JPATH 杂志的病原体 2090 - 3065 2090 - 3057 Hindawi出版公司 10.1155 / 2016/2168780 2168780 研究文章 单一的病因和临床特点和多种呼吸道病毒感染诊断在克罗地亚的孩子两个呼吸的季节 http://orcid.org/0000 - 0002 - 6405 - 6922 Ljubin-Sternak Sunčanica 1、2 供品 Tatjana 2 Ivković-Jureković Irena 3、4 Čepin-Bogović Jasna 3 Gagro Alenka 3 Vraneš 嘉斯米娜 1、2 巴特利特 内森·W。 1 医学微生物学部门 医学院的 萨格勒布大学 萨格勒布 克罗地亚 unizg.hr 2 临床微生物学部门 教学研究所的公共卫生博士”。Andrija Stampar” 萨格勒布 克罗地亚 stampar.hr 3 肺学、过敏、免疫学和风湿病 儿童医院萨格勒布 萨格勒布 克罗地亚 kdb.hr 4 儿科部门 医学院 Osijek大学 Osijek 克罗地亚 unios.hr 2016年 30. 8 2016年 2016年 08年 06 2016年 20. 07年 2016年 16 08年 2016年 30. 8 2016年 2016年 版权©2016 Sunčanica Ljubin-Sternak et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

本研究的目的是确定急性呼吸道感染(ARI)的病原体在住院的孩子们,以及调查阿里斯的特点与单个和多个病毒检测在两个呼吸的季节。在2010年和2015年,鼻咽、咽拭子从共有134名儿童,由于阿里,住院使用多重PCR进行测试。病毒病因成立于81.3%的病人。与两种病毒合并感染的患者中,27.6%被诊断,和并发检测三个或更多病毒的病人中,12.8%被诊断。在这两个季节里最常诊断病毒相结合是呼吸道合胞体病毒(RSV)(28.6%),其次是副流感病毒病毒(piv)类型1 - 3(18.4%),鼻病毒(HRV)(14.3%),人类metapneumovirus(10.1%)、腺病毒(副词)(7.1%)、流感病毒A型和B型(4.8%),和冠状病毒(4.2%)。2015年,额外的病原体进行了以下检出率:肠道病毒(13.2%)、bocavirus (HBoV) (10.5%), PIV-4(2.6%),和parechovirus (1.3%)。没有统计学差异单个和多个病毒感染对患者年龄、本地化的感染和疾病严重程度 ( P > 0.05 ) 。副词,HRV HBoV,此外更常见于多种病毒感染相比其他呼吸道病毒 ( P < 0.001 ) 。

 Sveucilište u Zagrebu BM075 1。介绍

急性呼吸道感染(ARIs)是最常见的感染人类。儿童和婴儿是最弱势群体之一的人口,和阿里斯是全世界儿童住院治疗的最常见原因( 1]。尽管细菌、真菌和寄生虫能引起急性呼吸道感染,呼吸道病毒引起大多数感染。大多数呼吸道病毒感染在儿童早期局限于上呼吸道。大约三分之一的婴儿发展下呼吸道感染(下呼吸道感染) 2]。最常见的诱发儿童急性呼吸道感染的病毒制剂,呼吸道合胞体病毒(RSV),人类metapneumovirus (HMPV)流感病毒(流感)和腺病毒(副词),深入研究多年的目标;因此,临床特点和地区流行病学特征的阿里斯在克罗地亚是众所周知的 3- - - - - - 6]。然而,呼吸道病毒的增长是由于实验室诊断方法的快速推进。在过去的十年里,新发现的病毒已确定包括人类bocavirus (HBoV),冠状病毒NL63 (HCoV-NL63)和HKU1 (HCoV-HKU1),新肠病毒(HEV), parechovirus (HPeV)和鼻病毒(HRV)菌株 7]。另外,尽管一些呼吸道病毒已经众所周知的很长一段时间,尤其是副流感病毒4型(PIV-4),商业测试的技术要求培养方法和不可用使它很难诊断PIV-4的感染 8, 9]。一些新发现的病毒引起的感染(即。,HBoV,HCoV-NL63, and HCoV-HKU1) as well as those difficult to cultivate (PIV-4) have not been recorded in the country yet. There are few recent studies from the region providing valuable but still insufficient data regarding regional epidemiology of infections caused by the abovementioned viruses [ 10, 11]。此外,多个呼吸道病毒检测的问题,发生由于分子方法的高灵敏度,使实验室诊断的解释。本研究的目的是确定十六个病毒的病毒病因之间的多重PCR方法检测急性呼吸道感染住院患儿在萨格勒布地区两个呼吸的季节,为了证明分子诊断在日常实践的必要性。同时,我们旨在调查单个和多个病毒感染检测的特点,特别是关于感染的病毒相关的类型和严重程度。

 2。材料和方法 2.1。病人和标本

共有134名儿童承认儿童医院萨格勒布冬天两个赛季在2010年和2015年(1月至3月)与阿里的症状和疑似病毒病原学(正常或略升高的炎症标记物,即。,白细胞计数)包括在这项研究。患者根据年龄分为三组(< 1、1 - 3和≥4岁),两组根据感染的定位与上呼吸道感染(URTI)和下呼吸道感染(下呼吸道感染)。URTI被定义为普通感冒的症状,鼻炎、咳嗽,声音沙哑经常伴随着发烧。临床症状的呼吸道粘膜炎、鼻炎和/或咽炎都包含在URTI类别。下呼吸道感染的定义根据临床症状,呼吸急促喘息,严重的咳嗽,呼吸困难,和呼吸窘迫陪同下呼吸道感染迹象,如鼻阔口,颈静脉、肋间,和胸吸入,很少黄萎病,,胸部听诊,喘息,发出爆裂声,爆裂声,吸气干罗音或一般减少呼吸音( 2]。临床症状,支气管炎、细支气管炎和肺炎是下呼吸道感染中包含类别。为避免不必要的x射线曝光,胸片仅被一些患者排除或确认的细菌性肺炎。严重疾病和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)定义了需要补充氧气和/或机械通风。病人的基础疾病医学图表回顾性收集的数据。最常见的潜在疾病哮喘,记忆的反复喘息发作,神经系统疾病,早产,贫血。获得书面同意从孩子们的父母或看护人。这项研究是教学伦理委员会批准的公共卫生研究所”博士。Andrija Stampar。”

鼻咽、咽聚集拭子从每个病人收集,结合,放置在病毒(UTM的传输媒介 ™、科潘、意大利)。标本伴随着人口数据和临床诊断立即运送到公共卫生研究所的分子微生物学实验室,他们储存在−80°C到测试。鼻咽、咽拭子、血培养和血清对血清学检查排除细菌感染。患者样本看好细菌学检测随后被排除在研究之外。

 2.2。实验室检测

隔离病毒DNA和RNA病毒传输介质,200 μ提取L根据制造商的协议使用QIAamp®MinElute®病毒旋转工具(试剂盒、希尔登,德国)。标本收集在2010年进行了测试使用基于多重PCR检测12呼吸道病毒的检测,和标本收集在2015年测试了15呼吸道病毒使用Seeplex RV12和Seeplex RV15检测装备,分别(Seegene说Inc .,首尔,韩国)。短暂,复合PCR和互补脱氧核糖核酸合成进行一步反应中使用热循环GeneAmp®9700 PCR系统(美国应用生物系统公司,培育)其次是微芯片电泳检测MCE®-202 MultiNA设备(日本岛津公司,日本京都)包括软件分析显示导致electropherogram和虚拟凝胶(图的形式 1)。Parechovirus执行实时rt - pcr检测使用LightMix®模块化Parechovirus工具包(TIB的MOLBIOL GmbH,柏林,德国)在480年LightCycler II仪器(罗氏诊断GmbH,曼海姆,德国)根据制造商的协议。

凝胶图像electropherogram (a)、(b)和(c)套Seeplex®RV15 OneStep ACE检测测试:(L)梯;(1)样品负集(a)和(b)和乙型流感和肠道病毒阳性组(c);(2)人类冠状病毒阳性样本229 / NL63组(a)和消极组(b)和(c);(3)样品负组(a),积极为人类冠状病毒OC43组(b),和积极的metapneumovirus组(c);(4)样品负集(a)和(b)和metapneumovirus和肠道病毒阳性组(c), PC:积极的控制;集(一)= 859 bp / PCR控制,534 bp /腺病毒,375 bp /冠状病毒229 / NL63 264 bp /副流感病毒2型,189 bp /副流感病毒3型,和153年英国石油公司/副流感病毒1型;组(b) = 850 bp / PCR控制,578 bp /冠状病毒OC43, 394 bp /鼻病毒,269 bp /呼吸道合胞体病毒,206 bp /甲型流感,155 bp /呼吸道合胞体病毒b;组(c) = 579 bp / bocavirus 456 bp / B型流感病毒,351 bp / metapneumovirus, 254 bp /副流感病毒病毒4型,194 bp /肠病毒,和153 bp /全过程控制;NC:消极的控制。

使用卡方检验比较组间进行,并使用STATISTICA 12.7做了统计分析。 P < 0.05 被认为是显著的。

 3所示。结果

有62个病人检查和测试在2010年和2015年72例,分别。患者一个月与平均年龄16岁 3 ± 3.34 2010年开始, 3 ± 3.39 年的2015年。总的来说,有56个女孩(41.8%)和78个男孩与女性对男性的比率(58.2%)1:1.4(1:2010年的1.3和1.5 1:2015年,resp)。。病毒病因成立于109年的134 (81.3%)ARI患者(54/62,2010年的87%;55/72,2015年的76.4%,职责)。有43个女性(39.4%)和66年(60.6%)的男性感染患儿女性对男性的比例1:1.5。感染儿童感染的特点和特征包括病原体检测,本地化和疾病严重程度为每个季节展示在表 1。两者之间没有统计学显著差异调查季节有关上述类别(表 1)。平均住院时间 6.2 ± 5.4 天在这两个季节。

实验室确诊病毒性呼吸道感染患者的特点在2010年( N = 54 )和2015年( N = 55 )。

2010年 2015年 P 价值
N (%) N (%)
性别
男性 31 (57.4) 35 (63.6) 0.5577
女 23日(42.6) 20 (36.4)
年龄(年)
< 1 19日(35.2) 22日(40.0) 0.3698
1 - 3 26日(48.1) 20 (36.4)
≥4 9 (16.7) 13 (23.6)
潜在的疾病
是的 16 (29.6) 24 (43.6) 0.1128
没有 38 (70.4) 31 (56.4)
住院治疗
是的 41 (75.9) 45 (81.8) 0.4818
没有 13 (24.1) 10 (18.2)
的病原体检测数量
单 27日(50.0) 38 (69.1) 0.0516
多个 27日(50.0) 17 (30.9)
本地化
URTI 20 (37.0) 22日(40.0) 0.5955
下呼吸道感染 10 (18.6) 14 (25.4)
URTI +下呼吸道感染 24 (44.4) 19日(34.6)
疾病严重程度
轻/中度 50 (92.6) 49 (89.1) 0.5071
严重/ ARDS 4 (7.4) 6 (10.9)

单个病毒被诊断为61.3%(65/109)的患者,与两种病毒同时感染27.6%(30/109)的患者,和并发检测三种病毒的11.0%(12/109)的患者。有两例并发检测四个病毒(1.8%)调查的一个在每一个季节。没有统计显著差异之间的单个和多个病毒感染对患者年龄( P = 0.0998 )、本地化的感染( P = 0.3818 )和疾病严重程度( P = 0.5147 )。然而,一些病毒更经常比其他病毒感染检测在多个组合。这些都是副词( P = 0.0013 ),HRV ( P < 0.0001 )、piv ( P < 0.0001 )和HBoV ( P = 0.0002 )。表 2介绍了单一感染某些病毒和其代表的发生率和合并感染。

病毒病原学和合并感染确定109年感染儿童在两个呼吸的季节。

2010年 ∗ 2015年 ∗ ∗ 总
N (单+合并感染) N (单+合并感染) N (单+合并感染)
阿德 6 (1 + 5) 6 (1 + 5) 12 (2 + 10)
流感了 0 (0 + 0) 3 (1 + 2) 3 (1 + 2)
流感B 0 (0 + 0) 5 (4 + 1) 5 (4 + 1)
HCoV 229 e / NL63 1 (1 + 0) 2 (1 + 1) 3 (2 + 1)
HCoV OC43 / HKU1 2 (0 + 2) 2 (1 + 1) 4 (1 + 3)
HRV 17 (2 + 15) 7 (4 + 3) 24 (6 + 18)
此外1 6 (1 + 5) 0 (0 + 0) 6 (1 + 5)
此外2 3 (1 + 2) 1 (0 + 1) 4 (1 + 3)
此外3 18 (7 + 11) 3 (0 + 3) 21日(7 + 14)
此外4 NA 2 (0 + 2) 2 (0 + 2)
RSV一 4 (0 + 4) 8 (6 + 2) 12 (6 + 6)
RSV B 26日(11 + 15) 10 (7 + 3) 36 (18 + 18)
HMPV 9 (3 + 6) 8 (6 + 2) 17 (9 + 8)
戊肝病毒 NA 10 (5 + 5) 10 (5 + 5)
HBoV NA 8 (1 + 7) 8 (1 + 7)
HPeV ∗ ∗ ∗ NA 1 (1 + 0) 1 (1 + 0)
总 92(27 + 27例) 76(38 + 17例) 168(65 + 44例)

拿拿淋:不适用。

∗ 诊断的RV12多重PCR测试。

∗ ∗ 诊断的RV15多重PCR测试。

∗ ∗ ∗ 通过实时PCR诊断。

在这两个季节里最常诊断病毒结合RSV (28.6%;48/168),其次是piv类型1 - 3 (PIV-3 12.5%, 21/168;PIV-1 3.6%, 6/168;和PIV-2 2.3%, 4/168), HRV (14.3%, 24/168), HMPV(10.1%, 17/168),阿德(7.1%,12/168),流感A + B(4.8%, 8/168),和HCoV (4.2%, 7/168)。然而,病毒发病率不同季节(图 2)。没有发现流感病毒在2010年和2015年8人发现( P = 0.0014 )。piv明显更容易检测到2010年比2015年( P = 0.0001 )PIV-3检测频率最高的季节。分布在PIV季节没有差异的类型( P = 0.4854 )。

病毒通过病人的年龄和病毒类型发生率在2010年和2015年。

2015年,四个额外的病毒测试,戊肝病毒,HBoV, PIV-4, HPeV,揭示2015年以下的检出率:13.2%,亨德拉病毒HBoV 10.5%, PIV-4 2.6%,分别和HPeV 1.3%。

最多数量的所有病毒感染被诊断出1-3-year-old组在这两个季节(54.4%,50/92,2010年为38.2%,2015年29/76)与观察到的差异在赛季的PIV和HRV的发生率与患者的年龄(图 2)。在1岁以下儿童,HRV的发病率更高,此外在2010年比2015年记录( P = 0.0092 和 P = 0.0092 、职责),和1 - 3岁儿童发病率高PIV 2010年比2015年( P = 0.003 )也被观察到。RSV是发病率最高的1-3-year-old儿童在2010年与RSV发病率最高的< 2015年一岁的集团。然而,没有统计学差异观察比较RSV发病率之间的季节与患者年龄( P = 0.426 < 1岁组和 P = 0.062 对于1-3-year-old组,分别地)。HRV更常见于儿童URTI ( P = 0.0082 ),而RSV更常见于儿童下呼吸道感染( P < 0.0001 相比其他病毒。

 4所示。讨论

确定阿里斯病因仅仅根据症状,临床表现和生化测试没有足够的实验室检测是不可能的因为pathogen-specific临床症状缺乏。建立病毒病因采用传统方法如病毒文化太缓慢了,临床用途和技术上费力。直接免疫荧光分析(DFA)和快速抗原很少小时内测试产生的结果,但在许多情况下,他们缺乏敏感性和特异性,可用于一些病毒只( 12]。因此,当前的黄金标准(例如,病毒文化或DFA)等传统检测呼吸道病毒流感,RSV,睡觉,和piv类型1 - 3将挑战并最终取代了核酸扩增技术(NAATs),不经常表现在克罗地亚。更多,对于新发现的病毒如HBoV NAATs是唯一可用的实验室诊断方法直到最近[ 13]。此外,最近开发了多重PCR方法使并行测试的许多病原体在一个单一的分析,基于临床综合征和商业测试方法是可用的( 14]。病毒病原学研究中研究了使用两种复合PCR测试:有一组12个新变种病毒在2010赛季和执行相同的测试与扩展频谱的病毒,包括检测HBoV PIV-4,戊肝病毒在呼吸道2015年赛季。结果与检测HBoV PIV-4克罗地亚儿童人口第一次,因此强调使用检测方法的必要性,在未来将覆盖所有已知的呼吸道病毒的诊断方法。应该考虑使用性能的分析总是解释的结果。的特点和局限性分析本研究中使用54.17%的敏感性相对较低,但优秀的特异性的98.41,0.96的准确性,协议kappa系数为0.81的性能相比Argene / bioMerieux双工测试作为黄金标准( 14]。这个观察研究的局限性也应该注意。包括相对较小的样本大小指示需要更大规模的研究来达到更准确的流行病学数据和精确的采样方法严格确定的样本收集关于阿里的出现,会导致较高的病毒检出率。

在这两个季节里最常检测到的病毒以及下呼吸道感染的重要原因是RSV是符合其他研究调查病因的急性呼吸道感染住院儿童( 15- - - - - - 17]。RSV发病率根据孩子们的年龄没有统计在不同季节,但RSV的典型模式减少检测病人的年龄是2015年观察到的。2010年,第二个和第三个最常见的检测到病毒PIV-3与HRV,分别在2015年发现RSV是紧随其后的是戊肝病毒,HMPV和HBoV检测以同样的频率。PIV-3是最普遍的一种piv发现在这两个季节,这是按照piv类型患病率在其他国家 18]。目前研究显示不同季节调查检测流感病毒没有在2010年流感病毒检测和八个流感病毒在2015年发现的。详细回顾数据分析影响活动提供由世卫组织合作中心在克罗地亚的流感监测显示,2009/2010赛季被一个不寻常的流行病学模式特征。入射峰值被记录在秋天最后的活动,2009年12月由于流行毒株的出现,也没有报告病例在2010年初。相反,高的流感活动记录在2015年初与流感发病率最高(2月 19]。在这项研究中,在两个赛季结合HMPV被发现在10.1%,没有区别的季节,这是符合出版HMPV发生率7%到19%不等的孩子住院和门诊病人与阿里( 3, 7]。尽管先前的研究表明,HMPV更频繁地检测在儿童下呼吸道感染( 6),本研究没有找到一个区别HMPV检出率根据感染的本地化。分子检测HRV和戊肝病毒显示这些病毒的真正意义在阿里的病因。似乎HRV和呼吸戊肝病毒是上呼吸道感染的主要原因,但分子诊断技术显示HRV的存在下呼吸道,及其作用,降低气道疾病越来越多的报道( 20.]。本研究的结果表明,HRV更频繁地发现和其他呼吸道病毒以及儿童与URTI呈现。有许多类型的HRV和戊肝病毒,禁用DFA等使用的快速测试,和培养方法的选择只对那些容易在细胞培养中生长,而不是许多呼吸类型的戊肝病毒的特征。戊肝病毒导致许多临床症状。类型的戊肝病毒引起无菌性脑膜炎和发热性疾病有或没有疹最常见的感染学龄前和学龄的孩子 21]。一半的数量检测戊肝病毒在这项研究中被记录在1岁以下的儿童,这表明感染戊肝病毒出现在儿童早期呼吸系统的类型。为了调查尽可能多的病毒引起的急性呼吸道感染在目前的研究中,monoplex实时PCR HPeV执行2015年赛季,和一个孩子的感染被诊断出< 1岁。虽然经常在回顾性研究发现,通常与胃肠道和呼吸道症状,诊断的HPeVs仍未包括在常规筛查急性腹泻或呼吸道综合症。基于以前的经验和报告( 22),他们应该被包括在鉴别诊断呼吸道感染,即使只是在小的孩子。

本研究显示高合并感染检出率的40.4%感染在这两个季节的总和。合并感染率从中国和巴西最近发表的两项研究,寻找18和13呼吸道病毒在鼻咽和咽分泌物ARI患者分别为18%和65%,分别为( 17, 23]。没有明显区别单个和多个病毒感染对患者的年龄、本地化的感染和疾病严重程度。最近出版的荟萃分析也表明,病毒合并感染没有增加在所有严重性评估结果(即。需要住院治疗,住院时间,需要补充氧气,重症监护和机械通风)( 24]。然而,目前的研究表明,副词,HRV,此外,HBoV更经常比其他病毒感染检测在多个组合。它似乎是合并感染相关的长期病毒在呼吸道粘膜的持久性。特别是HBoV-1原发感染与轻度呼吸道疾病与随后的长期检测DNA HBoV-1长达一年的 25]。Broccolo等人也提倡病毒持久发挥作用的假说与适当的合并感染病原体的高频URTI和下呼吸道感染 26]。的重要性,认识到真正的呼吸道病原体在多个病毒性呼吸道感染也强调在一个施等。它发布的荟萃分析显示,强有力的证据RSV的因果归因,流感,此外,因下呼吸道感染和HMPV幼儿呈现无症状或健康的儿童相比,用更少的HRV强有力的证据,但在检测人无显著差异,BoV或浸在病例和控制 27]。因此,检测特定核酸序列的HMPV,流感,此外,或者在呼吸道标本使结论RSV致病病原体,但其他病原体的检测评估(即。HBoV HCoV, HRV,副词)临床评价是必要的为了区分急性感染和亚临床事件与核酸持久性。几项研究表明,感染症状与高病毒载量( 28, 29日]。虽然在这项研究中使用的复合PCR试验是声明为一个定性测试,在病毒特定的强度有差异乐队中观察到一些合并感染,给外界的印象是病毒的发现导致了低强度乐队实际上是存在于少量的样本(图 1)。因此,病毒载量测定的呼吸道标本可能识别真正的呼吸道病原体的进展( 30.]。

 5。结论

总之,RSV仍是最常见的但不是唯一的病原体有阿里的孩子中,尤其是在那些3岁以下。多重PCR使许多病毒的检测,和所有可能的病原体应该被包括在阿里的实验室诊断。多个病毒检测仍是挑战的解释结果。定量分子诊断可能有助于澄清之间的合并感染和codetection呼吸道病毒的病原体。

 相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突。

 确认

这项研究是部分支持的萨格勒布大学授予Sunčanica Ljubin-Sternak(没有。2015年学年BM075)。作者感谢Matea Kvaternik Celjak技术援助。

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