乔 肿瘤学杂志 1687 - 8469 1687 - 8450 Hindawi 10.1155 / 2017/4517834 4517834 评论文章 捕捉基因组进化通过液体活检对肺癌的循环肿瘤DNA http://orcid.org/0000 - 0002 - 7959 - 3018 放射线 迈克尔 1 Chabon 雅各布·J。 2 3 4 哈扎维 Pedram 5 的时候 James M。 6 鲁丁 查尔斯M。 1 Diehn 马克西米利安 2 3 4 http://orcid.org/0000 - 0001 - 6661 - 8733 李 鲍勃·T。 1 库马尔 Subodh 1 胸部肿瘤的服务 实体瘤肿瘤学部门 医学系的 纪念斯隆凯特林癌症中心 威尔康奈尔医学院 纽约 纽约 美国 cornell.edu 2 干细胞生物学和再生医学研究所 斯坦福大学 斯坦福大学 CA 94305 美国 stanford.edu 3 斯坦福大学癌症研究所 斯坦福大学 斯坦福大学 CA 94305 美国 stanford.edu 4 放射肿瘤学部门 斯坦福大学 斯坦福大学 CA 94305 美国 stanford.edu 5 医学系的 纪念斯隆凯特林癌症中心 威尔康奈尔医学院 纽约 纽约 美国 cornell.edu 6 胸服务 外科学系 纪念斯隆凯特林癌症中心 威尔康奈尔医学院 纽约 纽约 美国 cornell.edu 2017年 14 3 2017年 2017年 06 01 2017年 28 02 2017年 14 3 2017年 2017年 版权©2017年迈克尔放射线等。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

基因测序的恶性肿瘤已经成为越来越重要的发现治疗目标的动态变化和捕获肿瘤药物敏感性和耐药性通过基因组进化。在肺癌,目前标准的组织活检在诊断和发展并不总是可行的或实际和可能低估瘤内异质性。在基因测序技术的进步使得使用循环肿瘤DNA (ctDNA)分析获取信息通道突变和捕获实时达尔文进化论的肿瘤克隆和耐药机制下选择性治疗压力。能够从等离子体分析ctDNA、脑脊液或尿液使癌症作为系统性疾病的全面视图和捕获瘤内异质性。在这里,我们描述这些最新进展在肺癌的设置和倡导ctDNA分析的进一步研究,以及结合靶向治疗的临床试验。通过捕获基因组进化以非侵入性的方式,液体活检ctDNA分析可能会加速治疗发现和交付的下一个飞跃精密医学患者肺癌及其他实体肿瘤。

 美国国立卫生研究院的 e CA008748

在当前的时代精密医学、分子靶向治疗对致癌基因驱动肺癌已被证明实现初始响应率高达70% ( 1]。不幸的是,随着时间的推移这些药物不可避免的失败由于获得性耐药的出现 2, 3]。这些可能会出现耐药机制,坚持通过达尔文的进化论的肿瘤克隆治疗压力( 4]。选择性压力有利于耐药恶性克隆治疗期间可能改变肿瘤的分子资料及其相关药物敏感性,需要重复活检有助于指导进一步治疗。然而,对于病人重复活检往往不切实际,可能无法充分反映瘤内异质性,这两个代表实质性障碍临床护理和治疗进展 5]。最近在循环肿瘤DNA的测序技术的进步(ctDNA)使肿瘤体细胞变化来自等离子体的识别,尿液和脑脊液(CSF)度高的敏感性和特异性( 6, 7]。这些进步构成一个独特的机会来揭示小说的靶向治疗获得性耐药机制和捕获基因组进化分子子集的肺癌患者在非侵入性和普遍获得的方式,“液体活检”(图 1)。

非侵入性和普遍获得方法的说明表示液体活检从血浆和CSF ctDNA测序确定致癌司机和耐药机制。

液体活检可以相对轻松地从等离子体(血容量需要:10 - 20毫升) 8),腰椎穿刺(CSF需要:1 - 2毫升) 6, 9),或尿液(尿量需要:30 - 50毫升) 10]。一旦获得液体活检,游离DNA (cfDNA)可以提取并分析肿瘤特异性改变使用不同的技巧。数字聚合酶链反应(PCR)和下一代测序(上天)ctDNA分析的主要方法。两种最常见的基于digital-PCR方法滴数字PCR (ddPCR)和喜气洋洋(珠子、乳剂、放大和磁学)( 11, 12]。这两种方法利用乳液聚合酶链反应,包含生成单独的DNA片段的水滴,允许DNA分子独立被放大。序列区分荧光标记探针然后用来区分液滴包含突变或野生型等位基因的兴趣。计算个体的水滴可以实现更精确的定量的突变等位基因比传统的反向transcriptase-PCR分数(rt - pcr)方法为基础 13]。相比之下,混合捕获门店选择包含引用的部分基因组测序前致癌突变丰富的收益分析。简单,全基因组DNA库生成游离DNA通过结扎的适配器和PCR。然后选择感兴趣的基因组区域的放大库使用寡核苷酸杂交捕获或“鱼饵”补充这些区域,为后续的浓缩。另一轮PCR后,丰富库测序( 14]。另一种方法,amplicon-based门店,利用多路复用PCR来创建一个放大池oligo-set标签引物可用于各种各样的目标区域的“热点”复发体细胞突变( 15]。

每个分析方法都有自己的诊断。数字PCR快速、允许定量突变等位基因在非常低的浓度,并且相对便宜。然而,它需要先验知识感兴趣的特定突变,不能用于检测重组,除非完全基因组断点,和多路复用分析超过几个突变是具有挑战性的 16]。混合capture-based上天允许多元分析成千上万的基因位置和除了单核苷酸变异和短插入/删除可以很容易地检测重组和拷贝数变异。最近的门店技术的进步使人们有可能实现类似或更好的分析灵敏度ctDNA检测数字PCR分子条码技术和数字错误抑制( 16, 17]。NGS-based方法相对更贵比数字PCR和周转时间更长。

历史上,分析组织活检的主要方法用于研究获得性耐药患者的肺癌靶向治疗( 18- - - - - - 20.]。然而,需要获得一个重复活检后进展进行这些分析通常是一个重大障碍。最近的研究表明,等离子体ctDNA可以用于获得性耐药机制的早期识别和定义在致癌基因驱动肺癌靶向制剂( 21, 22]。这包括检测的出现 表皮生长因子受体T790M患者的血浆 表皮生长因子受体突变体与埃罗替尼治疗肺癌,占大多数的治疗失败( 13]。学习获得性耐药机制的重要性进一步凸显了最近开发的第三代mutant-selective表皮生长因子受体抑制剂用于克服 表皮生长因子受体T790M,包括osimertinib最近获得了FDA的批准,采用标准治疗( 23]。在此设置,检测T790M在等离子体显示是一样预测osimertinib响应检测T790M组织( 2]。此外,小说等osimertinib rociletinib耐药机制 表皮生长因子受体C797S和L798I突变,如前所述等机制 见过放大,激活突变 PIK3CA已确定和/或等离子体的特点是测序ctDNA(图 2)[ 24, 25]。值得指出的是,纵向连续使用超灵敏等离子挥动化验,subclonal突变可能会发现之前就成为临床相关。在最近报道AURA3试验中,等离子体 表皮生长因子受体T790M地位独立预测患者的改善结果 表皮生长因子受体突变的肺癌接受osimertinib化疗对铂/培美曲塞( 26, 27]。然而,目前尚不清楚是否有好处在启动新的靶向治疗早期检测血浆T790M在组织T790M subclonal状态很可能是负的,而目前的标准治疗治疗仅在临床疾病进展的切换。未来将需要临床试验来回答这个问题。

应用NGS-based ctDNA分析识别获得性耐药机制与表皮生长因子受体靶向治疗肺癌患者。串行ctDNA测量从四个不同的患者T790M突变肿瘤治疗第三代T790M-selective表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(TKI) rociletinib。激活表皮生长因子受体突变所示灰色,T790M电阻突变所示蓝色,和紧急电阻改变红色所示。串行ctDNA测量进行了使用混合捕获NGS-based癌症个性化分析的深度测序(CAPP-Seq)方法( 20.]。

在穆尔塔扎等人的研究能力为液体活检获得相同的突变信息设置的传统活检是探索患者转移性肺癌、卵巢癌和乳腺癌。在这项研究中,串行等离子ctDNA样本评估在1 - 2年,证明增加突变等位基因部分治疗抵抗的时候( 28]。这有助于建立概念证明,外显子组宽ctDNA可以补充传统切片分析疾病进展捕捉克隆进化。随后,类似的结果更具有成本效益的方法的目标门店( 17, 27]。没有侵入性程序没有发病的可能性;胸活检报告的不良事件率包括气胸,例如,可能高达19% [ 29日- - - - - - 33]。ctDNA越来越普及和方法进一步细化,能够利用这种非侵入性方法排除重复的需要组织活检时发展成为现实在诊所( 34, 35]。

除了简单地反映了信息获得的侵入性的组织切片,ctDNA分析可能提供更全面和系统进化的集成视图的癌症在多个网站。不调和的突变状态原发性和转移性损伤已被证明是高达28%和24% 表皮生长因子受体和 喀斯特患者,分别在一群25四期非小细胞肺癌(NSCLC) ( 36]。此外,使用基于CAPP-Seq ctDNA分析,Chabon等人最近发现在46%的肺癌患者多重耐药机制与一线治疗后EGFR TKIs [ 25),而之前组织活检基础研究异质性耐药机制的报道只有5%(-15%的病人 20.- - - - - - 22, 25]。CtDNA是唯一能够解决空间异质性和系统性疾病的演变抽样体循环。这样,ctDNA有望成为下一个主要工具在我们诊断阿森纳帮助完善系统性肺癌患者的治疗决策。

除了定义司机突变状态的转移性设置,ctDNA分析也适用于分析肿瘤成分差异的中枢神经系统(CNS)和边缘,一个现象特征最近Brastianos et al。 37]。在研究Pentsova et al ., ctDNA脑脊液样品被用来显示中枢神经系统间港口临床相关的基因组变化为监测显示承诺原发性中枢神经系统肿瘤和转移性损伤( 6]。基因分型的主要肿瘤可以独自想念实质性的靶向治疗中枢神经系统转移的机会;然而,常规脑活检是不可行的。CtDNA分析脑脊液(CSF)正成为一个新颖的方法来解决这一问题未满足的需求通过微创手术,腰椎穿刺,在床边或neurooncologist的办公室。

一些研究显示,恶性肿瘤涉及中枢神经系统原发性中枢神经系统肿瘤或转移病灶,构成了独特的挑战收购ctDNA代表中央病变在外周血流材料可能不可以穿过血脑屏障(BBB) [ 38, 39]。De Mattos-Arruda等人表明,CSF ctDNA更丰富和更具代表性的中枢神经系统肿瘤基因突变状态比ctDNA从等离子体在同一个人 9, 39]。也有数据证明耐药机制的差异在中枢神经系统与外围司机靶向治疗,认为是由于减少BBB的药物渗透。较低浓度的药物CSF允许不同的选择压力,导致中枢神经系统的替代机制抵抗室( 40, 41]。在一群12进行性中枢神经系统疾病患者负担与TKIs靶向治疗(表皮生长因子受体,alaska airlines, HER2,或BRAF), 4有突变的CSF ctDNA授予阻力有针对性的治疗,否则没有见过在外围 19]。平行分析血浆和CSF池可以提供一个独特的和全面的视角肿瘤体内进化。确定的理想时间CSF ctDNA测试仍在调查肺癌患者和中枢神经系统转移。概念是考虑CSF ctDNA分析相比,等离子体ctDNA当病人临床进展在中枢神经系统间的不和谐的外围寻找不同的突变,如脑活检通常是在此设置并不可行。CSF ctDNA的临床开发,我们可以发现中枢神经系统转移的基因档案和演化没有执行入侵大脑切片和裁缝对中枢神经系统有针对性的治疗其特定基因畸变。

液体活检的无创性性质和检测ctDNA迅速改善方法,实时微创监控的能力出现的耐药机制正在迅速成为现实。因此,我们提倡的ctDNA分析靶向治疗的临床试验系统的审讯基因组进化的肺癌。持续的临床研究是至关重要的我们ctDNA合并到日常临床实践。研究在优化时间、频率,选择液体活检的临床试验正在进行的技术改进,有望降低基因测序的成本从ctDNA钥匙来帮助减轻病人在未来的金融毒性。通过捕获基因组进化,ctDNA分析可能会加速治疗发现和交付的下一个飞跃精密医学患者肺癌及其他实体肿瘤。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

 确认

作者要感谢劳伦·戈德布卢姆对她帮助创建插图图 1。作者从纪念斯隆凯特林癌症中心支持的核心格兰特P30 CA008748来自美国国立卫生研究院、美国。

 Mok t·S。 吴 杨绍明。关铭 Thongprasert 年代。 杨 学术界。 楚 D.-T。 Saijo N。 Sunpaweravong P。 汉 B。 Margono B。 Ichinose Y。 Nishiwaki Y。 咸宁 Y。 杨 j j。 Chewaskulyong B。 江 H。 达菲尔德 e . L。 沃特金斯 c . L。 甲 答:一个。 福冈 M。 吉非替尼或carboplatin-paclitaxel肺腺癌 《新英格兰医学杂志》上 2009年 361年 10 947年 957年 10.1056 / nejmoa0810699 2 - s2.0 - 69949162760 克丽丝 m·G。 约翰逊 b E。 浆果 l D。 Kwiatkowski d . J。 Iafrate a·J。 Wistuba 我我。 Varella-Garcia M。 富兰克林 w·A。 阿伦森 s . L。 苏 P.-F。 Shyr Y。 Camidge d·R。 Sequist l . V。 Glisson b S。 Khuri f·R。 Garon e . B。 Pao W。 鲁丁 C。 席勒 J。 Haura e . B。 Socinski M。 Shirai K。 陈 H。 Giaccone G。 Ladanyi M。 Kugler K。 明娜 j . D。 邦 p。 使用多路复用检测肺癌致癌司机选择靶向药物 《美国医学会杂志》 2014年 311年 19 1998年 2006年 10.1001 / jama.2014.3741 2 - s2.0 - 84900829967 Mok t·S。 吴 杨绍明。关铭 Thongprasert 年代。 杨 学术界。 楚 D.-T。 Saijo N。 Sunpaweravong P。 汉 B。 Margono B。 Ichinose Y。 Nishiwaki Y。 咸宁 Y。 杨 j j。 Chewaskulyong B。 江 H。 达菲尔德 e . L。 沃特金斯 c . 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