乔 肿瘤学杂志 1687 - 8469 1687 - 8450 Hindawi 10.1155 / 2020/9258396 9258396 评论文章 信号转导途径在乳腺癌:PI3K / Akt / mTOR的重要作用 奥尔特加 米格尔。 1 2 3 Fraile-Martinez 奥斯卡 1 Asunsolo 天使 2 4 https://orcid.org/0000 - 0003 - 2419 - 2476 Bujan 茱莉亚 1 2 https://orcid.org/0000 - 0003 - 0904 - 6198 Garcia-Honduvilla Natalio 1 2 https://orcid.org/0000 - 0002 - 4705 - 8651 可口 圣地亚哥 1 2 Grzybowska-Szatkowska 柳德米拉 1 医学和医学专业 医学和健康科学学院和网络生物医学研究中心的生物工程,生物材料和纳米(CIBER-BBN) Alcala大学 Alcala de Henares 马德里 西班牙 uah.es 2 ·拉蒙-卡哈尔医疗研究所(IRYCIS) 马德里 西班牙 3 癌症登记处和病理部门 普林西比德阿斯图里亚斯大学医院 Alcala de Henares 西班牙 4 外科学系、医学和社会科学 医学和健康科学学院 Alcala大学 Alcala de Henares 马德里 西班牙 uah.es 2020年 9 3 2020年 2020年 18 09年 2019年 25 11 2019年 11 01 2020年 9 3 2020年 2020年 版权©2020米格尔·a·奥尔特加et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

乳腺癌是女性癌症发病率最高的是全世界癌症死亡的首要原因。细胞转导是一个基本的过程的开发和进展癌症。修改在不同的细胞信号通路促进肿瘤细胞增殖、发展和生存。mTOR / PI3K / Akt通路的一个例子,并参与生长,增殖,生存,能动性,代谢和免疫反应调节。激活这个途径是癌细胞的主要原因之一,抗抗肿瘤治疗。这使得mTOR / PI3K / Akt信号的关键研究对象理解这种疾病的发展和进展。因此,这个途径也可以作为一个潜在的治疗目标,以及预后和诊断价值,在乳腺癌患者。尽管选择性mTOR / PI3K / Akt通路抑制剂的存在和当前临床试验、细胞机制尚未清楚。现在回顾旨在了解当前状态的重要疾病和路径必须是伪造的。

 社区的马德里,西班牙 B2017 / bmd - 3804 欧洲区域发展基金 1。作品简介:疾病的当前状态

乳腺癌是女性最常见的癌症类型以及癌症死亡率的主要原因在这个人口在世界范围内,有45到65岁之间发病高峰 1]。虽然不常见,乳腺癌也可以发生在男性,频率的1 100例确诊病例,占不到1%的癌症在男人 2]。

最重要的危险因素与乳腺癌相关的老化,家族病史,未产妇,荷尔蒙因素,如初潮早、绝经晚,和其他因素相关的生活方式,如饮酒、肥胖和缺乏身体活动( 3, 4]。

乳腺癌可以世袭或零星的。最常见的突变与遗传性癌症包括那些影响DNA损伤修复基因(DDR),最重要的是在BRCA1突变,BRCA2, TP53基因( 5]。零星的癌症中约占85%的乳腺癌病例,与上述风险因素;然而,它也被暴露于致癌物质,如空气污染物( 6),电磁辐射( 7),和DDR基因表达失调 8]。

根据他们的报告,导管癌 原位是最诊断乳腺癌类型,其次是小叶癌 原位( 9]。乳腺癌,反过来,分为不同的亚型的存在与否的雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR),和HER2受体。因此,我们可以区分一个腔的亚型,ER /公关+,一个Her2 +亚型,这种受体中,和一个三负面或官腔亚型(TNBC)。这种分类后,可以分为腔的腔的亚型,以ER /公关+,HER2,和低Ki67的表情,和腔的B, ER /公关+、HER2 +和高Ki67的表情。亚型Her2 + ER /公关负,三重阴性表示缺乏所有这些受体( 10- - - - - - 12]。

细胞信号转导是一个基本的过程的开发和进展癌症。Hanahan和Weinberg [ 13)指出,肿瘤细胞表现出一组特征或标志,包括不受控制的扩散、基因组不稳定性和细胞凋亡逃避。为此,修改各种细胞信号通路促进肿瘤细胞增殖,发展,和生存 14]。这些变化是由于突变致癌基因过表达某些蛋白质,突变的蛋白质不受控制的活动,或肿瘤抑制基因的失活,支持这些流程( 15]。

许多改变在乳腺癌细胞影响细胞信号通路已被描述。事实上,描述了变化的响应由calcium-sensitive受体( 16, 17)或低氧诱导因子( 18]甚至凋亡细胞机制本身 19]。然而,改变研究最多和最直接参与乳腺癌的进展和发展路径是由ER和人类表皮生长因子受体2型(HER2 / Neu或c-ErbB2) ( 19]。HER2受体的活动反过来促进增殖作用等其他途径的信号蛋白激酶(MAPKs)或细胞的组件(比如糖原合成酶激酶3 (GSK-3)和PI3K / Akt / mTOR路径,如图 1,表示信号一体化的重要性和转导过程在乳腺癌的进展和发展 20.- - - - - - 23]。

概述细胞信号介导的酪氨酸激酶受体(rtk) Her2 / Neu和雌激素受体(人),乳腺癌发展的两个关键组件。他们发起PI3K / Akt激活/ mTOR和MAPK通路,最终促进细胞生长、增殖、生存,和其他癌症的标志。尽管这是一个回顾PI3K / Akt / mTOR信号,重要的是要理解不同的路径是由不同的点连接。在这个图中,我们提出了两个例子:Ras,促进PI3K的激活,以及一些AGC激酶(比如SGK-3)激活mTORC2也与MAPK通路。此外,GSK-3扮演着一个重要的角色在这些途径的规定,在图中表示。GSK-3是多么复杂的一个例子这些相互作用,抑制和激活不同的分子与PI3K和MAPK通路。

 2。mTOR / PI3K / AKT通路的重要性在癌症

PI3K / Akt / mTOR是细胞信号通路参与生长,增殖,生存,能动性,新陈代谢,和免疫反应调节 24, 25]。这个途径也伴随着各种各样的疾病和症状,如结节性硬化症、帕金森病和血管性疾病( 26- - - - - - 28]。

研究PI3K / Akt / mTOR也专注于癌症研究。改变这个通路被发现在几乎所有人类的肿瘤,包括乳腺癌,高达60%的肿瘤呈现不同的变化,hyperactivate这个途径( 29日]。

这个通路的失调已经与各种癌症特征,包括不受控制的增殖,基因不稳定,在肿瘤细胞和代谢重编程( 13, 30.]。此外,PI3K / Akt / mTOR途径激活是癌细胞的主要原因之一,抗抗肿瘤疗法( 31日]。这使得mTOR / PI3K / Akt通路的关键研究对象理解这种疾病的发展和发展,这个途径的作用作为一个潜在的治疗目标,预后和诊断价值的途径在乳腺癌患者 32, 33]。

 3所示。pi3k在肿瘤和现有的疗法

磷酸肌醇3-kinases (pi3k)是一个家庭的脂质激酶集成信号从生长因子,细胞因子和其他细胞外刺激和相关细胞的反应这些激酶( 34]。三种不同类别的pi3k已知,进而分为不同的子类根据他们的亲和力对于某些基质,它们的序列同源性,和这些类的功能,每个细胞信号转导;类我pi3k相关研究最多和最明显的致癌过程( 35]。类我PI3K分为以下类:PI3K IA,激活受体酪氨酸激酶(RTK)受体,G-protein-coupled受体(GPCRs)和Ras等致癌基因;和PI3K IB,专门监管GPCRs [ 36]。其中,类是最直接与癌症。PI3K IA由调节亚基类,可以p85 α,过去 α,p50 α,p85 β,或者过去 γ和催化亚基可以p110 α,p110 β,或者p110 δ( 37]。

当细胞受体被激活时,它使二聚,各地区,autophosphorylates磷酸化,反过来,不同的适配器蛋白质和被认可p85单元,结合这些磷酸化p110释放残留和生成一个构象变化,对催化活性的亚基。因此,添加一个磷酸基磷脂酰肌醇4,5-bisphosphate (PIP2),将它转换为磷脂酰肌醇(3、4、5)联结(PIP3) [ 37]。磷酸酶和tensin同族体(PTEN)磷酸酶,可除去PIP3将它转换成一个磷酸PIP2,是最重要的负调节的途径之一,最大的肿瘤抑制作用在不同类型的癌症 38]。PIP3水平也可以由另一个肿瘤抑制基因被称为肌醇polyphosphate-4-phosphatase II型B (INPP4B), PTEN的效果一样。INPP4B损失一直被视为一个标记TNBC的侵略性肿瘤( 39, 40]。

激活PIK3CA基因突变,该基因编码p110 α催化亚基,被认定为有效的致癌机制涉及的hyperactivation通路(图 2);在乳腺癌这些突变尤其值得注意,多达27%的病人有这种基因的突变 41]。突变PI3KCA的应用都是口头较多、笔头腔的子类型癌症,他们发现在肿瘤的45%,其次是HER2 +突变频率为39%;腔的B代表30%的癌症,TNBC改变出现在9%的情况下( 24]。这些突变影响主要是螺旋p110α亚基的域,减少其镇压由管理单元或促进其与IRS1互动( 42, 43]。PI3K激活是一个关键的步骤,它在治疗抗肿瘤形成和发挥作用ER + / HER2乳腺癌。目前PI3K抑制剂,目前正在实施的临床试验( 44, 45]。

PI3K和PTEN的作用机制。RTK受体被激活,磷酸化的自己和其他一系列适配器蛋白质,如IRS-1。在这种情况下,调节亚基p85绑定到这些残留物和催化亚基p110释放 α,添加了一个磷酸PIP2和转换成PIP3,随后Akt激活。PTEN阻止这个激活脱去磷酸PIP3。这个基因功能的丧失,代表红色,或激活PI3KCA突变,以绿色显示,可以overactivate这个路线,有利于癌症的发展。

PTEN基因突变也导致重要的改变在乳腺癌患者的细胞信号。PTEN基因的损失函数之间的关系和不利的预测因素一直在观察到各种类型的癌症,如胃、前列腺癌、结直肠癌( 46- - - - - - 48]。陆et al。 49)描述了活动施加的磷酸酶减缓细胞生长和凋亡和女性乳腺癌细胞。27个研究的荟萃分析的结果和10231例由李等人。 50)表明,似乎有PTEN表达缺失与乳腺癌患者肿瘤侵犯,尤其是那些与ER、PR、和TNBC肿瘤,从而展示了PTEN参与发起和乳腺癌肿瘤细胞恶性肿瘤。

有多个PI3K抑制剂已经开发或正在研究阶段。这些是每个同种型分类根据其特异性和可分为(1)第一代抑制剂,也称为pan-inhibitors PI3K的目标我亚型的所有不同的PI3K类( α, β, δ,或 γ),(2)第二代抑制剂,这是特定于任何这些亚型,或(3)双重PI3K / mTOR。然而,这些类型的所表现出的功效抑制剂治疗药物远,预计由于共存的各种变异存在于肿瘤细胞,补充反馈周期,或与这些治疗相关的毒性 24]。这就是为什么研究都集中在这些抑制剂结合其他药物,尽管许多工作仍然存在。

第一代抑制剂,乳腺癌的研究集中于使用pictilisib和buparlisib。pictilisib的角色作为pan-inhibitor(环球数码创意- 0941)在甲状腺癌转移表型的抑制已经证明PI3K和HIF-1由于其行动 α( 51]。邹et al。 52)观察这种药物的协同作用与MEK抑制剂UO126抑制非小细胞肺癌细胞生长。一项由施密德et al。 53]表明pictilisib与阿那曲唑的组合获得一个更好的反应抑制乳腺癌细胞增殖。然而,在一项由Krop et al。 54),两者结合使用pictilisib fulvestrant并不与改善患者的治疗晚期乳腺癌的内分泌治疗,不管PI3KCA突变的存在与否,测量的无进展生存(PFS)。

Buparlisib (BKM120),另一个pan-inhibitor PI3K,已经证明了协同生长抑制效应结合药物在临床前研究中针对HER2受体( 45]。一些早期临床试验已表明积极的结果使用buparlisib在乳腺癌患者 55- - - - - - 57]。另一个开发的二期临床试验Loibl et al。 58)研究的结合buparlisib曲妥珠单抗和紫杉醇在女性原发性HER2 +肿瘤。结果显示小在其使用可靠性;然而,高水平的客观反应,减少Ki67细胞增殖标记在ER + HER2 +小组表示未来调查的重要性疗法针对这个途径。此外,两个重要的临床试验需要这里提到:BELLE-2 BELLE-3。都是双盲、随机、安慰剂对照3期试验中,分析了使用buparlisib激素受体阳性her2阴性的绝经后妇女。BELLE-2旨在评估的结合buparlisib加上fulvestrant与安慰剂和fulvestrant。结果表明,使用这种PI3K抑制剂结合内分泌治疗与一个单独fulvestrant相比明显改善。然而,这种组合也有相当大的毒性,限制了其功效[ 59]。432年BELLE-3,绝经后妇女曾接受内分泌治疗和mTOR又分为两组:一组收到fulvestrant和buparlisib对照组只接受fulvestrant。fulvestrant + buparlisib患者比那些仅接受fulvestrant PFS更长,但是,这种组合的毒性限制了它的使用( 60]。总的来说,这些作品突出与PI3K执行进一步的研究——的重要性 α特殊技能抑制剂提供最大的好处。

目前,研究也是针对第二代PI3K抑制剂的使用,如alpelisib (BYL719)和taselisib (GDC0032),目标PI3K - α同种型,作为一个更高的安全配置文件预计相比以前的抑制剂( 61年]。许多先前的研究似乎表明,突变PI3KCA ER +肿瘤减少乳腺癌肿瘤抗雌激素的治疗的反应率( 62年, 63年]。一系列的临床前细胞模型由弗里奇et al。 64年)演示了如何细胞突变PIK3CA alpelisib高度敏感的,尽管没有这种突变细胞系有选择性的敏感性。III期临床试验显示,PIK3CA晚期肿瘤患者和突变如何受益于使用alpelisib结合fulvestrant;与fulvestrant与安慰剂相比,这种组合增加了PFS和响应率 65年]。事实上,alpelisib最近成为第一个PI3K抑制剂被FDA批准用于治疗乳腺癌,所以这类抑制剂的研究是一个实际的兴趣研究的生长点。其他临床前研究也报道taselisib的功效与突变细胞模型中PIK3CA在乳腺癌( 66年]。鹬是一个正在进行的随机、双盲III期临床试验631绝经后妇女ER + HER2 - PI3KCA突变后显示进展或复发或芳香化酶抑制剂(AI)治疗。本试验旨在研究的有效性和安全性taselisib + fulvestrant相比单独fulvestrant对照组( NCT02340221)。SOLAR-1是另一个正在进行的三期临床研究旨在评估使用alpelisib + fulvestrant ER / PR + Her2 -晚期癌症患者治疗后AI ( NCT02437318)。目前,环球数码创意- 0077,另一个第二代PI3K - α抑制剂,在第一阶段临床试验正在测试PIK3CA基因突变患者坚实的局部晚期或转移性肿瘤,包括乳腺癌、环球数码创意- 0077是被测试结合靶向治疗集中在ER / PR + Her2 -亚型( NCT03006172)。

关于第三代抑制剂或双PI3K / mTOR,这些抑制剂的作用,如BEZ235,研究了结合其他抑制剂,如everolimus (rad - 001),而这些抑制剂已被证明产生协同行动减少一些TNBC细胞系的生长,如mda - mb - 231细胞或ER + MCF-7线( 67年]。鹿角的第二叉- 235与自噬抑制剂的结合也一直在研究,这些组合导致抑制乳腺癌细胞增殖和细胞凋亡增加( 68年]。然而,临床研究鹿角的第二叉- 235没有取得了有前景的结果。阶段I / IB研究鹿角的第二叉- 235 Her2 +晚期乳腺癌患者显示,这种抑制剂的安全性是不足够的 69年]。然而,目前正在对BEZ235临床研究转移性乳腺癌患者( 70年]。一些先前的研究表明如何结合PI3K / mTOR AIs治疗内分泌治疗抵抗患者表现为ER + HER-metastatic细胞。此外,它研究如何pf - 04691502抑制剂目前用于联合治疗与他莫昔芬治疗乳腺癌干细胞(BCSCs);通过这种方式,他们提出当它莫西芬的阻力是另一种药物的应用没有避免,和这个途径治疗抵抗的重要性和在哺乳动物的形成( 71年]。最后,另一个双重PI3K / mTOR抑制剂,环球数码创意- 0980,已被证明是特别有效的BRCA-competent TNBC当结合PARP抑制剂和卡铂,因为它会抑制DDR体系( 72年]。研究DDR抑制剂在乳腺癌治疗的疗效进行了先前的评论( 73年]。

 4所示。一种蛋白激酶在肿瘤和现有的疗法

RAC-alpha丝氨酸/ threonine-protein激酶(激酶),也称为蛋白激酶B (PKB),是一个有三个不同的亚型serine-threonine激酶由三个不同的基因编码:Akt1 Akt2, Akt3。然而,它是Akt1最与癌症有关 74年]。Akt1结合PIP3通过pleckstrin同源性(PH)域 75年]。这种交互定位Akt细胞膜,导致在随后的磷酸化3-phosphoinositide-dependent Thr308和Ser473残留的蛋白质激酶1和2(基因和PDK2)。而由PIP3基因被激活,PDK2 mTORC2复杂的一部分 76年]。

Akt激活的影响包括激活MDM2、p53抑制剂,抑制其他蛋白质参与刺激细胞生存在压力的情况下( 77年]。一种蛋白激酶的激活也伴随着p21和p27的抑制,是直接参与细胞周期控制( 78年],GSK-3 β,如图 3。GSK-3 β失活细胞代谢重编程直接相关,更具体地说,葡萄糖的吸收和使用,有利于Warburg效应( 79年]。然而,GSK-3的角色 β癌症仍然是有争议的。一些研究报道,GSK-3 β可能作为肿瘤促进剂。GSK-3 β击倒细胞与bcl - 2、VEGF水平降低有关,因此建议GSK-3的角色 β在抑制细胞凋亡,促进血管生成 80年]。另一方面,先前的研究已经表明GSK-3 β作为一个肿瘤抑制基因在乳腺癌,因为它增加了化疗的敏感性,抑制PI3K / Akt Wnt信号,从而发挥关键作用在细胞周期和生存 81年, 82年]。交互的GSK-3 PI3K / Akt通路图表示 1。一种蛋白激酶的激活也mTORC1的激活有关。此外,一种蛋白激酶参与各种转录因子的激活和失活;例如,它结合14-3-3蛋白,防止FOXO易位的原子核( 83年]。一种蛋白激酶调节NF -也很重要 κβ端依赖基因转录和CREB-1 overactivation,从而促进bcl - 2这样的凋亡基因的表达和mcl1 [ 84年, 85年]。

加入后激活Akt PIP3 PH值的域。基因和PDK2,出现在mTORC2,使一种蛋白激酶磷酸化,激活和抑制一系列基因,转录因子,和蛋白质,代表红色,如TSC复杂,最终激活mTORC1,导致一系列的细胞反应。我们说在绿色刺激的组件或活跃在这些细胞。这图也显示了主要治疗发展到关注这个途径。

Akt因此mTOR的hyperactivation可能促进抵抗一些乳腺癌患者内分泌治疗;在这些患者中,逆相关性之间建立了一种蛋白激酶激活和部分治疗反应 86年, 87年]。

在乳腺癌中,最常见的突变E17K-Akt1,代表2%的乳腺癌。这种突变增加了亲和力PH域的脂质,导致本构的本地化Akt在细胞膜 88年]。目前,有I和II期临床试验变构和催化Akt抑制剂。海曼et al。 89年]提出的使用E17K-Akt1突变的预测标记反应催化抑制剂AZD5363,可喜的成果。然而,研究变构抑制剂mk - 2206结合激素治疗受益比率只有42%的报道 57]。

此外,最近的研究表明,也有其他蛋白质激活PI3K导致癌症的发展。留置权et al。 30.)描述,Akt并不总是hyperactivated PI3KCA或PTEN突变的存在;作者还显示其他PI3K-dependent蛋白质的作用在电阻通路抑制剂以及这些蛋白质如何代替Akt-mediated信号,表明进一步的知识关于这些途径对未来发展有前途的治疗(图是很重要的 3)。

 5。mTOR在肿瘤和现有的疗法

哺乳动物雷帕霉素靶(mTOR)是一个由两个不同的蛋白激酶复合物,mTORC1 mTORC2。与一组蛋白质复合物都相关,可以共同或特定于每个复杂( 90年]。mTORC1是一个复杂的由mTOR,猛禽,Deptor, Pras40, mLST8蛋白质 91年]。这个复杂的通过抑制一种蛋白激酶被激活的复杂结节性硬化症(TSC) [ 92年]。反过来,TSC抑制mTORC1灭活RHEB由于其能力,激活这个复杂的GTPase。mTORC1对氨基酸、压力、氧气水平,能源需求和生长信号 24]。的激活mTORC1似乎参与多种细胞过程,包括控制蛋白质合成,通过核糖体蛋白质的磷酸化S6K1 4 e - bp1,调节新陈代谢,抑制自噬的 93年]。

mTORC2与mTORC1共享某些组件是一个复杂的,如mTOR激酶,mLST8, Deptor。此外,它还含有Rictor蛋白和子单元Sin1 Protor 1/2 [ 91年]。这个复杂的雷帕霉素不敏感,与mTORC1复杂( 94年]。mTORC2被激活的生长信号和控制细胞增殖和生存过程,以及细胞骨架主要由磷酸化的其他蛋白质,如Akt,反过来,是主要的活化剂mTORC1 [ 95年]。事实上,mTORC2磷酸化AGC激酶家族成员,是一种蛋白激酶,SGK和PKC(图 1),所有这些都有致癌作用 96年, 97年]。SGKs也是有趣的癌症的作用,因为他们各级交互与MAPK信号和PI3K的tumourigenesis进程相关突变体通过Akt-independent但SGK-3-dependent恶性转换(图 1)[ 98年]。mTORC2也与视网膜母细胞瘤(Rb)肿瘤抑制基因。先前的研究已经表明,Rb可能抑制Akt激活通过抑制mTORC2 /基因ser - 473一种蛋白激酶的磷酸化( 99年]。此外,mTORC2与控制有关的糖酵解H3K56Ac的表观遗传调控基因的表达水平在神经胶质瘤细胞 One hundred.),表明这个复杂的不同和重要的角色可能在癌症进展和监管。

Everolimus mTOR的主要药物之一,目标,和大量研究证明其有效性在乳腺癌治疗( 101年]。杜et al。 102年]报道的疗效everolimus bcl - 2这样的凋亡抑制蛋白,以及在乳腺癌细胞周期和增长逮捕和疾病进展。其他研究显示everolimus的功效治疗晚期乳腺癌ER + PR + ( 103年]。Everolimus的变构抑制剂mTORC1但不是mTORC2和增加一种蛋白激酶磷酸化不能绑定后者抑制复杂。双重抑制剂mTOR,影响这两个配合物,研究了。梁等。 104年)证明 在体外这种药物的协同作用与其他通路抑制剂,如双mTOR,代表新的更大的进步发达疗法针对这个途径的效果。

在双重抑制剂AZD8055 AZD2014,在临床开发和MLN0128但已经在许多研究证明疗效[ 105年, 106年]。这些抑制剂显示更好的结果比mTORC1抑制剂阻断PI3K / Akt / mTOR通路以4-EBP1 SK6, p-Akt抑制( 107年]。这些抑制剂的效果已经证明即使在everolimus电阻获得突变mTOR的雷帕霉素绑定域(图 3)[ 108年]。在这里,重要的是讨论mTOR的角色和他们的关系与依赖dna的蛋白激酶催化亚基(DNA-PKcs), DDR体系的另一个关键组成部分。低水平的DNA-PKcs肿瘤相关蛋白表达是更高年级,去分化和细胞有丝分裂指数,和穷人的生存 73年, 109年]。cc - 115,一种双重抑制剂mTOR DNA-PKcs,可以抑制细胞生长 在体外通过阻断DDR通路,从而诱导细胞凋亡在许多癌症,包括乳腺癌细胞( 110年]。目前,cc - 115 I期临床试验正在进行。其他的研究报告也dna - pk的抑制剂的作用NU7441敏化乳腺癌细胞电离辐射和阿霉素( 111年]。

最近,一种基于纳米技术的mTORC2-selective抑制剂对HER2放大结合HER2抑制剂拉帕替尼在TNBC验证,显示其承诺效力两个亚型( 112年]。

 6。IRS4肿瘤和关系PI3K / Akt / mTOR乳腺癌

胰岛素受体底物(国税局)是一套适应细胞质蛋白最初发现了他们的角色在胰岛素信号( 113年]。美国国税局的家庭由六名成员组成。IRS1 IRS2最变异研究由于其广泛的表达在不同的组织,和他们强烈彼此相似结构( 114年]。IRS3被发现在啮齿动物而不是人类 115年]。IRS5 / DOK4和IRS6 / DOK5两个遥远的家族成员的彼此相似比其他国税局 116年]。本研究将审查IRS4,涉及某些类型的癌症,如乳腺癌,肺鳞状细胞癌,肉瘤,急性淋巴细胞白血病( 117年, 118年]。

国税局发生磷酸化酪氨酸残基,一般通过RTK-type受体,从而诱导信号级联,反过来促进了其他途径如PI3K / Akt激活或MAPK(图 1)[ 114年, 119年]。然而,Ikink et al。 120年]表明IRS4,与其他家庭成员,不需要生长因子,导致乳腺上皮细胞的增殖由于高架基底mTOR / PI3K / Akt通路的激活。这是通过激活与p85 IRS4亚基之间的相互作用( 121年]。此外,协会之间被发现腺病毒感染或某些逆转录病毒和水平的提高IRS4 [ 121年, 122年]。

其他研究已经表明,之间存在着正相关IRS4水平和其他蛋白质参与乳腺癌、乳腺肿瘤等激酶(Brk),一个激酶在乳腺肿瘤细胞的80%,表明这种蛋白质的重要性在乳腺癌的发展 123年, 124年]。

还观察到IRS4诱发耐曲妥珠单抗和拉帕替尼,两种治疗方法针对HER2 +乳腺癌细胞,因为它是直接参与的hyperactivation PI3K / Akt / mTOR通路,最终负责这个电阻,如图所示在先前的研究;因此,IRS4是一种很有前途的治疗目标,这些类型的肿瘤对化疗产生抗药性。 125年, 126年]。

 7所示。未来的发展方向

细胞的事件发生在致癌过程的研究是至关重要的我们可以了解治疗操作。此外,重要的是要理解,致癌作用涉及的范围很广,肿瘤细胞的变化,使他们的恶性转化。从这个角度看,PI3K / Akt / mTOR细胞信号通路是研究的重点之一,可能导致改进现有的生存曲线好anatomopathological研究和分析后抑制的有效性和效率。尽管选择性PI3K / Akt / mTOR的存在和当前临床试验,底层细胞机制尚未清楚。研究现有的科学文献有助于理解当前状态和可能的路径。最大化的抑制剂的疗效,降低其毒性,PI3K / Akt / mTOR目标通常加上额外的治疗,如内分泌治疗或DDR抑制剂。当前的挑战可能最小化这些疗法的副作用以及提高特异性,从而带来更多的利益的病人需要接受这种治疗。

 的利益冲突

作者宣称他们没有利益冲突有关的出版。

 作者的贡献

米格尔·a·奥尔特加和奥斯卡Fraile-Martinez贡献同样这项工作。Natalio Garcia-Honduvilla和圣地亚哥可口的高级作者分享这项工作。

 确认

这项工作是支持由B2017 / bmd - 3804 MITIC-CM(社区马德里,西班牙),欧洲区域发展基金共同投资的“一种方式实现欧洲”(ERDF)。

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