乔 肿瘤学杂志 1687 - 8469 1687 - 8450 Hindawi出版公司 10.1155 / 2016/9750785 9750785 评论文章 姜黄素和白藜芦醇有前途的天然疗法与纳米三阴性乳腺癌的有效治疗方法 Shindikar 阿莫勒 1 辛格 Akshita 1 诺 马尔科姆 1 Kirolikar Saurabh 1 梅塔 Rajendra 转化研究实验室 塔塔纪念中心 先进的治疗中心 在癌症研究和教育(ACTREC) 纳410210年孟买 印度 tmc.gov.in 2016年 8 5 2016年 2016年 30. 12 2015年 23 03 2016年 06 04 2016年 2016年 版权©2016阿莫勒Shindikar et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

研究人员在近几十年取得了相当大的进展了解乳腺癌的病理机制,其表型,其分子和基因变化,其生理、及其预后。这使我们能够识别特定的目标和设计适当的化学实体有效治疗大多数乳腺癌表型,导致增加了病人的生存能力。不幸的是,这些策略很大程度上是无效的治疗三阴乳腺癌(TNBC)。激素受体缺乏呈现传统的乳腺癌药物冗余,迫使科学家们识别TNBC的治疗新靶点。两个天然化合物,姜黄素和白藜芦醇,已经广泛报道有抗癌特性。<我talic> 在体外和<我talic> 在活的有机体内研究显示有前景的结果,尽管它们的有效性在临床设置不是很令人满意,由于微弱的药物动力学。这里我们讨论这些天然化合物,其机制作为抗癌剂,在转化研究他们的缺点,和可能的方法来改善他们的药物动力学/药效学与先进的药物输送系统。

 1。介绍

肿瘤学领域的最新进展并没有破坏无情的乳腺癌流行的冲击。与乳腺癌占近25%的年度全球负担( 1)的癌症,其中6 - 10%目前转移性与系统性复发甚至高达30%的早期乳腺癌[ 2, 3),小时新颖治疗策略的需要。开创性的工作Perou et al。 4)和Sørlie et al。 5)在乳腺癌的分子分类不同的亚型,鲁米那,HER2丰富,官腔,证实的异质性疾病。

乳腺癌的分子重叠官腔和TNBC接近80%。TNBC占15 - 20%的乳腺癌[ 6)和激素受体表达的特点是缺乏以及缺乏超表达/ HER2基因扩增。TNBCs具有较高的低分化肿瘤组织学的评估等级和较高的有丝分裂增殖指数。这些癌症转移早内脏器官最常见的大脑和肺部导致贫穷的无病和总生存期( 7]。某些TNBC的其他特色包括集群的情况下在绝经前妇女高体重指数以及非洲血统的女人( 8, 9)和一个相当大的重叠brca1基因相关的癌症和三相负表型( 10- - - - - - 12]。这个临床实体特别具有挑战性的是缺乏针对性治疗的ER /公关/ HER2消极因此呈现激素或anti-HER2治疗冗余。

几类药物如VEGF抑制剂,酪氨酸激酶抑制剂,和PARP抑制剂已经使用佐剂或TNBCs转移设置;然而结果至今一直令人失望与失败进步二期试验或未能复制阶段I / II在大型III期临床试验的结果。

另外,研究了天然化合物及其衍生物作为膳食补充剂预防癌症或治疗癌症新化学实体( 13- - - - - - 15)与白藜芦醇和姜黄素化合物广泛研究天然植物提取TNBC的治疗 15- - - - - - 17]。白藜芦醇的作用上有相互矛盾的证据TNBC的预防/治疗。这种差异通常是观察之间<我talic> 在体外和<我talic> 在活的有机体内研究中,在所有<我talic> 在体外过去二十年的研究表明白藜芦醇的抗肿瘤特性TNBC细胞系,虽然一些,并不是所有的<我talic> 在活的有机体内研究并没有证实的<我talic> 在体外结果( 15]。这种差异归因于多种因素<我talic> 在活的有机体内研究包括生物利用度、管理模式和效果( 18]。根据上述事实,我们将审查这两种天然植物产品和使用先进的药物输送系统的可能性,以抵消其局限性是潜在的治疗方法。

 2。物理化学、生物学和结构相似性的白藜芦醇和姜黄素

姜黄素和白藜芦醇分享类似的生物合成途径,尽管不同的生物起源。源产地4-hydroxycinnamic shikimate通路的酸。它是由植物最常使用的途径合成氨基酸以及芳香族/酚类次生化合物[ 19]。

两种化合物表现出相似的特性考虑他们的分子地形支持假设的目标吸收或流出可能它们之间共享和替换结合使用时彼此的吸收。关于分子结构,姜黄素和白藜芦醇密切的相似之处,存在一些酚醛组织以及不饱和碳链与羟基( 20.- - - - - - 22)(图 1)。

姜黄素的结构(a)和(b)<我talic> 反式-和<我talic> 独联体白藜芦醇。

 3所示。姜黄素

姜黄素(diferuloymethane)是一种提取姜黄的根茎(<我talic> 姜黄印度传统医学(林) 23),表现出反血管增生,抗增殖,抗癌,抗氧化和抗炎作用<我talic> 在体外和<我talic> 在活的有机体内研究[ 24]。姜黄素负调节各种生长因子、蛋白激酶,转录因子、炎性细胞因子、细胞受体和其它致癌蛋白。诱导细胞凋亡和/或逮捕细胞周期的不同阶段为姜黄素在肿瘤细胞的抗增殖作用 25, 26]。虽然姜黄素的抗增殖作用在人类乳腺癌细胞系,包括ER阳性,ER阴性,和耐药细胞,是时间和剂量依赖性和与姜黄素的抑制鸟氨酸脱羧酶活性( 27),姜黄素的作用机制在很大程度上是未知的。在Lv等的研究,人类乳腺癌细胞株mda - mb - 231 (TNBC官腔)和MCF-7 (ER +,腔的)用姜黄素治疗表现出抗肿瘤作用诱导细胞凋亡( 28]。同样在另一项研究由太阳et al .,姜黄素抑制mda - mb - 231细胞的增殖与作者假设,姜黄素的行为通过EGFR通路( 29日]。脂肪酸结合蛋白5 (FABP5),一个可能的预后标记否定的影响维甲酸(RA)通过FABP5 / PPAR<我talic> β/<我talic> δ途径,由姜黄素抑制因此敏化RA-resistant TNBC细胞RA介导生长抑制( 30.]。

调查姜黄素作为安全补救措施在第一阶段临床试验进行了剂量高达12克/天,但其系统性吸收差,药物动力学,和快速的多个生物转化是一个不利的化学实体在其自由形式( 31日- - - - - - 33]。构建各种食物成分的使用也被用来提高姜黄素的吸收和bioreactivity [ 34]。Majumdar等人也建议使用一种化学稳定性的姜黄素虽然更多的有毒模拟治疗nongastrointestinal癌症。作者也表明,姜黄素可以制定,使其管理静脉注射而不是口头。发现了姜黄素的协同作用,白藜芦醇抑制结肠癌,这表明白藜芦醇也具有抗癌特性可能对姜黄素作为稳定剂( 35]。

 4所示。白藜芦醇

白藜芦醇是一种天然多酚,据报道心血管,神经保护,chemopreventive代理,以及耐水性能。研究使用<我talic> 在体外和动物模型研究白藜芦醇对癌细胞的作用和癌症相关的通路。无数的<我talic> 在体外研究文献中存在的白藜芦醇在各种类型的癌症如乳腺癌[ 36- - - - - - 38],皮肤癌[ 39, 40),纤维肉瘤( 41),肺癌 42, 43),胃和结肠直肠癌 44),前列腺癌( 45, 46[],胰腺癌 47, 48),肝癌 49, 50),神经母细胞瘤( 51),和白血病( 52, 53]。然而,复制这些结果在成功的临床试验一直受到其半衰期短,水溶性差,化学不稳定性,当口服生物利用度低( 54- - - - - - 56),用白藜芦醇在诊所最重要的挑战是在容许剂量达到足够的生物利用度。药物传输系统直接体内的药物到特定的网站链接微粒系统或大分子运营商单克隆抗体或细胞特定的配体的一个可能的方法来提高白藜芦醇的交付来达到治疗范围( 57]。

白藜芦醇的行为在所有三个阶段,即起始,推广、发展,从而影响致癌作用的整个过程。它以促进癌细胞凋亡由Fas / Fas配体,细胞周期蛋白依赖性激酶cdk 1和2,细胞周期蛋白A和p53, B1 ( 58]。逮捕了细胞周期的结果不可挽回的癌细胞的细胞DNA损伤 59]。白藜芦醇也发挥抗血管新生财产和抑制基质金属蛋白酶的酶,它催化癌变的过程中入侵更深的组织( 60]。白藜芦醇是参与转录因子NF -<我talic> κB调制( 61年),以及细胞色素P450同工酶CYP1A1抑制( 62年]。它也被报道,产生协同活动时结合蒽环霉素衍生物如doxorubicine,而治疗各种类型的癌症( 63年]。

 5。姜黄素的生物利用度和药物动力学和白藜芦醇作为多酚

生物利用度是药物吸收的速度和程度的行动。姜黄素和白藜芦醇是口服时,表现出较差的生物利用度,因为短的半衰期和快速消除。增加细胞内吸收高,大剂量需要管理,从而降低他们的作为补充 64年- - - - - - 66年]。

吸收的多酚类物质不发生在本国的形式( 67年]。这些化合物进行水解前通过结肠微生物群落或肠道酶吸收。吸收过程中多酚类物质进行广泛的修改;他们接受接合过程中肠细胞glucuronidation紧随其后,甲基化和/或硫酸盐化作用在肝脏 68年, 69年]。化学结构而不是多酚的浓度决定了他们的生物利用度和代谢物在等离子体传播的性质。治疗的力量多酚不同从一个到另一个地方。在新陈代谢的过程中,多酚类物质产生不同的代谢产物相比,他们父母的形式和血液中循环以及在组织吸收。效能评估的代谢物是困难的( 70年]。

5.1。姜黄素

姜黄素在大鼠代谢很大一部分通过口服途径被报道是第一个biodistribution研究[ 71年]。结果表明,姜黄素主要发生在肝脏代谢 71年- - - - - - 73年]。tetrahydrocurcumin葡糖苷酸(THC)和hexahydrocurcumin (HHC)研究了姜黄素在大鼠的主要代谢物的持有人et al . Dihydroferulic酸和阿魏酸的痕迹被视为次要的代谢物( 74年]。尿液的老鼠用姜黄素治疗还展示了硫酸的存在使共轭除了葡糖苷酸( 75年]。发现锅等人报道,99%的姜黄素配合出现在等离子体由于葡萄糖醛酸酶催化水解葡糖苷酸。相同的研究最后得出结论:姜黄素产生的主要代谢物tetrahydrocurcumin——(THC) glucuronoside dihydrocurcumin-glucuronoside<我talic> 在活的有机体内( 76年]。

在另一项研究对人类健康,药物动力学的姜黄素制剂在健康志愿者检查在0.25到72年人力资源单剂量口服后。鉴于剂量姜黄素10 g (<我nline-formula> n = 6 )和12 g (<我nline-formula> n = 6 )。当受试者的血清样本进行了分析使用高效液相色谱法检测极限(50 ng / mL)作为一种分析技术,免费姜黄素中检测出一个主题只有在任何的14个时间点。然而,所有受试者的样本检测姜黄素葡糖苷酸的存在和硫酸盐。血浆样本不是免费检测姜黄素与其他学科( 77年]。

 5.2。白藜芦醇

白藜芦醇(3、4′,5-trihydroxy -<我talic> 反式对称二苯代乙烯)是一个基于对称二苯代乙烯类多酚化合物。白藜芦醇的迅速和广泛的代谢,形成几个不同的葡糖苷酸代谢物为白藜芦醇和白藜芦醇硫酸盐因此导致生物利用度为零,当口服药物( 78年]。<我talic> 在体外实验涉及人类肝细胞治疗和孵化,人类肝微粒体,和大鼠肝细胞。老鼠和老鼠服用白藜芦醇通过口服和腹腔内路线<我talic> 在活的有机体内研究。鼠尿液样本时,小鼠血清,人类肝细胞、大鼠肝细胞,和人肝微粒体由高效液相色谱分析了使用methanolic提取物白藜芦醇代谢物,<我talic> 反式-resveratrol-3 -<我talic> O葡糖苷酸和<我talic> 反式-resveratrol-3-sulfate被发现在所有样本。这些轭合物的结构与beta-glucuronidase孵化和硫酸酯酶释放自由白藜芦醇( 79年]。

在另一项研究中,500毫克的白藜芦醇速裸囊片管理十个科目。最初,1 g的起始剂量是紧随其后的是顺序增加2.5克和5.0克。在5克剂量获得药代动力学数据后,10个受试者给予剂量的0.5 g。

血浆和尿液样本显示两个monosulfates的存在,一个硫酸氢盐,两个monoglucuronides,一个glucuronide-sulfate当进行高效液相色谱分析。这些发现确认了狂热的白藜芦醇在人体内代谢。

短的半衰期,nonretention能力,快速消除,和不受欢迎的退化/生物转化导致的低生物利用度父母姜黄素和白藜芦醇分子行动的网站( 80年]。

 6。肿瘤脉管系统和增强渗透性和保留(EPR)的效果及其对先进的药物输送系统的影响(添加)

在一段时间的十年中,许多类型的癌症被传统的化疗治疗使用小分子。缺乏肿瘤选择性导致发展中严重的副作用;因此需要使用药物剂量在卷。药物疗效仍不佳( 81年]。提高疏水性药物的生物利用度和疗效,开发网站特定的肿瘤靶向化疗是最有效的方法治疗不同类型的癌症最轻松成功。

特定针对肿瘤血管和组织水平可以通过提高渗透率的突破性的发现和保留(EPR)固体肿瘤的效果。病理生理和解剖特征的肿瘤血管的速率和程度上归因于EPR效果在大多数固体肿瘤。因此,许多研究人员在全球范围内已经使用的概念后肿瘤靶向药物输送EPR效应的概念开发高效和有效的抗癌药物 82年]。

组织进行一些病理条件导致癌症等疾病或异常的血管炎症展品特点,提高渗透率,保留和大分子药物外渗。激活血管渗透性因素以及解除血管生成有助于EPR固体肿瘤的效果。异常血管的重要特征包括大型的形成来袭(300 nm - 4700 nm大小)内皮细胞之间,因为它的不连续特性。激活proangiogenic和抗血管新生的分子和不平衡的表现导致的形成大开窗术( 83年]。多孔异常血管,淋巴管的压缩由于癌细胞的数量增加和功能失调的lymphangiogenesis,导致淋巴引流障碍在肿瘤组织内,也在其他因素。

肿瘤的间质液构成任何结构或大分子包括封装药物或抗体,比正常组织(保留更长时间 84年- - - - - - 87年)(图 2)。健康组织不展览EPR效应由于功能正常血管淋巴引流(图 2)。

的示意图表示增强渗透性和保留效应:被动目标的补充(大分子溢出)。

有利的药物药物动力学的改变可以通过大分子配方的溢出和穿透肿瘤。封装的药物可以保护他们免受接受不良代谢/生物转化和降解,从而导致血浆半衰期延长和保留。大分子药物表现出不同biodistribution模式相比,免费药物。大分子穿透并进入肿瘤组织通过内吞作用的过程。EPR效应的一项研究支持了假设其中的阿霉素脂质体配方管理和阿霉素诱导毒性被发现减少患者( 88年]。基于这些事实和证据,可以考虑利用异常血管可能有助于实现EPR影响天然多酚包括白藜芦醇和姜黄素以及其他高度疏水不溶性,不稳定,不使用各种生物化合物添加方法兼容。

 7所示。先进的药物输送系统

克服贫穷问题的生物利用度和药物动力学与姜黄素和白藜芦醇大量添加佐剂系统,纳米粒、脂质体、胶束、磷脂复合物,树枝状分子,这种,纳米凝胶,nanogold正在开发进行广泛的研究。

7.1。佐剂 安装7.1.1。姜黄素

佐剂是已知肝脏和肠道glucuronidation抑制活动。使用胡椒碱作为一种佐剂与姜黄素在老鼠和人类健康志愿者管理。2克/公斤的姜黄素单独显示最大血清姜黄素的1.35(0.23水平<我talic> μg / mL为0.83 h),而伴随的胡椒碱管理局(20毫克/公斤)增加姜黄素的血清浓度短时间内显著增加最大的峰值水平。姜黄素的消除半衰期和间隙减少导致增加老鼠体内生物利用度。然而,在人类志愿者使用剂量的2 g姜黄素,血清水平无法察觉或发现非常低和胡椒碱生物利用度增加了2000%,与此同时管理( 89年]。

 7.1.2。白藜芦醇

大家都知道,“<我talic> β葡聚糖”已经作为一种佐剂,药物载体,或结合一种药物或化合物如白藜芦醇通过开发药物输送系统,提高生物利用度。一项研究是由实验室了解可能的组合/协同效应<我talic> β葡聚糖和白藜芦醇的免疫反应。显著协同效应被报道在所有情况下,这些化合物的力量等一些基因表达式(NF -<我talic> κB2、Cdc42和bcl - 2)在乳腺癌细胞进行了测试。Cdc42水平被认为是调节只有当白藜芦醇和葡聚糖结合使用( 90年]。

 7.2。纳米技术(纳米粒子)

纳米技术是一种很有前途的药物输送系统提高许多治疗药物的生物利用度特别高疏水性制剂如姜黄素(图 3 (d))。

结构(a)脂质体双层,(b)脂质体、胶束(c), (d)聚合物纳米粒子和聚合物(e)。

 7.2.1。姜黄素

研究表明,姜黄素纳米粒的应用有限。Bisht等人报道了合成、物理化学性质、和癌症相关的应用“nanocurcumin”(大小小于100纳米),姜黄素的聚合物纳米粒子。在一项研究报道,nanocurcumin显示相似<我talic> 在体外活动的自由姜黄素在胰腺癌细胞系。Nanocurcumin也抑制激活的转录因子NF -<我talic> κB和减少稳态水平的促炎细胞因子白细胞介素和TNF-R类似于免费的姜黄素( 91年]。

固体脂质纳米粒(sln)被称为lipid-based药已成为近年来关注的一个领域。sln顾名思义是由使用固相在房间里的脂质和身体温度和首选,因为其物理稳定性和防止不稳定药物酶和化学降解能力和控制释放。Curcuminoid拥有一个大小为450 nm装载固体脂质纳米粒(sln)被发现在室温下稳定的为6个月,给长期和持续的<我talic> 在体外释放curcuminoids 12小时。此外,光和氧的敏感性curcuminoids被发现显著降低curcuminoids制定到纳米颗粒( 92年]。

 7.2.2。白藜芦醇

白藜芦醇的使用与血清白蛋白结合nanoformulation被发现显著抑制人类原发性卵巢癌细胞的增长速度比自由白藜芦醇当植入皮下注射 93年]。邵等人使用mPEG保利(epsiloncaprolactone)的纳米颗粒将白藜芦醇和表现出的细胞死亡率明显高于免费相比同等剂量的白藜芦醇在神经胶质瘤细胞 94年]。将白藜芦醇SLN导致减少细胞增殖中已被证明是有益的在预防皮肤癌( 95年]。在另一项研究中,利用主成分分析法(PCa)白藜芦醇NPs吸收细胞系被发现高。此外,PCa, du - 145, LNCaP接受免费的白藜芦醇和nanoresveratrol所有三个细胞系表现出显著升高的细胞毒性比免费的白藜芦醇在不同浓度(从10<我talic> μM - 40<我talic> μ米)。它证明了一致的敏感性nano-RSV同时对荷尔蒙LNCaP细胞和前列腺癌androgen-independent du - 145细胞系( 96年]。

 7.3。纳米海绵

摘要纳米海绵,不会引起过敏的,无毒,用于运输和交付的抗癌药物。

7.3.1。姜黄素

在一项研究中,研究人员使用海绵cyclodextrin-based提高姜黄素的溶解度。他们雇佣了碳酸二甲酯作为交联,制定的复杂<我talic> β-cyclodextrin-curcumin nanosponge。加载的溶解效率的纳米海绵被发现更多比姜黄素和自由<我talic> β环糊精复杂。与姜黄素的相互作用,纳米海绵经姜黄素nanosponge复杂的特征。同时,姜黄素的药物释放<我talic> 在体外研究很长时间控制和复杂的被发现nonhemolytic [ 97年]。

 7.3.2。白藜芦醇

不同类型的交联的环糊精(CD)与交联剂如carbonyldiimidazole产生纳米海绵。他们表现出高溶解性质的分子溶于自然很差。纳米海绵球形状的固体颗粒( 98年]。

在一项研究中,纳米海绵的白藜芦醇是合成的。它大大提高了分子的稳定性以及溶解度。药物渗透性增强<我talic> 在体外猪皮肤和研究<我talic> 在活的有机体内兔子颊粘膜使用海绵resveratrol-loaded [ 99年]。

在另一项研究中,纳米海绵是摘要,不会引起过敏的,无毒,用于运输和交付抗癌药物( One hundred.]。纳米海绵准备从hyper-cross-linked<我talic> β环糊精作为载体<我talic> 在体外研究与他莫昔芬MCF-7细胞( 101年]。同样威廉et al。 102年纳米海绵)准备从保利(valerolactone-allylvalerolactone)和聚(valerolactone-allylvalerolactone-oxepanedione)和temozolamide用于治疗脑部肿瘤药物释放研究<我talic> 在活的有机体内和<我talic> 在体外。纳米海绵的<我talic> β环糊精载紫杉醇生物利用度和细胞毒性测试<我talic> 在活的有机体内在雄性sd大鼠中。与对照组相比,口头紫杉醇加载PLN集团三倍增加血浆浓度时间曲线下的面积被发现是重要的(<我nline-formula> p < 0.05 )。

考虑研究的结果,很明显,口服生物利用度可以提高紫杉醇的使用PLN作为最有前途的新配方,同时避免使用cremophor El:乙醇在紫杉醇。同样,在一个<我talic> 在体外研究中,当MCF-7细胞被接受紫杉醇nanosponge复杂决定细胞毒性效果,观察到细胞毒性的紫杉醇nanosponge复杂高据报道对这个细胞系相比紫杉醇组( 103年, 104年]。

 7.4。脂质体

脂质体进行亲水和疏水分子和被称为优秀的药物输送系统(数据 3(一个)和 3 (b))。

7.4.1。姜黄素

在体外和<我talic> 在活的有机体内使用脂质体姜黄素抗肿瘤活性与人类胰腺癌细胞表明脂质体姜黄素抑制胰癌生长在异种移植模型中通过抑制肿瘤血管生成( 105年]。

在另一项研究中,<我talic> 在体外和<我talic> 在活的有机体内脂质体姜黄素对扩散的影响,细胞凋亡信号,血管生成在人类胰腺癌细胞进行了研究。研究结果显示,差别NFk-B对这些生长抑制和凋亡诱导<我talic> 在体外。<我talic> 在活的有机体内结果抗肿瘤和抗血管活动报道( 106年]。

 7.4.2。白藜芦醇

在一项研究中,当线粒体靶向白藜芦醇脂质体被使用,这在不抵抗和耐药肿瘤细胞诱导凋亡消散线粒体膜电位。它还增加caspase-9和caspase-3活动。显著的抗肿瘤功效发挥了白藜芦醇脂质体在异种移植肿瘤耐药A549 / cDDP癌症裸体小鼠和球状体的深层渗透( 107年]。

在另一项研究中,HEK 293个细胞的可行性及其在uv - b辐射后的光与自由和脂质体白藜芦醇进行了测试。有趣的是,细胞生存能力被发现在100年有所下降<我talic> μM浓度和细胞增殖增加10点<我talic> μM和实现最有效的光。这个研究表明白藜芦醇在10的有效性<我talic> μ米也考虑到毒性更高浓度的变化和细胞凋亡特性形状及其分离( 108年]。

 7.5。聚合物胶束和磷脂复合物

胶束和磷脂复合物可以改善肠胃吸收的天然化合物通过减少不良的早期快速代谢和消除导致较高的等离子体水平和改善生物利用度(图 3 (c))。

7.5.1。姜黄素

在体外老鼠翻转肠囊模型,姜黄素的肠吸收,姜黄素与磷脂的胶束以及胆汁盐了。<我talic> 在体外姜黄素的肠道吸收从47%上升到56%的胶束姜黄素配方( 109年]。聚合物胶束姜黄素药代动力学研究表明生物半衰期,产出的增加姜黄素在大鼠相比,姜黄素可溶性DMA、挂钩、葡萄糖( 110年]。在一项研究中,姜黄素(100毫克/公斤)和curcumin-phospholipid复杂(对应100毫克/公斤的姜黄素)是口头Sprague-Dawley雄性老鼠的管理。最大等离子姜黄素水平600 ng / mL, 2.33小时,口服后发现curcumin-phospholipid复杂而不是免费的姜黄素的最大血浆浓度267 ng / mL后1.62小时口服剂量的1.5倍的半衰期增加姜黄素( 111年]。

 是7.5.2。白藜芦醇

Narayanan等人进行的一项研究中,白藜芦醇和姜黄素,显著减少前列腺腺癌PTEN基因敲除小鼠<我talic> 在体外PTEN-CaP8癌细胞的研究表明,白藜芦醇与姜黄素抑制细胞生长和诱导细胞凋亡 112年]。

提高白藜芦醇的有效性,像nanocapsules药物输送系统可用于目标药物在体内特定部位的癌症生物学领域。的<我talic> 反式有关纳米胶囊-resveratrol-loaded脂质核心(RSV-LNC)被用来测试对C6神经胶质瘤细胞系的antiglioma活动<我talic> 在体外和大脑植入C6细胞<我talic> 在活的有机体内模型。<我talic> 在体外研究表明,RSV-LNC C6神经胶质瘤细胞的细胞生存能力下降在更大程度上比白藜芦醇在单独使用时的解决方案。<我talic> 在活的有机体内研究RSV-LNC还显示明显减少肿瘤的大小,表明RSV-LNC nanocapsules可以有效地治疗神经胶质瘤( 113年]。

 7.6。与配体聚合物药物配合

配体的生物标记物,可以用来区分癌组织和正常组织。把配体与纳米粒子的表面可以帮助识别和结合选择性表达于肿瘤细胞的受体。这种技术将帮助提供高剂量的抗癌药物针对肿瘤细胞的正常细胞,从而减少与药物相关的副作用。包含目标抗体或配体聚合物药物配合一直最建议的方法遇到这些限制。

为了支持这一假设,研究人员在一项研究中产生了配方组成肝素作为一种载体和一个新的叶酸receptor-targeted紫杉醇纳米粒子(heparin-folate-Taxol(紫杉醇),高频交易)和评估活动的裸鼠动物模型。结果本研究报道,heparin-folate-Taxol(紫杉醇)显示增加力量对人类肿瘤异种移植生长的KB和paclitaxel-resistant KB衍生品比二进制heparin-Taxol或免费紫杉醇( 114年]。

在另一项研究中,相对于自由紫杉醇治疗MCF-7和MCF-7 / Adr细胞,transferrin-conjugated紫杉醇加载(poly (lactic-co-glycolic酸)聚合物)纳米颗粒显示高抑制性影响增长相同的细胞( 115年]。在一个研究中,脂质体共轭转铁蛋白p53的转染效果增加,导致转染肿瘤细胞的电离辐射导致敏化/异种移植[ 116年]。这些研究假设进行了基于转铁蛋白作为肿瘤的目标具体的药,因为它已经研究肿瘤与正常组织相比,组织过多表达转铁蛋白受体( 117年]。

 7.7。树枝状分子

在一项研究中,PAMAM封装姜黄素和自由姜黄素的检测在乳腺癌细胞系T47D比较抗增殖效果。使用陷阱化验,24小时孵化后端粒酶活性进行了研究。抑制作用被发现端粒酶活性的增加。时没有发现癌细胞的细胞毒性与PAMAM树枝状分子封装姜黄素治疗。它还显示增加姜黄素的抗增殖活动( 118年]。(一般表示树形分子是如图 3 (e))。

在另一项研究中,一些癌症细胞系对待Curc-OEG由于凋亡抑制被报道在高水平。减少肿瘤重量和肿瘤数量也观察到当Curc-OEG SKOV-3肿瘤异种移植的静脉注射无胸腺的老鼠以及皮下(乳腺脂肪垫)mda - mb - 468肿瘤。也没有在小鼠脏器急性和subchronic毒性高剂量由于Curc-OEG进行调查。阿霉素和喜树碱的抗癌药物可以由Curc-OEG纳米粒子作为药物载体来提高耐药癌细胞的细胞毒性成功( 119年]。

 7.8。这种被

正如上面所讨论的,姜黄素和白藜芦醇的多酚类化合物在本质上是亲脂性的,在水中溶解度很低。由于溶解度差,他们表现出降低胃肠道的吸收能力。这将导致有限的生物利用度。一个有效的方法可以在o / w nanoemulsions-based nanoencapsulation交付系统结合生物活性化合物白藜芦醇和姜黄素。

脂滴nanometric在大小(50 - 200 nm)分散在亲水阶段使用一个合适的乳化剂在油/水界面被称为“这种”[ 120年]。方法用作能源密集型粉碎过程,使用高压均质化,产生一个nanoemulsion [ 121年]。增强的被动传输机制与浓度梯度穿过细胞膜的亚细胞大小nanocapsules导致提高白藜芦醇和姜黄素的吸收和生物利用度 122年]。作者正在进行几项研究领域的nanocapsulation,广泛在两个最有前途的多酚类物质,也就是说,姜黄素( 123年]和白藜芦醇,这是已知的许多有益的对人类健康的影响(抗癌,抗炎,抗菌,抗氧化剂和chemopreventive活动),然而他们面临许多挑战由于生物利用度差,限制了其临床使用( 124年]。这项研究集中在制造稳定的这种使用大豆卵磷脂,糖酯,和改性淀粉作为自然和食品可接受的成分来封装两个多酚类化合物,姜黄素和白藜芦醇。这种方法是改善水系统的可分散性。

在这一研究中,观察到,nanoemulsion-based运载系统的封装多酚改善他们的水可分散性和保护他们免受退化以及保护抗氧化活性。也发现,白藜芦醇的稳定性提高白藜芦醇(0.01% wt)封装在花生的时候油基这种如图所示的化学降解的显著减少<我talic> 反式白藜芦醇对<我talic> 顺式白藜芦醇。姜黄素(0.1% wt)而言,这是封装在固体脂质这种被困在一个坚实的矩阵,这导致水系统和改善溶解度避免再结晶和沉淀的生物活性化合物( 125年]。

 7.9。纳米凝胶

纳米凝胶交联聚合物网络范围大小10至200海里。<我talic> 在体外研究进行乳腺癌、黑色素瘤和胰腺癌细胞系。细胞系被纳米粒子共轭姜黄素治疗配方。结果发现是非常有趣的。Nanocurcumin增加姜黄素的稳定性,增强荧光效应,开发了生物利用度,提高抗癌效果,得到了更好的控制释放,延长半衰期,和增强治疗黑色素瘤( 126年, 127年]。

 8。结合白藜芦醇和姜黄素的证据

尽管证据结合白藜芦醇和姜黄素治疗缺乏三阴性乳腺癌,<我talic> 在体外研究已经证明了协同抗增殖/凋亡效应在结肠 29日和肝细胞癌 128年]。此外白藜芦醇可以增强<我talic> 在活的有机体内和<我talic> 在体外antitumoral姜黄素的影响在头颈癌增加PARP-1的乳沟和伯灵顿/ bcl - 2比,通过抑制磷酸化ERK1和ERK2, LC3的表达与自噬空泡的形成同时II [ 129年]。最近白藜芦醇和姜黄素作用引起的细胞凋亡在香烟烟雾冷凝变成乳腺癌上皮细胞,通过p21介导的抑制Hedgehog-Gli级联信号通路( 130年]。Coencapsulation白藜芦醇和姜黄素的脂质核心nanocapsules [ 131年)和聚合物胶束codelivery白藜芦醇和姜黄素( 132年)已被证明改善其抗氧化效果和减少<我talic> 在体外阿霉素诱导毒性。尽管缺乏更健壮的结合使用这两种化合物的证据,这将是值得探索未来的研究。

在一项研究中,在白藜芦醇、姜黄素和槲皮素被用作联合治疗(200 nm大小)有或没有胡椒碱。影响一个<我talic> 在体外使用跨完整caco-2 apical-to-basal渗透率层渗透率模型。槲皮素、白藜芦醇和姜黄素应用水单独或结合在50岁<我talic> μM和测量基底室在30分钟。

最大的提高渗透率受到白藜芦醇当结合其他代理:槲皮素(310%)、姜黄素(300%)、槲皮素和姜黄素与胡椒碱(323%和350%)。增加渗透率被记录在姜黄素与槲皮素相结合的情况下独自一人(147%)和槲皮素和白藜芦醇(188%);胡椒碱导致的渗透率增加229% ( 133年]。

 9。结论

姜黄素和白藜芦醇似乎有前途的抗癌药物但溶解度差,生物利用度,药物动力学,biodistribution限制病人的常规使用。快速消除半衰期短,不良的退化/生物转化和不稳定与茶多酚的主要问题相关。为了克服这些缺点,增加了与这些药物存在一个令人兴奋的,小说,和有效的选择。常规使用的证据似乎是目前有限的和全面的和广泛的研究测试它们对人类之前是强制性的先决条件。因此,增加已成为一个共同利益和中央点许多机构和制药研究实验室在全球范围内提供药物局限于肿瘤部位,减少与之相关的副作用或不良反应。

考虑到文学,我们可以长满草的得出结论,增加了遇到的最有前途的方法与自然发生的潜在相关的生物利用度和药代动力学问题的多酚类化合物,如姜黄素和白藜芦醇治疗TNBC最高效和有效的方式。

 相互竞争的利益

作者没有利益冲突。

 作者的贡献

阿莫勒(1)Shindikar概念化的主题和写最终稿,进行文献检索,设计并完成论文。(2)Akshita辛格博士进行文献检索,批判性审查和编辑初稿,最终草案相关的关键问题进行讨论。(3)马尔科姆·诺进行文献检索和白藜芦醇的研究导致了初稿,最终稿的校对和修正。(4)Saurabh Kirolikar进行文献检索和讨论的关键问题和修正第一和最后的草稿。阿莫勒Shindikar是第一作者和Akshita辛格,马尔科姆•诺和Saurabh Kirolikar合作者。

 确认

作者要感谢教授Indraneel Mittra持续支持,激励和鼓励,而写作。

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