乔 肿瘤学杂志 1687 - 8469 1687 - 8450 Hindawi 10.1155 / 2020/8797683 8797683 研究文章 Th17细胞和IL-17小说在卵巢癌治疗免疫目标 Bilska 莫妮卡 1 https://orcid.org/0000 - 0003 - 1532 - 2662 Pawłowska 安娜 2 Zakrzewska Ewelina 3 https://orcid.org/0000 - 0002 - 9614 - 2884 Chudzik Agata 2 https://orcid.org/0000 - 0003 - 1022 - 3323 Suszczyk 这样 2 Gogacz Marek 4 https://orcid.org/0000 - 0003 - 3396 - 1679 Wertel Iwona 2 Jurisic 弗拉基米尔• 1 第一个部门独立的公共教学医院的妇科肿瘤妇科及1号在卢布林(波兰) Staszica 16 20 - 081卢布林 波兰 2 独立实验室的癌症诊断和免疫学 第一百货妇科肿瘤、妇科 卢布林医科大学的 Staszica 16 卢布林20 - 081 波兰 umlub.pl 3 第一个医学诊断实验室 圣·乔的癌症中心 Jaczewskiego 7 卢布林20 - 090 波兰 4 第二部门妇科 卢布林医科大学的 Jaczewskiego 8 20 - 954卢布林 波兰 umlub.pl 2020年 21 2 2020年 2020年 20. 09年 2019年 29日 01 2020年 21 2 2020年 2020年 版权©2020莫妮卡Bilska et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

卵巢癌诊断(OC)通常是在一个高级阶段,与不良预后相关。尽管许多研究,OC的发病机制目前还不清楚。最近的研究表明免疫系统的作用在OC的发展和传播。识别的因素和机制参与这一过程及其调制创建有效的抗肿瘤治疗是至关重要的。我们调查的潜在作用Th17细胞OC患者( n= 71)通过分析Th17细胞的频率在三个不同的环境中,例如,peripheral blood (PB), peritoneal fluid (PF), and tissue (Th17 infiltrating cells), and the concentration of IL-17A in plasma and PF of patients in terms of their clinical and prognostic significance. Th17 cells were analyzed by flow cytometry as a percentage of CD4+IL-17A的淋巴细胞,对细胞内的表达。IL-17A水平在等离子体和PF ELISA测定。我们的研究结果显示,积累的Th17细胞肿瘤浸润CD4之一+淋巴细胞( p < 0.001 在PB)。此外,Th17细胞的百分比在PB和PF OC患者明显低于良性肿瘤组( n= 35)。没有明显差异在PB Th17细胞的百分比,PF,并组织与OC和生存患者的临床病理特征。Th17细胞的低比例的PB和PF OC病人可能促进肿瘤细胞逃避宿主的免疫反应。IL-17A的浓度在等离子体的OC患者更高( p < 0.0001 )比良性肿瘤和对照组( n= 10)。PF OC病人IL-17A水平较高( p < 0.0001 )比女性良性卵巢肿瘤,表明合成的OC微环境。高等PF IL-17A水平与长(中间值:36.5 vs . 27个月)OC患者的生存。

 Ministerstwo Nauki我Szkolnictwa Wyzszego DS124 1。介绍

卵巢癌诊断(OC)通常是在一个高级阶段的发展,转化为治疗的副作用。尽管许多研究,OC的发病机制目前还不清楚。肿瘤逃避免疫监视的机制,组织浸润和转移尚未解释道。在正常情况下,免疫系统会产生细胞抗癌潜力。然而,他们引起的反应是抑制肿瘤微环境(时差)。最近的研究表明免疫系统的参与在卵巢癌的发展和传播 1- - - - - - 5]。OC患者、肿瘤浸润,肿瘤相关巨噬细胞(tam),调节性T细胞亚群),和myeloid-derived抑制细胞(MDSCs)是观察,通过各种机制刺激免疫抑制和血管生成,从而导致疾病进展和转移( 6]。异常的血管是大多数实体肿瘤的一个特点。它有助于逃避免疫监视和损害灌注和药物的进入流通,限制他们的抗癌效果 1, 5]。

Th17细胞辅助T细胞(CD4的族群+)显示高表达白介素17 (IL-17A)。他们在2003年首次描述Aggarwal et al。 7]。Th17细胞发展从幼稚T细胞il - 6和TGF -的存在 β。他们的分化是由转录因子如视黄acid-related孤儿受体(ROR γt, ROR α)和转录信号传感器和催化剂(STAT3) [ 8- - - - - - 10),而存在il - 1、il - 6,和IL-23条件他们的迁移 11]。除了IL-17A, Th17细胞分泌IL-17F, il - 6, IL-21, il - 22生成时,CCL20, TNF - α( 12- - - - - - 15]。研究表明IL-17多向性的活动( 16, 17]。一方面,IL-17展品抗癌活动;另一方面,它可以促进癌症的进展( 18, 19]。

事实证明,Th17细胞强化中性粒细胞炎症病灶(迁移 20.),参与自身免疫性和过敏性疾病的发病机理。这些细胞的百分比增加在红斑狼疮患者被发现,牛皮癣,多发性硬化症,类风湿性关节炎(RA)和支气管哮喘 14]。张等人表现出更高比例的Th17细胞和细胞因子与分化(il - 6, TGF - β)腹水(PF)患者子宫内膜异位症。有趣的是,比例IL-10-producing Th17细胞在疾病的晚期(高 21]。应该强调的角色Th17细胞恶性肿瘤的发病机制尚未完全清楚。然而,他们的存在已经证明在许多类型的癌症,特别是在结直肠癌,乳腺癌,淋巴瘤,前列腺癌,胃癌,黑色素瘤、肝细胞癌( 22]。很少有研究报道的百分比增加Th17卵巢癌患者的淋巴细胞( 18, 23]。卡托等人的一项研究表明,由Th17细胞分泌白介素17(可以通过proangiogenic刺激肿瘤恶化影响 24]。进一步研究证实了这个建议,增加CD4的百分比+/ IL-17+淋巴细胞在卵巢癌细胞浸润( 25]。Kryczek等人证明Th17细胞在外周血的存在(PB),在PF,晚期卵巢癌患者中肿瘤浸润细胞( 18]。趋化因子CCL20、CCL17 CCL22咆哮,巨噬细胞移动抑制因子(MIF)、MCP1,亚兰,由肿瘤细胞分泌,成纤维细胞、树突和髓细胞,负责招聘的肿瘤微环境。Th17细胞,检测在恶性肿瘤,特点是增加趋化因子受体CXCR4的表达和CCR6受体,分别为趋化因子(C-X-C主题)ligand-12;CXCL12 (SDF-1α)和趋化因子(碳碳主题)配体20 (CCL20) [ 26]。SDF-1α趋化因子参与与VEGF诱导的血管生成。VEGF已被证明为CXCL12诱导趋化因子受体CXCR4表达于内皮细胞,从而提高其灵敏度SDF-1 αCXCL12,协同信号,诱导内皮细胞的迁移时间。SDF-1 α加剧VEGF-induced内皮细胞增殖作用与VEGF-protects他们与细胞凋亡 27]。此外,CXCL12可提高肿瘤血管化还通过调节微环境细胞组成。SDF-1 α被证明能增加血浆树突细胞(髓)的迁移进入肿瘤微环境( 27, 28]。等人证明了pDCs亚洲区PF的卵巢癌患者中产生高水平的proangiogenic细胞因子(TNF -引发 α),刺激新的肿瘤血管的发展 29日]。

其他研究人员已经表明,Th17干细胞样细胞,淋巴细胞可能出现的特性的活动可能是部分控制信号通路引起的低氧诱导因子,特别是HIF-1 [ 30.]。

Th17淋巴细胞的抗癌活动与影响其他细胞的免疫系统 18]。Th17细胞已被证明增加细胞毒性淋巴细胞(CTL)的迁移,NK细胞,巨噬细胞和中性粒细胞。此外,他们刺激成熟dc,导致增加表面分子的表达主要组织相容性复合体(MHC)。招募细胞通过不同的机制与肿瘤细胞相互作用,导致了他们的死。DCs提供肿瘤抗原诱导的细胞毒性淋巴细胞激活一个抗癌反应和可能导致抑制肿瘤的生长,但数据是模糊的 31日]。

 2。这项研究的目的

在这项研究中,我们调查的潜在作用Th17细胞在卵巢癌患者通过分析Th17细胞的频率在三个不同的环境中,例如,peripheral blood, peritoneal fluid and tissue (Th17 infiltrating cells) and the concentration of IL-17A in plasma and PF of patients in terms of their clinical and prognostic significance.

 3所示。材料和方法 3.1。研究人群

共有71名患者证明OC诊断资格的研究。检查临床材料画外周血、腹水、肿瘤组织。他们收集到的病人在第一百货经营从2012年到2017年独立的公共教学医院的妇科肿瘤妇科及1号在卢布林(波兰)。前的患者未接受抗肿瘤治疗和药物可能影响免疫系统。排除标准也被感染,过敏,autoimmunological疾病。病人特点的OC诊断展示在表 1。

卵巢癌患者的临床特点。

所选的临床数据 卵巢癌( n= 71)
(中位数)岁(范围) 57 (22 - 79)
菲戈阶段, n(%)
早期(i ii) 25 (35.21%)
我 14 (19.72%)
二世 11 (15.49%)
高级(iii iv) 46 (64.79%)
三世 43 (60.56%)
四世 3 (4.23%)
组织学分化程度, n(%)
中间级(G2) 35 (49.30%)
低品位(G3) 36 (50.70%)
分类Kurman OC和施 n(%)
I型(浆液G2,粘液,endometrioid) 42 (59.15%)
类型II(浆液G3) 26 (40.85%)
Ca125范围,中位数(U /毫升) 435.30 (5.71 - -23935.36)

此外,研究进行参考组患者( n= 35)在22岁- 78(平均28年)与卵巢良性囊肿(卵巢浆液性囊肿)和对照组的健康妇女( n岁= 10)21-51(平均29年)。对照组的PB获得由于地区和血液中心献血治疗在卢布林。每个病人签署了书面默许参与这项研究。接收到的研究医科大学生物伦理学委员会批准卢布林(KE-0254/280/2015)。

 3.2。细胞隔离

外周血样本收集手术前到heparinised管(Sarstedt、德国)并立即处理。单核细胞(跨国公司),密度梯度离心法分离Gradisol L (AquaMedica、波兰)20分钟700×g在室温下。间期细胞被移除,洗两次,resuspended磷酸盐(PBS、PAA实验室GmbH是一家现代化、奥地利)。

收集腹水和组织过程中无菌操作。跨国公司从PB / PF被密度梯度离心法分离Gradisol L (AquaMedica、波兰)20分钟700×g在室温下。孤立的肿瘤浸润跨国公司,刚切除组织剁碎,放入gentleMACS C管,使用肿瘤离解工具包(MiltenyiBiotec)和加工。结果细胞悬液过滤70毫米meshfilted (BD生物科学)和密度离心如上所述。单核细胞分离2 h内,用于画 在体外细胞培养,流式细胞术分析。

 3.3。细胞内IL-17A染色

在体外单核细胞培养被用来分析Th17细胞亚群。考虑到可行性和跨国公司浓度、细胞内新鲜PB (IL-17A分析 n= 59),PF ( n= 35)和肿瘤( n= 17)对卵巢癌患者的样本和新鲜PB和PF样本参考集团( n= 32)。

单核细胞(2×106细胞/毫升)中培养RPMI 1640补充2更易与l谷酰胺,5%白蛋白(ZLB Bioplasma,伯尔尼,瑞士),100 U /毫升青霉素、链霉素和100毫克/毫升。细胞被刺激的25 ng / ml佛波醇12-Myristate 13-Acetate (PMA)和1毫克/毫升的ionomycin(σ,德国)的BD GolgiStop(美国BD Pharmingen) 4小时37°C公司5%2的气氛。培养细胞在PBS洗两次,分为管,然后用单克隆抗体染色(摩)对细胞表面标记anty-CD3 FITC, anty-CD4 PerCP-Cy5.5(美国BD生物科学)。膜染色后,细胞被固定和permeabilized使用IntraPrep工具包(Immunotech、法国)根据制造商的指示。细胞被细胞沾anty-IL-17A PE(美国e-Bioscience)或PE鼠标IgG1қ同形像控制(美国e-Bioscience)。最后,细胞被洗,Th17细胞的百分比分析了流式细胞仪(美国,正欲FACSCanto我)。分析了Th17细胞CD4的百分比+这表示IL-17A的胞内表达。

为每一个分析,100000事件是获得和分析使用FacsDiva软件。Isotype-matched摩押是用来验证染色特异性和作为一个指南设置标记描绘积极的和消极的人群。点图,说明CD3的识别的分析方法+CD4+IL-17+T细胞,如图所示 1。

外周血流仪分析Th17细胞肿瘤(a)和(b)的浆液性卵巢癌病人。

 3.4。ELISA

等离子体/ PF样本呈现由游离离心(1000×g / 15分钟)和上层清液储存在−80°C,直到时间的分析。IL-17A的浓度在等离子体和PF是由ELISA(酶联免疫吸附测定)根据制造商的指示。人类IL-17A灵敏度高酶联免疫试剂盒(美国本德MedSystems)和0.01 pg / ml的敏感性。测量估计通过ELISA El×800读者(BIO-TEK仪器,美国)。

 3.5。统计分析

结果的统计分析是使用Statistica 12.0 PL进行的。

Wilcoxon配对测试被用来比较结果在PB, PF和组织。的Mann-Whitney U测试应用于统计的结果之间的比较研究集团(控制/ OC /参照组)。两个参数之间的关系用斯皮尔曼等级相关的试验研究。总生存期(OS)的概率估计使用计算kaplan - meier方法和生存曲线的差异使用logrank测试; p 被认为具有统计显著性值小于0.05。数据的中位数、最小和最大值。

点图显示代表OC的病人的数据,说明CD3的识别的分析方法+/ CD4+/ IL-17A+Th17细胞。收购门根据FSC和SSC成立,其中包括单核细胞。人口P1是周围的淋巴细胞。接下来,P1的事件分析CD3 FITC和CD4 PerCP-Cy5.5染色阳性细胞(CD3+/ CD4+)封闭的地区(Q2)。最后点阴谋CD4 PerCP-Cy5.5与鼠标IgG1 PE和CD4 PerCP-Cy5.5与IL-17A PE建立了联合控制的事件使用人口P1和地区Q2。数量在右上象限区域Q1-2代表CD3的百分比+/ CD4+/ IL-17A+Th17细胞。

 4所示。结果

积累OC Th17细胞在卵巢癌浸润细胞的患者。

CD4的比例最高+淋巴细胞表达IL-17 CD4检测+T细胞浸润卵巢癌和显著提高( p = 0.001 PB相比)。CD4细胞的百分比+IL-17+细胞在肿瘤高于腹水;然而,差异没有达到统计学意义( p = 0.08 )。没有统计上的显著差异( p > 0.05 在CD4的百分比)+IL-17+细胞在外周血中发现和PF。结果提出了在(图 2)。

的百分比Th17细胞在外周血,腹水,在卵巢癌浸润细胞。

 4.1。临床意义Th17细胞在外周血,腹水,OC患者的肿瘤组织

探讨临床CD4的潜力+IL-17+细胞,我们决定其与病人的临床病理特点。没有统计上的显著差异( p > 0.05 在CD4的百分比)+IL-17+肿瘤细胞在PB、PF和根据菲戈阶段,组织学分级,根据Kurman和施分类类型的OC。也没有统计上的显著差异( p > 0.05 在CD4的百分比)+IL-17+细胞根据更年期状态的病人。

PB Th17细胞的百分比之间的关系,PF,肿瘤和IL-17A浓度和OC患者临床病理特征。

没有显著相关性( p > 0.05 PB)之间的比例Th17细胞和血浆IL-17A水平和Th17细胞的比例和浓度之间IL-17A PF的卵巢癌患者。

没有显著相关性( p > 0.05 )之间的比例Th17细胞和菲戈阶段,组织年级,和类型根据Kurman OC和施分类、更年期状态和等离子体Ca125水平。

的百分比Th17细胞在外周血和卵巢癌患者腹水和组与良性卵巢肿瘤。

在外周血和腹水,CD4细胞的百分比+淋巴细胞表达IL-17显著降低( p < 0.0001 在卵巢癌组比良性卵巢肿瘤组(图 3)。

Th17细胞在外周血的百分比(a)和腹水(b)的卵巢癌患者组与良性卵巢肿瘤。

 4.2。的百分比Th17细胞在外周血和卵巢癌患者腹水或与良性卵巢肿瘤组中

Th17细胞的百分比OC患者低PF比铅;然而,差异没有达到统计学意义。Th17细胞良性肿瘤患者的比例明显高于( p = 0.009 比在PB(图)PF 4)。

比较Th17细胞的百分比在PB和PF的卵巢癌(a)和(b)组与良性卵巢肿瘤。

 4.3。之间的关系的分析Th17细胞百分比和卵巢癌患者的生存

为了分析Th17细胞之间的关系和生存的卵巢癌患者,这些患者分类根据资格的考察因素值高于或低于中位数达到组患者。病人的生存时间的测量组织病理学诊断死亡或住患者的观察时间的结束。在任何检查的微环境(PB、PF或肿瘤),我们没有表现出显著关系( p > 0.05 )之间的比例Th17细胞和卵巢癌患者的5年生存率。

 4.4。积累IL-17A在卵巢癌患者血浆与组与良性卵巢肿瘤和对照组

IL-17A的最高浓度检测在卵巢癌患者的血浆和显著提高( p < 0.0001 )相比,良性卵巢肿瘤的组织和控制。结果展示在表 2在(图 5)。

等离子体IL-17A浓度组患者进行了研究。

组患者 等离子体IL-17A浓度(pg / ml)
中位数 最低 最大
卵巢癌( n= 71) 3.80 ∗ 0.042 30.00
良性肿瘤( n= 35) 0.229 0.076 1.696
对照组( n= 10) 0.533 0.076 1.295

∗ p < 0.0001 相对于群良性卵巢肿瘤和控制。临床意义的IL-17A OC的等离子体和腹水的病人。

等离子体IL-17A浓度在卵巢癌患者,与良性肿瘤组和对照组。

没有统计上的显著差异( p > 0.05 )在等离子体和PF IL-17A浓度取决于菲戈阶段,组织学分级和类型根据Kurman OC和施分类。也没有统计上的显著差异( p > 0.05 在等离子体IL-17A浓度根据更年期状态的病人。有趣的是,在绝经前患者的PF IL-17A浓度明显高于( p = 0.04 比绝经后组(图) 6)。

等离子体(a)和PF (b) IL-17A浓度在更年期前后的卵巢癌患者。

 4.5。IL-17A的浓度之间的关系在等离子体和PF和OC患者临床病理特征

没有显著相关性( p > 0.05 )之间的等离子体水平IL-17A和菲戈阶段,组织年级,和类型根据Kurman OC和施分类、更年期状态和Ca125水平。

也没有显著相关性( p > 0.05 )之间的PF IL-17A和菲戈阶段,组织年级,和类型根据Kurman OC和施分类、和Ca125水平。有趣的是,在PF,有显著相关性(R枪兵−0.221, t( N−−2.084, p = 0.04 )之间的水平IL-17A和更年期状态的病人。

 4.6。等离子体的比较和腹水IL-17A水平在卵巢癌患者或良性卵巢肿瘤

等离子体IL-17A浓度较高( p = 0.05 )相比,检测在卵巢癌患者的PF(图 7)。良性卵巢肿瘤患者血浆IL-17A浓度高于PF;然而,差异没有达到统计学意义( p > 0.05 )。

比较患者的血浆和PF IL-17A浓度的卵巢癌(a)或组与良性卵巢肿瘤(b)。

 4.7。评估IL-17A浓度的卵巢癌患者腹水组与良性卵巢肿瘤

IL-17A浓度PF的卵巢癌患者明显高于( p < 0.0001 )相比,组与良性卵巢肿瘤(图 8)。

IL-17A浓度PF的卵巢癌患者组与良性卵巢肿瘤。

 4.8。浓度之间的关系的分析IL-17A在等离子体和PF和OC患者的生存

之间没有显著相关性血浆IL-17A浓度和OC患者的五年存活率( p > 0.05 )。有趣的是,OC患者的生存不依赖于腹水IL-17A水平,大大延长(中间值:36.5个月vs 27个月)IL-17A水平高于患者,患者PF IL-17A水平较低(图 9)。IL-17浓度之间的关系,临床参数和OC患者的5年生存图所示 10。

IL-17水平之间的关系在等离子体(a, b)和PF (c, d)和OC患者的生存。

IL-17浓度之间的关系,临床参数,和OC患者的5年生存率。

 5。讨论

在我们的研究中,我们评估的比例和分布Th17细胞在卵巢癌患者在三个不同的环境中,例如,peripheral blood, peritoneal fluid, and tissue (Th17 infiltrating ovarian cancer), as well as the concentration of proinflammatory cytokine IL-17A in plasma and PF in terms of their clinical and prognostic significance.

应该强调,Th17细胞在卵巢癌免疫生物学的作用还不清楚。由于接触肿瘤细胞,它们可以产生赞成和抗癌因素。根据一些报道,Th17的人口有proangiogenic属性( 24, 32]。然而,这个活动在卵巢肿瘤的机制仍不完全清楚。此外,需要注意的是,这些问题并不广泛可用的文献中解决。

我们的研究显示的比例和分布的差异Th17细胞在外周血,腹水、肿瘤。CD4的比例最高+淋巴细胞与细胞内的表达IL-17A是CD4细胞中观察到+细胞浸润OC,明显高于外周血。同样,Kryczek等人证明的积累Th17细胞在卵巢癌细胞浸润,相比PB和淋巴结 18]。其他研究人员也显示更高浓度的Th17亚种群在OC患者组织中,尽管他们发现的差异没有达到统计学意义( 33]。Th17细胞肿瘤中观察到的积累我们的研究显示因素的存在增加了OC微环境中的迁移和/或分化。Kryczek等人证明,Th17细胞浸润肿瘤显示高的分子如趋化因子受体CXCR4的表达,CCR6, CD161。他们表示,这些分子可能会增加Th17细胞的迁移到肿瘤微环境。一些 在体外研究还显示其他免疫细胞数量的影响诱导Th17细胞分化。肿瘤相关巨噬细胞诱导Th17细胞分化在最大的程度上,在这方面尤为重要。进一步的研究表明,细胞因子il - 1等 β和IL-23 Th17感应的重要中介tam在卵巢癌患者 18]。

在我们的研究中,我们显示的比例显著降低Th17细胞在PB和PF在卵巢癌患者中,与良性卵巢肿瘤组相比。观察到的现象的原因还没有完全理解。然而,它表明的存在因素抑制Th17细胞的分化检查女性。其他研究人员已经表明,Th17细胞分化可以抑制卵巢癌患者亚群细胞活动。这是观察到 在体外研究Treg细胞抑制不仅Th17细胞分化,而且IL-17由这些细胞合成。Kryczek等人证明Treg细胞分离OC表达CD39分子,一个将ATP ectonucleotidase腺苷,从而参与抑制通过adenosinergic Th1细胞分化途径( 18]。有趣的是,你们等人注意到亚群和Th17细胞可以相互转换,肿瘤微环境中表现出不同的功能。由于转换成干扰素- γ+FoxP3+[T淋巴细胞,Th17细胞获得强有力的免疫抑制特性 34]。这种转换可能是肿瘤逃避免疫监视的机制。2可以调节亚群之间的平衡,Th17细胞肿瘤,减少的百分比Th17细胞亚群的时间和增加 35]。其他研究人员已经证明,当地政府增加的百分比- 2 Th17产生干扰素- γ和肿瘤坏死因子- α肿瘤浸润淋巴细胞和诱导亚Th17[转换 36]。

文献资料表明,Th17细胞诱导趋化因子的合成(CXCL9 CXCL10),增加效应细胞的迁移,OC微环境诱导Th1-type响应。它已经表明,肿瘤浸润Th17淋巴细胞激活标记的显示低表达和效应功能,如HLA-DR、CD25、granzyme B,和穿孔素,他们不协调直接细胞毒性活动针对癌细胞。然而,他们招募其他免疫效应细胞。根据这一概念,IL-17和干扰素- γ由CXCL9 Th17协同诱导合成和分泌CXCL10趋化因子,进而增加效应T淋巴细胞的迁移到OC微环境。这是观察到,这些趋化因子的水平与CD8的百分比+卵巢癌和NK细胞浸润( 18]。此外,Th17族群刺激癌细胞分泌CCL20,树突细胞的趋化因子,提高迁移时间( 37]。在这方面,Th17细胞可能参与患者抗癌响应OC的感应。Th17细胞比例降低卵巢癌患者中观察到自己的研究可能是肿瘤逃避免疫系统的策略。

保护的另一个证据,Th17细胞的抗癌作用被绫香发明等。获得的结果,观察到抑制的OC仓鼠IL-17-gene-transfected移植后肿瘤细胞的增长( 38]。其他报告显示,免疫疗法基于抑制酶的活性吲哚胺2,3-dioxygenase (IDO)增加Th17细胞的抗癌活性( 39]。

矛盾的结果由朱et al .,谁的浓度相比Th17细胞浸润卵巢癌和共焦显微镜的良性肿瘤。他们的研究结果表明Th17细胞比例明显高于恶性卵巢肿瘤,良性病变相比,这表明Th17参与癌症进展( 40]。

无数的研究强调其他肿瘤浸润淋巴细胞各亚群的作用(尖)抗癌的感应反应[ 41, 42]。他们已经证明了自己是一个预后因子在许多类型的癌症,包括黑色素瘤、结直肠癌和卵巢癌( 43- - - - - - 47]。张等人进行了一项研究在186 OC,表明患者CD3多达55%的女性+尖达到5年生存率为38%,而只有4.5%的女性没有尖达到类似水平( 48]。尖的重要性在癌症是由黄等人也证实了一个荟萃分析患者临床研究涉及1815 OC。因此,它成立,CD3的存在+和CD8+尖与增加长期生存。它也表明,CD8的比例高+尖,FoxP3+Treg细胞OC患者是一个积极的预后因子( 49]。此外,CD8的比例很高+尖已被证明是一种预后因子时间low-differentiated卵巢癌患者的生存期( 50]。

可用的文献中很少有研究评估Th17细胞的百分比之间的关系和卵巢癌患者的生存。在我们的研究中,我们没有发现显著的比例关系Th17细胞和患者的生存OC的研究环境。同样,温克勒等人CD4的百分比显示无显著关系+IL-17+细胞浸润肿瘤或外周血中发现和患者的生存时间 33]。应该强调,评估的结果描述关系的癌症患者是发散的。18的27制盐业等人的研究分析显示,Th17细胞浸润肿瘤是一个消极的预后因子。有趣的是,五个研究显示Th17细胞和生存之间的正相关关系,包括在宫颈癌和卵巢癌复发。在剩下的四个分析报告,评估细胞之间没有显著的相关性被发现和生存,包括卵巢癌上皮( 19]。

这是有趣的观察在我们的研究中,有一个更高浓度的IL-17A在等离子体和PF的卵巢癌患者,相比组与良性卵巢肿瘤。相比之下,王等人没有观察到任何在统计上有显著差异的浓度IL-17在卵巢癌患者的血浆,而组与良性卵巢肿瘤组健康女性的 51]。我们得到的结果符合Malekzadeh带领等人的结果显示更高浓度的IL-17A在乳头状腺癌患者的血清,与对照组相比。他们也观察到更高浓度的评估患者血清细胞因子的OC组织学分化程度低,而癌症高和中等程度的分化。根据他们的说法,这种观察可能表明存在的各种来源的IL-17 (Th17或癌细胞)参与生产的细胞因子在肿瘤发展的特定阶段( 52]。唐等人表现出更高层次的IL-17卵巢恶性肿瘤组织的表达,良性肿瘤相比,组织和控制。IL-17表达水平评估研究与疾病的阶段根据菲戈和肿瘤的组织学分化程度( 53]。

浓度越高IL-17A OC腹水的病人在我们的研究可能有助于当地传播癌症的影响腹膜移植体的形成。此外,IL-17在腹膜环境可能诱发局部il - 6的合成,增加巨噬细胞浸润到时间,诱导炎症过程和血管生成。卡托等人显示proangiogenic IL-17的角色在他们的研究卵巢癌小鼠模型。他们找到了一个明显高于平均数的卵巢肿瘤内血管的特点是增加IL-17 mRNA表达( 24]。Numasaki等人指出,IL-17直接影响内皮细胞,诱发proangiogenic细胞因子和淋巴因子的生产,并提高他们的活动。他们确认结果在SCID小鼠模型植入人类非小细胞肺癌(NSCLC)。利用rt - pcr技术,他们表明,高表达基本NSCLS IL-17在组织与肿瘤血管化的增加有关,与预后差,因此和较短的生存 14]。其他研究人员报告说,IL-17刺激proangiogenic趋化因子的合成,即。,CXCL5处于受控和CXCL8。IL-17已经被证明可以促进结直肠癌肿瘤恶化,肺癌,乳腺癌,胃癌,肝癌、胰腺癌 54- - - - - - 58]。人们已经发现,IL-17介导炎症和可能诱发其他炎症因素的生产,包括TNF - α、il - 6和il - 1 β( 59]。反过来,il - 6分泌激活STAT3基因的表达水平增加诱导肿瘤进展和转移( 36]。Tartour等人观察到人类宫颈癌细胞的转染IL-17强肿瘤生长后移植到老鼠。有趣的是,老鼠缺乏IL-17表现出放缓增长的黑色素瘤B16转椅和膀胱癌(MB49),这表明IL-17的角色在促进肿瘤发展 60]。IL-17已经被证明可以促进VEGF的分泌,增强肿瘤血管生成、肿瘤细胞入侵和转移( 61年]。最近的研究表明IL-17表达增加宫颈癌。据研究人员介绍,IL-17可能促进血管生成,这个肿瘤扩散,入侵细胞通过NF - κB信号通路( 15]。

我们自己的研究显示明显高于IL-17A在卵巢癌患者的血浆浓度,而腹水。类似的结果由Giuntoli et al .,表现出显著的低浓度的IL-17在PF,相比晚期卵巢癌患者的血浆 62年]。根据文献,IL-17 Th17细胞的来源,以及单核细胞,中性粒细胞,NK细胞,NKT-17, γδ-17年,CD8+淋巴细胞,上皮细胞( 63年]。在我们的研究中,我们展示了更高比例的患者的外周血OC Th17细胞比PF。这个观察表明更多的加强活动的评估合成的细胞群IL-17 OC PB的病人。

在这种背景下,由Kryczek等有趣的结果,显示IL-17的浓度之间的关系在腹水和OC患者的生存时间。在IL-17 PF含有高水平的患者,平均生存时间为78个月。反过来,低水平的患者在PF IL-17住短(27个月)。应该强调,这是唯一的报告展示一个积极IL-17 PF在卵巢癌患者预后的价值( 18]。我们获得的结果确认Kryczek et al。我们的报告显示,更高水平的患者的生存IL-17A在腹水患者显著长于低浓度的IL-17A PF(中值:36.5个月比27个月)。评估的结果之间的关系IL-17血清中浓度和癌症患者的生存时间是不确定的。根据一些研究,高水平的IL-17与不良预后相关,证明在非小细胞肺癌患者,结肠癌、肝癌、白血病、胃癌。其他研究人员不遵守任何重大关系或显示IL-17浓度和生存之间的积极关系,如急性髓系白血病( 19]。类似于我们自己的研究中,温克勒等人血清中显示IL-17A浓度之间没有显著相关性和卵巢癌患者的生存时间 33]。使用免疫组织化学、局域网等人表现出更高层次的IL-17 OC组织中表达,而控制。此外,他们表现出高水平的IL-17表达之间的相关性和更长的无进展生存(PFS)在晚期卵巢癌患者。然而,没有发现显著差异在OC患者的总生存时间 64年]。建议观察到的差异的原因可能是个体肿瘤的微环境,尤其是细胞群负责IL-17A合成的类型。Th17细胞可以控制在一个环境中,中性粒细胞和肥大细胞在另一个( 19]。

Kryczek等人表现出更高浓度的IL-17A腹水患者III期OC根据菲戈,相比与四期临床癌症( 18]。我们没有观察到这种差异在我们自己的研究。的浓度IL-17我们发现等离子体和PF没有显著差异取决于疾病的临床阶段根据菲戈,组织学分化程度,根据施Kurman和癌症的类型。

然而,有趣的是我们发现的显著差异IL-17A浓度在绝经前患者的PF OC,而绝经后患者。的浓度IL-17A PF的绝经前OC患者明显高于绝经后患者。众所周知,卵巢癌主要影响患者超过60岁。Malutan等人显示选定的促炎细胞因子(il - 1的浓度显著升高 β、引发和TNF - α)在自然和手术后女性更年期没有癌症,而对照组( 65年]。他们还评估IL-17的浓度取决于更年期的女性地位。与我们的观察,没有在统计上有显著差异的IL-17水平和绝经后妇女在这项研究中被发现。目前,研究雌性激素及其影响进行IL-17浓度系统性疾病。也许它将帮助我们理解这个细胞因子的作用在癌症的病理生理学。白介素17诱发炎症,在类风湿性关节炎导致关节损伤。17β-estradiol雌激素(E2)抑制实验诱导关节炎。IL-17的主要来源 γδT细胞,本研究的目的是调查是否E2 IL-17影响+ γδ细胞在关节炎的发展在不同的实验模型。研究人员表明,治疗E2降低IL-17的浓度+ γδT细胞在关节,但增加IL-17的浓度+ γδ在淋巴结T细胞,这表明E2可以预防IL-17迁移+ γδ从淋巴结T细胞到关节( 66年]。

在我们的研究中,我们没有发现CD4的百分比的统计上的显著差异+IL-17+细胞根据更年期状态的病人。第一个研究已经发表在性激素水平变化的影响在自身免疫性疾病Th17的百分比。安德森等人观察雌二醇的影响在风湿性关节炎Th17的百分比。老鼠转染有17个 β雌二醇(E2)的严重程度的减少关节炎和关节Th17的比例较低,与对照组相比。有趣的是,老鼠接受E2显示比例更高的Th17淋巴结在疾病的早期阶段,这取决于ER α。E2被发现增加碳碳趋化因子受体的表达6 (CCR6)和相应的C-C20配体(CCL20)对Th17细胞在淋巴结。这些数据表明,这可能与CCR6-CCL20途径,这对Th17细胞迁移(很重要 66年]。最近的研究表明更高浓度的血清IL-17女性怀孕复杂化胎儿生长受限(FGR)和子痫前期,而健康的孕妇。结合降低TGF - β水平检测到怀孕复杂化FGR与子痫前期(PE),它可能诱发炎症反应,因此,导致胎盘功能不全( 67年]。也许进行研究不仅将使我们能够理解角色的荷尔蒙平衡发展的自身免疫性疾病,但也将打开新的机会研究雌性激素对免疫系统的影响在卵巢癌 66年]。

不包括任何在现有文献研究评估Th17细胞和IL-17细胞的发生在第一种和第二种卵巢癌患者根据Kurman和施。根据最新的数据,影响患者的化疗II型OC不如在I型卵巢癌患者。据估计,大约90%的患者类型我OC生存5年,而大约90%的II型患者在诊断出癌症后的5年内死亡( 68年]。尽管OC的分子基础类型根据Kurman和施似乎好特征( 68年, 69年),对免疫系统是如何工作的特定类型的癌症。进行的研究并没有显示任何在统计上有显著差异的百分比Th17细胞和IL-17水平检查环境取决于癌症的类型根据Kurman和施。鉴于重大OC型和生存之间的关系描述的文献,研究在更大数量的一个特定类型的癌症患者根据Kurman和施似乎是明智的。

 6。结论

总之,结果我们自己的研究和文献引用的数据表明促炎卵巢癌微环境性质(高水平的IL-17A PF和高百分比的Th17浸润OC)。这些结果表明,Th17细胞/ IL-17A可能在OC免疫发挥有益的作用。有趣的是,更高的IL-17A水平PF与明显更有利的OC患者的临床结果。

另一方面,Th17细胞的比例低的PB和PF卵巢癌患者相比,该集团良性卵巢肿瘤。它可能促进肿瘤细胞逃避宿主的免疫反应。在OC Th17行动的直接机制尚未被研究和仍然无法解释。似乎合理的继续初步研究彻底理解机制,在渗透的过程中扮演着重要角色的邻近OC组织不仅在OC的生物学意义,而且在小说中细胞免疫治疗的目标。

 数据可用性

使用的数据来支持本研究的结果包括在本文中。

 的利益冲突

作者声明没有潜在的利益冲突的研究,本文的作者,和/或出版。

 作者的贡献

即Wertel构思和设计实验。e . Zakrzewska m . Bilska m . Gogacz和d . Suszczyk参与收购数据(收购和管理患者,提供设施,完成了实验,等等)。a . Chudzik a Pawłowska,即Wertel参与分析和解释的数据(例如,统计分析、生物统计学和计算分析)。m . Bilska a . Pawłowska i Wertel, a Chudzik负责写作,审查和/或修改的手稿。大肠Zakrzewska和d Suszczyk负责行政、技术、或材料(即支持。试剂/材料/分析工具,构造数据库)。我和m . Gogacz Wertel修订文章批判。

 确认

作者感谢Jan Kotarski教授的第一个部门负责人妇科肿瘤、妇科,医科大学的卢布林,卢布林20 - 081,波兰、援助和概念研究监督。作者承认员工从第一妇科肿瘤及妇科,卢布林的医科大学,收集一些样品。作者感谢所有献血者和病人参与这项研究。这项工作是支持的医科大学的卢布林DS124格兰特从科学和高等教育。本文开发了使用中的设备采购项目:“创新实验室的设备做文明的研究新的药物用于治疗和肿瘤疾病”在操作程序开发波兰东部的2007 - 2013,优先级轴作者现代经济,操作I.3创新推广。

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