 6),这反过来又促进牙周炎的发展。此外, p . gingivalis传播的龈下的植物传播远隔部位诱导异位感染,影响心血管疾病、老年痴呆症,和早产( 4, 7, 8]。

龈下的细菌不断观察牙龈沟液内细胞激素暴露于来自血清,含有多种杀菌制剂( 9, 10]。的传播 p . gingivalis在这样的环境中是依赖其强大的能力抵抗杀菌代理。例如, p . gingivalis由大规模生产蛋白酶降解补充组件和抗体( 11, 12]。此外, p . gingivalis新兵补充抑制剂C4BP失活的细菌细胞表面的补充 13和产生表面保护荚膜多糖 14]。另外,我们最近证明的主要表面糖蛋白 p . gingivalis-Pgm6 Pgm7,也称为外膜蛋白——(OmpA)像蛋白质(OmpALPs)——的关键抗人血清的杀菌活性,使用变异 p . gingivalis压力不足的两个基因编码OmpALPs [ 15]。然而,OmpALP-mediated血清抵抗的确切机制尚未阐明。

的OmpALPs Pgm6和Pgm7合成 O相关糖蛋白( 16),被认为是跨膜蛋白,形成heterotrimers或homotrimers [ 17]。我们证明的能力三个OmpALP-deficient菌株(Pgm6-deficient应变、Pgm7-deficient应变,Pgm6/7-double缺乏应变)血清中或血清媒体,尽管他们通常生长在细菌中 15]。类似于野生型菌株,OmpALP-deficient菌株表现出正常protease-producing活动,这表明OmpALP-deficient菌株的血清抵抗受损不涉及蛋白酶合成。此外,OmpALP-deficient菌株在heat-inactivated血清无法生存,但他们获得的能力增长蛋白酶K-treated血清( 15]。这表明OmpALPs可以调解抵抗杀菌蛋白质或肽除heat-labile蛋白质补充等。

抗菌肽形成一个先天免疫系统的重要组成部分在口腔,观察牙龈沟液内细胞激素包括( 9, 18, 19]。特别是,阳离子抗菌肽的人类 β-defensin (hBD) 1 hBD2 hBD3,和人类抗菌肽LL-37肽是重要的保护剂对龈下的感染periodontogenic细菌物种,包括 p . gingivalis( 9, 20., 21]。此外,阳离子抗菌肽不诱导阻力相比传统抗菌药物( 22]。在目前的研究中,因此,我们旨在调查OmpALPs的角色 p . gingivalis在抵抗这些抗菌肽的杀菌活性。

 2。材料和方法 2.1。试剂

hBD2,抗菌肽hBD1 hBD3和人类LL-37得到肽研究所(日本大阪)。

 2.2。菌株和生长条件

p . gingivalis写明ATCC 33277作为野生型菌株。三个OmpALP-deficient (Pgm6-deficient Pgm7-deficient和Pgm6 / Pgm7 double-deficient)突变株被删除了 pg0695和/或 pg0694在野生型菌株如前所述 15]。这些菌株都被厌氧生长在补充trypticase酱油汤(sTSB)如前所述 15]。

 2.3。检测细菌ATP生产

菌株培养sTSB的对数期,和1×107细菌细胞悬浮在25 μl新鲜sTSB紧随其后的75年 μl空白磷酸盐(PBS)或PBS含有不同浓度的抗菌肽。厌氧孵化后6 h,细菌生存被ATP生产评估。细菌培养(100 μl)的试剂BacTiter如果微生物细胞生存能力分析工具包(美国WI Promega,麦迪逊)(100 μl)混合井的96 f参与白Microwell SI板块(热费希尔科学、沃尔瑟姆,妈,美国)。生物荧光测量相对光单位(rlu)使用M200无限PRO板读者(Tecan、Seestrasse、瑞士)。细菌存活率(%)被计算为100×(实验RLU) /(控制RLU),那里的值从细菌培养获得控制RLU添加到空白PBS。数据表示为平均值±标准偏差(SD;n = 3)。代表从超过三个独立的实验结果。

 2.4。细菌活/死荧光染色

都被厌氧细菌菌株的存在5中孵化 μM LL-37 24 h。细菌细胞的外膜的完整性和可行性评估细菌生活/死染色工具包(Promokine、海德堡、德国),包括绿色荧光染色DMAO生活和死亡的细菌细胞和红色荧光染色Ethidium Homodimer-III (EthD-III)死细菌细胞。染色是由孵化细菌细胞的混合物DMAO EthD-III 15分钟。染色细胞立即使用bz - 8000荧光显微镜成像(日本基恩士,大阪,日本)。

 2.5。免疫荧光细菌表面LL-37

菌株都被厌氧孵化LL-37 (5 μ米)1 h。细菌细胞被离心收集,洗两次与PBS随后发现涂载玻片和4%多聚甲醛固定10分钟。固定细胞被封锁在PBS 3% BSA 1 h。细胞然后沾LL-37小鼠单克隆抗体(sc - 166770;圣克鲁斯生物技术;美国圣克鲁斯,CA)和Alexa 488 -共轭anti-mouse IgG抗体(热费希尔科学)。染色细胞被嵌入在延长黄金不变色的存在试剂(热费希尔科学)。图像被使用了bz - 8000荧光显微镜。

 2.6。统计分析

在数据的结果 2和 4,数据分析使用双向因子方差分析(方差分析)其次是Dunnett的多个测试比较感兴趣的团体。在图的结果 1, p使用学生的计算值 t以及。小动物——一张长有 p值< 0.05被认为是显著的。

野生型和OmpALP-deficient菌株的敏感性 p . gingivalishBD1的杀菌活动、hBD2 hBD3, LL-37。(一)细菌细胞(107)的野生型和Pgm6 / Pgm7-deficient菌株,悬浮在含有2倍sTSB串行显示抗菌肽的浓度(0.156 - 5 μ米),都被厌氧培养6 h。细菌生存被ATP生产评估。数据表示为均值±SD (n = 3)。统计学意义上的差异是由成对的学生的 t以及。 ∗ p< 0.05。(b)大约107野生型和Pgm6 / Pgm7-deficient细菌细胞都被厌氧培养指定时间(6-48 h)的hBD1或LL-37 (5 μ米)。细菌生存被ATP生产评估。数据表示为均值±SD (n = 3)。统计学意义上的差异是由成对的学生的 t以及。 ∗ p< 0.05。(c)大约107野生型或Pgm6 / Pgm7-deficient细菌细胞都被厌氧培养24 h LL-37 (5 μ米),外膜的完整性评估的细菌细胞荧光染色DMAO EthD-III然后分析了荧光显微镜。

单OmpALP-deficient菌株的敏感性 p . gingivalis杀菌hBD1和LL-37活动。(a, b)大约107野生型、Pgm6-deficient Pgm7-deficient或Pgm6 / Pgm7-deficient细菌细胞悬浮在含有hBD1 sTSB或LL-37 (5 μ米)和厌氧培养6 - 24 h。细菌生存被ATP生产评估。数据表示为均值±SD (n = 3)。 ∗ p< 0.05,单向方差分析和Dunnett事后对比测试( μc≠ μ我)。

 3所示。结果 3.1。高灵敏度的OmpALP-Deficient <斜体> p gingivalis < /斜体> LL-37应变

我们调查了野生型的敏感性和抗菌阳离子肽hBD1 OmpALP-deficient菌株,hBD2 hBD3, LL-37。的增长 p . gingivalis菌株在sTSB介质之前确认是相同的( 15]。对数生长期细菌培养的菌株处理各种抗菌肽的浓度。细菌生存评估通过测量文化或DMAO / ATP生产EthD-III细菌细胞荧光染色。

hBD1几乎不影响生存的野生型和Pgm6 / Pgm7-deficient菌株在0.156 - 5所示 μ在6小时的时间(图 1(一))。hBD2表现出轻微杀菌作用的野生型菌株只在5 μM(图 1(一))。的杀菌效果hBD2 Pgm6 / Pgm7-deficient应变略强于野生型菌株在0.156 - 5 μm . hBD3几乎不影响生存的野生型菌株在0.156 - 5 μ米,但它降低了生存Pgm6 / Pgm7-deficient应变为2.5 - 5 μM(图 1(一))。LL-37略有影响生存的野生型菌株在1.25 - 5所示 μM(图 1(一))。另一方面,LL-37显示显著的杀菌作用Pgm6 / Pgm7-deficient应变为0.625 5 μ米,明显高于野生型菌株(图 1(一))。在时间进程研究48 h, hBD1治疗5 μM几乎不影响生存的野生型和Pgm6 / Pgm7-deficient株(图 1 (b))。值得注意的是,Pgm6 / Pgm7-deficient应变几乎是死在治疗后与LL-37 5 μ米,而野生型菌株仅略(图的影响 1 (b))。DMAO / EthD-III染色显示,野生型细菌细胞几乎完好无损。但是,对于LL-37-treated Pgm6 / Pgm7-deficient应变,外膜的完整性是完全丢失,和死细胞聚合(图 1 (c))。

我们进一步研究了单突变体的敏感性(Pgm6-deficient和Pgm7-deficient)菌株hBD1 LL-37。生存的压力测试并不影响hBD1(图 2(一个))。LL-37显著降低了所有突变株的可行性,但是LL-37的杀菌活性略减少单一突变株的价格相比Pgm6 / Pgm7 double-deficient应变(图 2 (b))。

因此,OmpALPs可能作为保护因素外膜,抗菌活性的LL-37受损。

 3.2。OmpALPs保护<斜体> p gingivalis < /斜体>细胞通过防止LL-37积累在细胞表面

我们下一个调查OmpALPs保护的机制 p . gingivalis细胞LL-37杀菌攻击的。野生型和Pgm6 / Pgm7-deficient菌株服用5 μM的LL-37 1 h,然后LL-37的存在受到免疫荧光染色的可视化。在野生型菌株,LL-37很难检测到细菌细胞表面,以及一小批LL-37 puncta观察(图 3,左图像)。相反,在Pgm6 / Pgm7-deficient细菌细胞,LL-37强烈表面(图上堆积 3,对图片)。因此,OmpALPs可能保护了 p . gingivalis细胞通过抑制LL-37积累在细胞表面。

LL-37在细胞表面免疫荧光染色是可视化的LL-37-treated野生型和OmpALP-deficient p . gingivalis细胞。大约107野生型或Pgm6 / Pgm7-deficient细菌细胞治疗与5 μM LL-37 1 h。表面存在LL-37固定细菌细胞被免疫荧光染色和可视化分析了荧光显微镜。

野生型和Pgm6 / Pgm7-deficient菌株的敏感性 p . gingivalis的杀菌活动与LL-37 hBD组合治疗。细菌细胞(107)的野生型和Pgm6 / Pgm7-deficient菌株,悬浮在sTSB包含表明抗菌肽(5 μ米),都被厌氧培养6 h。细菌生存被ATP生产评估。数据表示为均值±SD (n = 3)。 ∗ p< 0.05,单向方差分析和Dunnett事后对比测试( μc≠ μ我)。

 3.3。杀菌活性hBDs兑OmpALP-Deficient <斜体> p gingivalis < /斜体>菌株由LL-37增效剂

我们进一步测试的组合是否与LL-37 hBDs可能提高杀菌活性。在野生型菌株,虽然唯一治疗hBD1, hBD2, hBD3,或LL-37, 5 μ米,几乎没有表现出杀菌作用与图一致 1的影响LL-37略增强结合hBD,尤其是hBD2(图 4)。在Pgm6 / Pgm7-deficient菌株,与图一致 1(一),唯一的治疗LL-37授予杀菌效果显著,而hBD1 hBD2, hBD3没有带来强烈杀菌作用(图 4)。值得注意的是,hBD的影响,尤其是hBD2,协同增强在LL-37的存在(图 4)。因此,Pgm6 / Pgm7-deficient应变对LL-37的杀菌活动变得敏感,这可能使hBDs发挥杀菌活动通常由OmpALPs镇压。

 4所示。讨论

我们之前的结果表明,OmpALPs起到至关重要的作用在电阻一定杀菌药剂,因为OmpALP-deficient菌株在heat-inactivated血清就无法生存,但拥有生存能力和生长在蛋白酶K-treated血清( 15]。在目前的研究中,我们发现OmpALP-deficient应变敏感LL-37的杀菌活性。此外,尽管hBDs几乎不产生令人满意的杀菌作用在野生型和OmpALP-deficient菌株,他们产生了显著的杀菌效果在LL-37面前。我们的研究结果表明,捍卫OmpALPs是重要的保护因素 p . gingivalis尤其是LL-37杀菌活性的细胞。在缺乏OmpALPs, LL-37积累 p . gingivalis细胞表面,这可能导致细胞表面的破坏,使其他杀菌药剂发挥他们的活动,通常由OmpALPs抑制。因此,使用OmpALPs, p . gingivalis观察牙龈沟液内细胞激素可能熟练地生存和龈下的环境包含LL-37和其他杀菌药物,包括hBDs。

本研究中使用的抗菌肽有阳离子财产和已知施加强力的杀菌活性对范围广泛的细菌物种通过一个类似的机制( 23, 24]。LL-37可能OmpALP-deficient应变表现出显著的杀菌活性,但所有hBDs施加一个软弱的杀菌效果 p . gingivalis的存在和OmpALPs的缺失。LL-37作为两性分子的存在 α螺旋肽,亲水氨基酸形成带正电的螺旋和疏水性氨基酸形成相反的带负电的螺旋( 25]。带正电的一面与带负电荷的亲水头部细菌细胞膜的磷脂,而疏水端与疏水性细菌细胞膜的脂质核心交互( 23, 24]。此外,带正电的一面LL-37与带负电荷的一部分脂多糖中和他们的活动( 26]。因此,LL-37插入细菌的脂质双分子层穿孔,导致其破裂成碎片( 21]。我们的结果表明,杀菌活性可以强有力地抑制LL-37 OmpALPs表面 p . gingivalis细胞。的确切机制OmpALPs如何影响LL-37需要在未来研究中阐明。此外,重要的是要解释为什么对OmpALP-deficient hBDs可以发挥强大的杀菌作用 p . gingivalis只有在LL-37的存在。

我们比较了LL-37抗性表型的三个OmpALP-deficient (Pgm6-deficient、Pgm7-deficient Pgm6 / Pgm7 double-deficient)菌株与野生型菌株。OmpALP蛋白质Pgm6和Pgm7已报告形式Pgm6 / Pgm7 heterotrimers或Pgm7 homotrimer,但Pgm6 homotrimers容易降解[ 17),这表明这两个三负责OmpALPs的功能。在目前的研究中,我们观察到的杀菌活性LL-37略减少单一突变株的价格相比Pgm6 / Pgm7-deficient应变。这一结果表明,除了Pgm6 / Pgm7 heterotrimer和Pgm7 homotrimer,的Pgm6 homotrimer也负责LL-37阻力。这可能不符合先前的结果表明Pgm6 homotrimer不是功能( 17]。

c端OmpALPs, Pgm6 Pgm7,非常类似于c端地区 大肠杆菌OmpA [ 27]。OmpA有eight-stranded n端结构域的结构和被认为作为孔蛋白( 28),而OmpALPs只有一个假定的跨膜区域的n端假设没有名叫函数( 17]。OmpA是肠杆菌科的细菌中高度保守的家庭( 28),而OmpALPs Porphyromonadaceae家族的守恒在细菌( 15]。OmpA参与各种致病过程,包括细胞粘附、细胞入侵,细胞内生存,抗血清,通过杀菌和抑制活动代理( 28]。我们已经表明,OmpALPs负责活动的血清抵抗和抑制杀菌药剂,OmpALPs和OmpA可能相似的生物功能。这将是必要的,以确定是否其他细菌物种展览OmpALP——或者OmpA-mediated抵抗LL-37的杀菌活性。

 5。结论

总之,主要表面糖蛋白 p . gingivalis叫OmpALPs发现调解抵抗LL-37的杀菌活性。此外,尽管hBDs即使在OmpALP-deficient几乎没有产生令人满意的杀菌效果 p . gingivalis,他们施加LL-37的存在显著的杀菌作用。未来的调查可能会进一步揭示OmpALPs的保护活动的特异性抗菌药物。此外,它还应该确定目标函数或生产OmpALPs导致抑制 p . gingivalis感染或促进慢性牙周炎的治疗。

 数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。

 的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

 确认

我们感谢m .安倍的技术援助。我们也感谢y村上提供菌株。手稿被Editage审查(www.editage.jp)的英语编辑。这项研究受到了科研补助金(KAKENHI)日本促进社会科学(jsp) T.H. (17 k17114), M.I. (18 k09544),和T.I. (18 k09561)。

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