乔 肿瘤学杂志 1687 - 8469 1687 - 8450 Hindawi 10.1155 / 2020/4701868 4701868 评论文章 HSP60 / HSP10在肺癌中的作用:简单的生物标志物或主要演员? https://orcid.org/0000 - 0001 - 8958 - 525 x Fucarino 阿尔贝托。 1 Pitruzzella 亚历山德罗 1 2 Frauscher 斐迪南 1 生物医学部门 神经科学和先进Diagnostics-University巴勒莫 巴勒莫 意大利 2 Consorzio不敢相信大学 不敢相信 意大利 2020年 30. 3 2020年 2020年 31日 07年 2019年 22 02 2020年 02 03 2020年 30. 3 2020年 2020年 版权©2020 Alberto Fucarino和亚历山德罗Pitruzzella。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

癌症是现代医学所面临的主要挑战之一,因为他们的影响使用的情况下和无效的治疗量。具体支持对抗他们可以找到在分析和理解的分子机制涉及分子陪伴。特别是,HSP60和HSP10似乎发生过程中发挥重要作用,支持肿瘤的增殖、生存和转移。必须针对努力设法消除或阻止这个“错误”伴侣。因此,科学界必须制定治疗策略,考虑HSP60和HSP10 anti-tumoural治疗的可能的目标,不仅是诊断生物标记,因为它们有助于癌前期呼吸道疾病在肺部肿瘤的进化。HSP60行为在线粒体、胞质和胞外癌症病理发展的水平。这些陪伴的分子机制参与关注细胞生存,恢复没有复制衰老的一个条件,促进炎性环境和增加形式转移的能力。在评估中,我们还将提供的例子HSP60和HSP10和不同分子之间的相互作用以及如何利用这些知识在抗癌治疗肺肿瘤。为了提高不仅早期诊断的机会,而且治疗患有这种疾病,监护人必须被认为是治疗的关键代理在致癌作用和主要目标。

 1。介绍

肺癌发病率已增加在过去的年,在发展中国家和发达国家。它是全世界死亡的主要原因之一,它已成为一个非常频繁的人类的恶性肿瘤。虽然有几个可能的治疗肺癌的方法(化疗、放疗、手术等),患者5年生存率是15% 1]。存活率增加早些时候患者接受手术治疗,但只有一小部分人被诊断出患有肺癌可以接受这个过程 2]。因此,有必要优化诊断过程和理解的分子机制metastasization降低死亡率的病理变化。了解肺癌的分子机制和信号通路的根本重要性也创造新的治疗策略,可以帮助外科治疗。尽管可能的分子生物标记物的数量很高,科学界越来越多的关注可能的热休克蛋白参与建立肺癌及其病理进展。热休克蛋白(休克)是一组高度保守的蛋白质,帮助保护细胞免受各种类型的压力(热、冷、血糖水平异常或氧气)。他们帮助许多蛋白质的正确折叠蛋白质错误折叠和保护细胞免受有害的后果,过早退化,或聚合 3- - - - - - 6]。热休克通常支持其他蛋白质功能在正常细胞,但他们可能出现在癌症细胞的高水平。这种管制水平仅在癌细胞产生的热休克的原因可能是转移性进展,不仅在肺部肿瘤,但更普遍的是,在各种类型的癌 7]。肿瘤通常出现的几个因素,而且,正如上面提到的,热休克基因中应该考虑他们的进展。这意味着一些肿瘤可以被视为chaperonopathies。特别是关于肺部肿瘤,医生的科学证据的作用分子通路的持续增加。热休克各亚细胞定位发生隔间如线粒体、内质网、微泡,甚至核( 8]。他们可以通过不同的方式释放出细胞(通过高尔基体或细胞外囊泡内,如液),作为跨细胞信使。两个邻近的旁分泌作用释放细胞和内分泌影响通过血液将被视为可能的效应途径( 9]。大规模生产的肿瘤细胞热休克导致这类蛋白质有利于肿瘤以牺牲个人的( 10]。事实上,“pro-tumour”热休克支持癌症细胞在不同的流程,如增殖,成长,和抵抗化疗和放疗治疗,支持他们的metastasization 9, 11]。因此,chaperonotherapy模型的研究和开发的基本重要性如果更符合实际的治疗中已经包括古典方法如化疗,广播,和免疫治疗以逮捕tumoural病理学的发展。除了使用热休克治疗靶点的可能性在对抗肺部肿瘤,这种蛋白质类似乎是一个很好的候选预测疾病发作( 12- - - - - - 14]。这是至关重要的,考虑到以前一直说什么肺肿瘤的早期诊断的好处。

 2。HSP 60

热休克蛋白60或HSP60蛋白,重60 kDa,属于家庭伴侣。它的细胞用于其他蛋白质的正确折叠( 15]。HSP60是一种高度保守的蛋白,存在于许多生物物种( 16]。除了它的主要生物功能,这类蛋白质生长研究的主题是关于肿瘤进展( 17, 18]。在不同的肿瘤类型,休克蛋白水平的改变;因此,从标准变化值可以关联到这些变化发生在致癌作用的过程( 19]。

在正常情况下,HSP60及其生物合作伙伴(co-chaperonin) HSP10两个分子与线粒体定位陪伴,喜欢家庭的其他蛋白质,从不同类型的压力,保护细胞线粒体的完整性密切相关( 20.]。HSP60和HSP10形成一个折叠笼通过他们的戒指和生产大型高效的蛋白质折叠机制,促进正确的折叠和组装进口的线粒体和纠正错误折叠蛋白质多肽( 21]。HSP60组装成一个低聚物与精确的四级结构来执行其伴侣的角色特征。此外,参与七HSP10子单元和ATP水解的过程是必要的,一种钟形的最后组装( 22, 23]。在本文中,我们将说明HSP60的改变之间的联系和HSP10水平或本地化和肺部肿瘤的发生,关系已经被发现在其他致癌过程如结肠癌、胰腺癌、舌头、膀胱、前列腺、膀胱,exocervical肿瘤。奇怪的是如何在这些肿瘤形成HSP60水平增加,同时,另一方面,减少伴侣蛋白的表达( 24- - - - - - 44]。这种交替冲突的结果也当我们看到HSP60的关系维护和一些肿瘤的预后:一个明显反常行为可以解释为的双重支持和抗凋亡活动HSP60的表达。另一个属性与HSP60的过剩是肿瘤细胞的复制衰老的损失 45, 46]。同样,增加合成HSP10水平与不同的肿瘤类型相关联。前列腺癌,exocervical癌症,大型肠癌,浆液性卵巢癌是所有情况下,这个条件。相反,与HSP60,可以发现肿瘤的例子的HSP10水平降低,一个例子是肺癌( 47- - - - - - 51]。

HSP60的功能的另一个重要的因素是它的位置在细胞室( 52]。正如前面提到的,通常,HSP60 / HSP10复杂发现其自然定位在线粒体内舱,而在肿瘤细胞并不是不寻常的发现HSP60在细胞质的水平。HSP60也局部脂质筏富含胆固醇和鞘糖脂( 26, 53, 54]。甚至HSP10通常是局部在线粒体基质中可以找到其他本地化,比如微泡或细胞细胞质( 55]。奇怪的是细胞外多高水平的HSP10怀孕期间可以找到。事实上,这被称为早孕因子,有研究显示它的重要性在细胞增殖和分化 56, 57]。

正如上面提到的,当chaperonins细胞外途径,他们可以影响不同的cytotypes,特别是HSP60具有免疫调节作用等细胞巨噬细胞( 58, 59和中性粒细胞 60, 61年]。中性粒细胞和巨噬细胞数量的增加是一个关键病理特征,通常会演变成肺肿瘤病理学:慢性阻塞性肺病(COPD)。慢性阻塞性肺病是一个病理学,其发展主要归功于吸烟、和病人受到这种情况的特点是进步的和不可逆转的损失他们的肺功能。一些流行病学研究表明,与COPD吸烟,肺癌的发生率比在没有慢性阻塞性肺病的吸烟者高出5倍。与此同时,有一个更大的缓解患者的肺癌发病的严重程度的气道阻塞。细胞外释放热休克调节能力的分泌物可能促炎细胞因子在慢性阻塞性肺病的发展中扮演着重要角色,在其潜在进化到致癌的水平( 61年- - - - - - 64年]。

 3所示。肺癌:HSP60和HSP10分子相互作用

分析蛋白质的广泛HSP60和HSP10互动,有几个能扮演一个角色在肺癌的开发和发展。然而,有进一步互动,可能抵消肿瘤发病的保护作用。

3.1。脆性组氨酸三(FHIT)的蛋白质

脆性组氨酸三蛋白质(FHIT),也称为bis (5′-adenosyl)三磷酸酶,是组氨酸三基因家族的成员参与嘌呤代谢。FHIT基因的特征是一个不寻常的基因组脆弱。由于这个条件,它的表达降低,如果没有缺席,在许多癌症。尽管FHIT基因的确切功能仍不完全清楚,很明显,这种蛋白质作为一个肿瘤抑制基因。FHIT基因和分子伴侣蛋白之间的相互作用复杂HSP60 / HSP10已经表明,它可能是基本FHIT基因进入线粒体,它扮演着一个重要的角色在电子运输。FHIT基因已被证明在肺癌有相当大的关系。对肿瘤细胞进行体外的研究表明其表达式,与细胞压力的一个条件,导致肿瘤细胞触发凋亡过程。此外,表达水平降低,主要是由于基因损伤,被发现在增生的肺部病变,而且在癌前条件在那些吸烟者保持一个看上去正常的支气管上皮细胞。FHIT基因的入口在线粒体水平,由交互与HSP60 / HSP10, FHIT基因本身的抗肿瘤活性是至关重要的。事实上,通过与Fdxr互动,在54 k黄素蛋白,它能够触发凋亡过程产生活性氧(ROS)通过p53。 A reduced expression of HSP60/HSP10 is therefore linked with a defective mitochondrial internalization of FHIT with consequent loss of apoptotic function by ROS. Otherwise, recent studies have brought to light a new possibility: exploiting the importance of oxidative phosphorylation for a particular cell population, cancer stem cells. Lung tumour cells are sensitive to treatments based on selective inhibitors of oxidative phosphorylation that act on the mitochondrial complex III, while these are ineffective when FHIT is present. Therefore, an assessment of HSP60/HSP10 levels (in association with the expression of FHIT) appears fundamental in choosing the kind of therapy to be used against lung cancer [ 65年- - - - - - 69年)(图 1)。

肿瘤抑制FHIT基因蛋白与HSP60,可能由陪伴复杂折叠HSP60 / HSP10线粒体内。因此,任何定量或定性HSP60的缺陷(缺陷chaperonopathy)可能会降低功能FHIT基因蛋白的水平,导致肿瘤抑制和支持致癌的失败。

 3.2。toll样受体(TLR)

如前所述,不同级别的表达式(高或低)HSP60呈现一个二分法相比,癌前条件,如慢性阻塞性肺病或肺肿瘤。人类支气管上皮细胞受到高水平的氧化应激(如吸烟)在细胞外室增加HSP60的释放。一旦释放HSP60在细胞外,它可以结合不同的受体存在于免疫细胞,通常促进炎症状态。中HSP60目标分子toll样受体,特别地,TLR-2。特别地,地是直接的表达与上皮组织,允许它喂炎症条件通过释放细胞因子。激活的方法中,通过MyD88似乎最有可能因为高水平的TLR适配器被发现与HSP60的细胞外释放。与TLR激活紧密结合,增加细胞外HSP60水平导致的upregulation CREB1(核转录因子),结果引发的大规模生产,创造理想的促炎的环境条件( 62年, 70年- - - - - - 74年]。这种类型的一个条件,经常与连续等外部侮辱吸烟密切相关,可以很容易地在肺肿瘤开发肿瘤出现前的状态。

 3.3。p53 / HSP60复杂

代理的失活复制衰老是一个可能的策略使用对抗癌症病理。因素,如氧化应激、端粒缩短和DNA损伤可以触发复制衰老状态,阻碍了正常的细胞周期。癌细胞已经失去了这种抑制细胞增殖,并复制衰老的可能的恢复将保证更大的抗癌治疗的成功率。几项研究已经证明HSP60在复制衰老的损失有多重要,在许多不同的肿瘤。事实上,减少这些蛋白质与衰老的外观特性和减少/逮捕癌细胞扩张。可以解释这个chaperonins的函数,如果我们考虑他们如何不涉及只在蛋白质折叠,但专注于他们的抗凋亡作用。中HSP60的蛋白质形成复合物,最相关的当然是p53之一。HSP / p53的形成复杂导致减少p53的相互作用与细胞周期阻滞基因的启动子本身,从而防止出现肿瘤细胞的复制衰老状态。进一步治疗策略可能因此修改HSP60和p53之间的相互作用域。先前的研究在人类肺部粘液表皮样细胞系已经显示阿霉素治疗的好处,促进HSP60乙酰化作用随之减少的水平和能力形成一个稳定的复杂与p53,导致恢复复制衰老( 29日, 46, 75年- - - - - - 78年]。

 3.4。萨哈(Suberoylanilide异羟肟酸)

的影响Suberoylanilide异羟肟酸(萨哈)作为抗肿瘤分子已经知道。它是一种组蛋白脱乙酰酶抑制剂家族的成员(HDACi),顾名思义,这类化合物参与组蛋白的乙酰化作用导致修改染色质和随之而来的转录组的表达。萨哈也和类似的化合物乙醯化其他蛋白质,其中,目标是HSP60之一。之前的研究已经表明,萨哈能够乙醯化等chaperonins以及HSP70。这并没有发生,然而,HSP60:事实上,它已经表明,在这个chaperonin,诱导转译后的修改是酪氨酸硝化的222年和226年,两种氨基酸出现在顶端HSP60的领域。细胞系的研究源于人类肺癌(H292)已经表明,由于硝化,细胞内HSP60专门在翻译后水平上水平降低。硝化酪氨酸可能取决于产生的活性氮物种萨哈tumoural细胞内部活动。因此,有能力降低ATP-hydrolysis HSP60和困难增加绑定到co-chaperonin HSP10。在未来,涉及各种HDAC抗肿瘤治疗,尤其是萨哈,必须考虑到他们的能力与HSP60间接的途径并不是与他们的主要机制。萨哈编辑翻译后分子HSP60的性质可以为抗肿瘤治疗开辟新的战略协议在设计层面,( 79年- - - - - - 84年]。

 3.5。脂质筏和质膜

在本节中,而不是单个HSP60和目标蛋白质之间的相互作用,一些反常的本地化chaperonin在肺癌细胞分析。在两个不同的细胞系源于肺肿瘤,发现HSP60分子在质膜的水平,而不是在通常的线粒体的位置。问题的细胞系A549,源自人类的肺腺癌,和H292,创建从一个人类肺粘液表皮样。此外,时序分析显示不同的HSP60在细胞质膜的水平,可能导致其分泌不同阶段的结果。进一步证实了这一假说,指出有一个积累HSP60的细胞质膜附近的舱本身,建议积极分子伴侣蛋白的定位精确的细胞区。分析肿瘤细胞的质膜上的本地化的更多细节,HSP60s有优惠聚合的脂质筏。由于脂质筏通常的“出发站”microvesicular身体产生,使用与脂质筏通路抑制剂的治疗将减少HSP60在细胞外水平发布癌细胞( 55, 85年- - - - - - 87年]。

 3.6。Pro-Caspase 3

在上面的案例分析中,已经解释过HSP60浓度水平会变化,如果基底表达式相比,在肺肿瘤或条件,可以演变成恶性疾病(如慢性阻塞性肺病)。各种各样的例子已经提到的,这两种情况下,表达水平增加或减少,和异位本地化的病例。由于氧化应激,测试粘液表皮样癌细胞系显示HSP60的胞质浓度增加;如果搭配了一个大规模的从线粒体释放隔间,HSP60的角色是pro凋亡;否则,如果线粒体释放缺席,女伴执行抗凋亡作用。研究表明,HSP60能够绑定到活动形式的半胱天冬酶3 pro-Caspase 3 (p-C3)。这说明它具有抗凋亡作用在肺癌细胞的水平。事实上,后来的研究表明,通过与p-C3抑制HSP60的绑定,肿瘤细胞被证明是更容易受到细胞凋亡。肿瘤生长然后打断了激活半胱天冬酶的级联激活后p-C3半胱天冬酶3(其活性形式)。因此,有必要考虑使用药物和化合物减少了绑定稳定半胱天冬酶的活性形式作为一个可能的治疗选择,为了支持更好的预后和成功治疗的病人患有肺癌( 27, 45, 88年- - - - - - 90年]。

 4所示。结论

综述报告的例子和分子间的相互作用,发现在未来会构成医生的重要武器,不仅在肺肿瘤的治疗,因为他们也会导致更好的诊断方法,但也创造治疗癌前条件可以进化成肺癌。连续的应力条件下呼吸道粘膜(一个明显的例子是吸烟)增加chaperonins extra-mitochondrial级别的水平;HSP60的高浓度细胞生存有积极影响,通过抑制细胞衰老和凋亡过程。分子伴侣蛋白的胞质含量的增加导致其通过不同的机制(多泡体、液等),喂养促炎状态通过作用于免疫细胞。由于这种积极的反馈会创建一个理想的环境发展的肺肿瘤。

肺癌患者的案例的数量将增加在未来几年。其对世界人口的影响及其对国家卫生系统的成本将会受到这种趋势的影响。新化合物和新治疗策略的发展,增加知识的途径,将提供一个新的武器对抗肺癌肿瘤、HSP60的贡献和HSP10 chaperonins似乎越来越相关。时间来分配这些分子陪伴一个更重要的角色,使他们从简单的生物标记发展主要演员在肺肿瘤的发展和演化。

 的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

 补充材料

表1:分子HSP60/10复杂的肺癌细胞的相互作用。

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