宠物是一种分子成像形态的化合物与正电子放射性同位素标记是用来测量生物过程只有微量的放射性标记探针。分子标记与正电子放射性核素被保留在组织的结果绑定到一个受体,或细胞诱捕由于酶催化转换后吸收细胞膜转运。层析图像体内的放射性物质的分布可以生成符合检测和定量评价产生的伽马射线相互毁灭的电子和正电子放射性核素发出的附近的原子。

宠物放射性示踪剂是分子探针,可以设计和合成目标很多不同的分子和细胞活动。在乳腺癌的具体案例,有一个广泛的具体的和一般目标人能思考。然而,存在大量的分子标记与不同的正电子放射性核素(见表 1),合成和测试在实验动物体内,只有少数人引领到临床设置。在本文中,我们主要集中在这小群放射性示踪剂。论文集中在宠物临床前研究生物标志物可以找到其他地方。

虽然宠物追踪器合成和测试的数量 在活的有机体内很大程度上超过300,只有一小部分被用于人类。此外,可能超过90%的宠物临床研究与葡萄糖的模拟执行2 - (¹⁸F] -fluoro-2-deoxy-D-glucose (FDG)。在肿瘤细胞吸收和新陈代谢的FDG是高于正常组织,因为糖酵解增加。FDG的公司青睐的肿瘤细胞是葡萄糖的增加膜转运蛋白(大规模)过表达在乳腺癌是由于基因的激活。FDG是磷酸化hexokinase-1 FDG-6-phosphate,也增加了肿瘤细胞的活动由于遗传和变构的修改。因此,贴上FDG的检测浓度成正比的吸收和代谢葡萄糖。

在乳腺癌患者,FDG PET / CT结果在改善灵敏度检测淋巴结浸润和远处转移相比,传统的成像技术( 1]。因此,FDG PET / CT分期提供临床相关信息的乳腺癌患者预后价值,使评估治疗反应和复发。PET扫描仪的发展为乳腺癌(正电子发射x光检测)改善空间分辨率和灵敏度,使其临床应用研究的主要肿瘤( 2]。

肿瘤的FDG摄取变量,不仅取决于肿瘤的大小,但也在组织学类型和组织学分级。激素受体状态和其他免疫组织化学因素与预后价值也有关,如p53和ki - 67的表达。FDG高吸收性导管癌比小叶癌患者和不良预后特征作为优质和激素受体消极 3]。

关于淋巴结分期,FDG PET / CT显示腋窝吸收时,阳性预测值的转移性渗透大于95%。尽管有这些发现,淋巴结吸收应该确认由于低特异性的配合。此外,FDG PET / CT可以显示疾病不是由传统的成像技术检测内乳链和纵隔 4)(图 1)。然而,当氟- 18 -去氧葡萄糖摄取没有在腋窝,考虑到低敏感性由于检测淋巴结微小转移的限制和非常小的肿瘤,腋窝前哨淋巴结活检应执行一个正确分期( 5]。

FDG PET / CT的贡献明显在定义疾病的程度和选择适当的治疗在晚期肿瘤患者(图 2)。FDG PET / CT允许早期评估治疗反应在接受新辅助治疗的病人中,为应对新生物疗法评价和预测的结果 6]。

FDG PET / CT优于CT诊断的肿瘤复发患者的肿瘤标志物升高,在敏感性,特异性,与临床管理的变化和整体的准确性,50%的患者( 7]。

肿瘤细胞的主要特征之一是他们维持慢性增生的能力,代表一个新的抗癌治疗的关键场景中目标代理( 8]。增殖率的研究是非常重要的,不仅在最初的分期和肿瘤的特性,而且在反应的评估,都处于初期阶段(图 3)在治疗最初的时间表来预测临床结果和治疗的结束。

回到1998年,盾牌等。 9)开发和测试3′-deoxy-3′- (¹⁸F] fluorothymidine (¹⁸蒋春暄对于费马大定理)的生物标志物 在活的有机体内成像的细胞增殖,表明抗退化 在活的有机体内,保留在增殖组织的行动胸苷激酶1和高对比度的图像产生正常的骨髓和肿瘤。

虽然¹⁸外语教学不是一个常规工具在乳腺癌的临床实践,分段可能起着重要的作用,对治疗的反应代理的监控和预测( 10]。此外,¹⁸蒋春暄对于费马大定理强烈与免疫组织化学扩散指数ki - 67 ( 11]。¹⁸FLT-PET可以作为早期响应预测价值的不同的化疗药物。在前瞻性研究阶段II-IV乳腺癌患者在20多烯紫杉醇治疗下,承包商et al。 12)旨在建立生物标志物指示对紫杉烷的临床反应。病人接受了基线动态¹⁸FLT-PET扫描之后扫描2周后启动的第一或第二周期多烯紫杉醇。¹⁸FLT-derived宠物变量与解剖响应3周期后,得出的结论是,肿瘤扩散的变化进行评估¹⁸蒋春暄对于费马大定理早期启动多烯紫杉醇化疗可以预测损伤后反应具有良好的敏感性。此外,肯尼et al。 13)表明,¹⁸蒋春暄对于费马大定理可以检测乳腺癌细胞增殖的变化早在1星期后5 -氟尿嘧啶,表阿霉素和环磷酰胺治疗。减少不可逆捕获常数和标准摄入值(SUV) 1周的临床反应和稳定的疾病之间的歧视。为了找到简化的价值¹⁸FLT-PET吸收措施,Lubberink et al。 14)研究动态¹⁸局部晚期乳腺癌患者FLT-PET扫描15之前和之后都与氟尿嘧啶化疗的第一个周期,表阿霉素、阿霉素和环磷酰胺。作者得出结论,tumour-to-whole血液比例可能更倾向于SUV响应监测作为一种简化的措施。

癌症疾病的另一个重要标志是组织缺氧。这种微环境因素促进了移位和贫穷回应有关辐射传播,化疗,遗传不稳定,抗细胞凋亡和选择,因为它对各种代谢的影响,分子遗传学,和病理生理的自适应过程。

肿瘤缺氧条件的不足₂支持新陈代谢和发生在肿瘤长大到其多血管供应。它已被确定为一个主要的独立预后影响因素对治疗的反应和整体生存在许多恶性肿瘤,包括乳腺癌[ 15, 16]。

缺氧的发生在人类肿瘤在大多数情况下已经推断出从组织学结果和缺氧动物肿瘤研究的证据。 在活的有机体内演示所需的缺氧组织测量与氧电极和这种技术的侵袭性限制了其应用。因此,已经被越来越多的动力发展非侵入性成像方法来检测和评估肿瘤缺氧。

第一个临床研究使用宠物是基于图像缺氧2-nitroimidazoles卤代示踪剂,如(¹⁸F] fluoromisonidazole (¹⁸FMISO) [ 17]。这种化合物通过细胞膜,当组织的pO扩散₂低于10毫米汞柱成为可行的细胞减少了硝基还原酶一旦积累细胞减少。注射后2 - 4个小时,保留被认为是特定于细胞缺氧(图 4)。

抗血管新生疗法被认为拥有大量潜在的治疗癌症。然而,在乳腺癌的特定情况下,一项新的研究使用临床前模型表明,抗血管新生药物实际上增加乳腺癌细胞的侵袭性和转移性属性增加的人口癌症干细胞通过生成intratumoural缺氧( 18]。虽然没有从人类研究结果报道,PET成像的缺氧可能有助于阐明这尖端的故事。

尽管发表论文并不多¹⁸FMISO乳腺癌,其效用已经成立于其他肿瘤,如多形性成胶质细胞瘤、直肠、肺癌和头颈癌( 19]。

Rajendran et al。 20.)比较了葡萄糖代谢(正)和缺氧(¹⁸FMISO-PET)在四个不同类型的肿瘤,包括七个乳腺癌患者。他们得出的结论是,虽然缺氧影响葡萄糖代谢是一个通用的因素,一些肿瘤可以有适度的葡萄糖代谢,而一些高代谢肿瘤不缺氧,显示示踪剂摄取不调和tumour-type-specific。

从胆碱转变为胆碱磷酸增加恶性乳腺上皮细胞的转换和发展 在体外。此外,增加胆碱磷酸可以归因于胆碱酶激酶的表达 α。同样重要的是要考虑这两个激酶活性和细胞胆碱磷酸胆碱水平受生长因子receptor-MAPK通路,调节estrogen-independent增长的一样( 21]。

一旦使用N -[基础¹¹C] methyl-choline (¹¹C-choline),建立了承包商et al。 22]表明,乳房肿瘤是可视化在30 32好肿瘤患者背景比率,但令人惊讶的是一个贫穷的协会被发现与肿瘤大小、雌激素受体、孕激素受体,人类表皮生长因子受体2,ki - 67和节点状态。

尽管增加的确切生物学机制¹¹C-choline吸收在某些肿瘤是未知的,需要膜合成胆碱在积极增殖细胞。因此,它可以是猜测¹¹在细胞发生增殖C-choline吸收应该更高。最近,同一组( 23)展示了一组21雌激素受体阳性乳腺癌患者胆碱代谢评估¹¹由C-choline宠物和扩散¹⁸FLT-PET在雌激素受体阳性乳腺癌相关,认为高¹¹C-choline吸收是一个测量细胞增殖的设置。

关于氟标签的使用胆碱衍生品在乳腺癌的诊断、报告可以在文献中找到,除了意外发现男性患者中研究了PSA水平升高¹⁸F-fluorocholine宠物可能诊断前列腺癌( 24]。PET / CT图像显示病灶吸收左胸上发现乳房活检是浸润性导管癌。前列腺癌前列腺活检还透露相应的面积增加前列腺¹⁸F-fluorocholine吸收。

内分泌治疗针对类固醇受体仍是最有效的系统性治疗乳腺癌。因此,受体配体如fluorine-labelled雌二醇提供可能性研究雌激素受体(ER)的存在主要和肿瘤转移,并可能是一个有用的工具在乳腺癌的治疗管理和预后评价。

已经回到1988年,Mintun et al。 25]首创 在活的有机体内乳腺癌的分子成像与宠物使用雌激素受体配体16 α- - - - - - (¹⁸F] -fluoro-17 β雌二醇(¹⁸F-FES)一组13原发性乳腺癌患者肿瘤。他们发现了一个很好的吸收之间的相关性¹⁸F-FES和雌激素受体浓度测量体外后切除的病变。

如今,全身的宠物¹⁸F-FES是非侵入性可以被视为一个独特的方法来获得ER表达的分子信息。没有其他的过程可以在整个身体的基础上提供信息的状态在乳腺癌的转移。众所周知,ER表达转移地点可能不是一样的ER表达由于相对常见的原发性疾病表型变化。在任何情况下,损失的ER表达比获得ER的表达更为常见。

许多不同的研究表明¹⁸F-FES宠物可以可靠地检测雌激素受体阳性肿瘤病变¹⁸F-FES吸收与ER表达以免疫组织化学方法。此外,低¹⁸F-FES吸收被报道预示着antihormonal治疗的失败。的全面审查¹⁸F-FES宠物,看到 26)和引用。

成像ER表达的宠物可以用来识别、描述,并遵循治疗反应到多个病灶在同一病人。¹⁸F-FES宠物也有巨大的潜力评估ER活动转移乳腺癌的患者有很多骨头损伤很难活组织检查,容易出现假阴性ER免疫组织化学( 27]。

当et al。 28最近分析了与病人之间和within-patient可变性在ER绑定¹⁸F-FES-PET和显示¹⁸F-FES吸收和¹⁸F-FES / FDG病人之间比率差异很大,但在在同一扫描病变通常是一致的。这些结果似乎提供了一个合理的总结一些对大多数病人“同步ER表达”。整个疾病负担依然很重要但是,成像识别患者的子集混合吸收,可能在疾病发展的一个关键时刻。这些结果也支持范Kruchten et al。 29日],显示全身成像ER的表达¹⁸F-FES-PET时非常有价值的额外的诊断工具标准检查是不确定的。除了肝转移,¹⁸F-FES宠物可以用来支持通过提高诊断治疗决策的理解和提供信息对ER状态的肿瘤病变。

与312年在一个非常彻底的研究¹⁸239年F-FES-PET扫描记录ER阳性的原发性乳腺癌患者,彼得森et al。 30.)表明,¹⁸F-FES成像协议可能简化不牺牲结果的有效性,计算¹⁸F-FES SUV应充分评估示踪剂摄取推断ER表达的目的。

荷尔蒙乳腺癌不如hormone-resistant咄咄逼人的疾病;荷尔蒙疾病通常发生在绝经后妇女的特点是无病和总生存期长。

孕激素受体(PR)的存在会增加激素反应的可能性,而孕激素受体阴性肿瘤治疗减少响应,或许表明公关需要足够的治疗结果。此外,雌激素和孕激素受体之间的cross-relationship前一个关键的转录因子的激活也表明雌激素反应途径可能不是功能在这些肿瘤。在这种情况下,非侵入性检测和量化的公关正面还是负面公关病变的巨大的价值,特别是考虑到不调和的激素受体状态之间的主要肿瘤和转移性疾病并不少见。这种差异可能会影响病人的预后和对治疗的反应。Dehdashti et al。 31日]最近在人类第一次使用fluorine-18-labelled PR-specific配体和显示,它可以用来评估个人乳腺癌病变的公关状态。然而,之间没有显著相关性表明SUVmax和分布体积比为示踪剂摄取和受体状态,可能是因为小样本的大小。

耐多种化学不同药物在肿瘤是一个著名的现象。尽管确切的原因仍然是难以捉摸的,多因子的细胞的膜蛋白,积极消除药物发挥相关作用。

最好的特点是这种耐药性蛋白22 (Pgp)(也称为多药耐药性蛋白质1种代号为ABCB1的和),磷酸腺苷盒式转运蛋白家族的一员,在细胞膜传输基板在不同的条件。另一个相关的这种家庭是乳腺癌耐药蛋白(BCRP,也称为ABCG2)。几个宠物放射性示踪剂的可视化描述了Pgp(到目前为止 32- - - - - - 36包括carbon-11——和fluorine-18-labelled衍生品的Pgp基质如维拉帕米或洛派丁胺和Pgp抑制剂elacridar和tariquidar等。前者允许 在活的有机体内Pgp的可视化功能,而后者可以被理解为代理Pgp表达水平的标志。

在任何情况下,很少有Pgp-directed PET示踪剂在临床用于人类,被Kurdziel可能纸等。 37)描述的人类肿瘤剂量测定法和分布¹⁸F-fluoropaclitaxel在乳腺癌患者的一个最近的报告。这些作者表明,尽管在一个非常小的系列只有三个病人,肿瘤积累放射性示踪剂可以在所有情况下,检测到¹⁸F-fluoropaclitaxel分布可以作为一个代理为紫杉醇和其他化疗药物潜在的生物标志物。

整合蛋白专heterodimeric蛋白质参与和信息交互,细胞与细胞外基质相互作用,信号传输和细胞凋亡。他们是细胞的关键部件机械参与细胞信号,形状,和能动性和复杂的传导机制的一部分,允许细胞意识到周围环境的变化,也参与细胞内的沟通外面的变化。

的 α v β 3 / 5 整合素家族的子类是特别感兴趣的是调节肿瘤neovasculature和几种类型的肿瘤细胞(包括乳腺癌),他们有可能成为一个有价值的诊断工具。此外,一个表达之间的联系 α v β 3 / 5 和乳腺癌复发存活率已被报道 38),这表明成像这种受体的预后价值。

整合素 α v β 3 已经证明变换,参与肿瘤血管生成,本地侵袭性和转移性的潜力。许多不同的正电子emitter-labelled形象整合蛋白配体已经开发出来,和一些已经被用于乳腺癌患者。其中,arginine-glycine-aspartic酸(RGD)为这些整合蛋白肽配体有很高的亲和力,可以放射性标记的PET成像血管生成和肿瘤发展( 39]。

无创可视化和量化的能力 α v β 3 整合素表达通过RGD将记录肿瘤提供新的机遇整合素的水平,更恰当地选择候选人的病人抗血管新生治疗和监测integrin-positive发现患者的治疗效果。

2008年,啤酒等。 40报告的使用¹⁸F-Galacto-RGD在一群16乳腺癌患者,并演示了示踪剂摄取主要肿瘤病变和转移(图 5)虽然¹⁸F-Galacto-RGD吸收的损伤非常异构在所有情况下,建议但普遍不同程度的升高 α v β 3 表达在人类乳腺癌。免疫组织化学分析显示,检测到的信号表示示踪剂的混合物绑定neovasculature和肿瘤细胞。

最近,肯尼et al。 41使用循环peptide-polymer共轭¹⁸F-fluciclatide (¹⁸F-AH111585) aminooxy-functionalized double-bridged RGD导数优化稳定。¹⁸F-fluciclatide可以用来检测主要和转移性乳腺癌病变和能值成像肿瘤抗血管新生疗法和药效学的监控。在任何情况下,肿瘤主要吸收不同个体之间和不同的肿瘤类型,相同类型的肿瘤之间,甚至在一个病人。预et al。 42)专注于最好的量化方法的动力学分析¹⁸F-fluciclatide乳腺癌患者。

基于二聚的RGD一部分其他RGD-derived放射性配体如(¹⁸F] FPPRGD2最近也在人类身上测试( 43]。此外,相当大数量的不同衍生品的目标图像的表达 α v β 3 整合素已经发展在过去几年和测试 在活的有机体内在小动物,包括一些非常有前途的镓- 68标记RGD肽( 44]。

Immuno-PET在很大程度上被视为一个令人兴奋的选择更好的理解 在活的有机体内行为和单克隆抗体的功效(mab)在个别病人。很多论文写来描述这些可见的好处魔术子弹approach-see [ 45, 46)和引用在其中,和许多放射性标记抗体和衍生品已经使用了小动物成像。

与低级别的标签完整抗体动力学、长期放射性同位素碘- 124 - 89或锆等选举的选择,而对于radiolabelling马伯碎片或构造(minibodies, affibodies diabodies,等等)更迅速从体内清除,短寿正电子发射体如镓- 68或铜- 64可能适合。

目前,12马伯已经被FDA批准用于治疗癌症,都是完整的马伯[ 47]。七马伯已获批准的血液恶性肿瘤的治疗,和五个固体肿瘤的治疗 48]。然而,只有非常最近几个关键并发的成就已经得到允许大规模的应用(主要是)^89年Zr-immuno-PET临床马伯的开发和应用。上述进展相关的生产和商业可用性^89年Zr临床使用和螯合物的发展进行简单和稳定的耦合^89年Zr马伯。

超表达的乳腺癌HER2 / neu与不良预后相关。它可能不同主要在治疗肿瘤和转移性损伤和改变。因此,需要一种新的方式来评估HER2 / neu表达式 在活的有机体内。一个^68年Ga-labeled HER2导数affibody一直用于监控HER2 / neu表达在乳腺癌异种移植 49),初步结果表明,它可以足够灵敏检测不同级别的HER2 / neu表达式 在活的有机体内。马伯曲妥珠单抗目标人类表皮生长因子受体激酶(ERBB或她)信号网络,历史作为转移的治疗或辅助治疗肿瘤疾病。Upregulation ERB2 (HER2 / neu)受体与转移和预后不良有关,在许多癌症,包括乳腺癌。具体地说,她的受体刺激经济增长和调节生存和分化。因为变量HER2 / neu受体表达随着时间的推移,非侵入性和动态测量方法是非常理想的监控潜在的治疗和疾病的预后。

然而,到目前为止只有一个发表的论文描述使用immuno-PET在人类和14例( 50和一个额外的病例报告 51),但管理后得出结论,PET扫描^89年Zr-trastuzumab允许可视化和量化的吸收在转移性乳腺癌患者的her2阳性病变。宠物获得的图像^89年Zr-trastuzumab揭示了高空间分辨率和信噪比。优秀的her2阳性转移性肿瘤吸收和可视化肝脏,肺,骨,和大脑肿瘤病变。^89年Zr-trastuzumab宠物可视化骨转移性疾病。这些早期的研究显示了潜在的巨大希望^89年Zr-trastuzumab immuno-PET。

许多不同的示踪剂针对不同细胞的生化机制参与乳腺癌已经发展,合成,并测试在乳腺癌异种移植模型。尽管一个详尽的清单是远远超出了本文的范围,值得引用几个最近的文章描述的使用程度上衍生品作为肿瘤成像:替代FDG fluorine-18-labelled肌醇衍生物[ 52)和fluorine-18-labelled果糖衍生物用于图像GLUT5运输车( 53]。