乔 肿瘤学杂志 1687 - 8469 1687 - 8450 Hindawi出版公司 461562年 10.1155 / 2012/461562 461562年 研究文章 宫颈癌细胞对顺铂的敏化染料木黄酮:NF的角色 κ B和Akt / mTOR信号通路 领域 K。 1 Tuzcu M。 2 Basak N。 3 恰拉扬 B。 4 科里奇 U。 5 领域 F。 3 Kucuk O。 6 Raffoul 朱利安·J。 1 动物营养学系 兽医学院 Firat大学 23119年埃拉泽 土耳其 firat.edu.tr 2 生物学系 理学院 Firat大学 23119年埃拉泽 土耳其 firat.edu.tr 3 遗传学和生物工程 工学院和建筑 Yeditepe大学 34755年伊斯坦布尔 土耳其 yeditepe.edu.tr 4 生理学系 医学院 Yeditepe大学 34755年伊斯坦布尔 土耳其 yeditepe.edu.tr 5 医学生物学系 医学院 Bezmialem Vakif大学 34093年伊斯坦布尔 土耳其 bezmialem.edu.tr 6 Winship癌症研究所 埃默里大学 亚特兰大 GA 30322 美国 emory.edu 2012年 27 9 2012年 2012年 16 07年 2012年 22 08年 2012年 2012年 版权©2012 K。领域等。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

宫颈癌是女性癌症死亡的主要原因。Cisplatin-based化疗可以改善生存;然而,顺铂治疗与健康的细胞毒性。染料木素被用作辅助化疗来增强化疗药物的活性不会引起毒性增加。本研究旨在探讨染料木素(25的效果 μ米)对顺铂抗肿瘤活性在海拉宫颈癌细胞(250海里)。我们已经检查了NF -改变表达式 κ B p-mTOR p-p70S6K1、p-4E-BP1 p-Akt蛋白质水平对治疗的反应。25的结合 μ染料木素与250 nM顺铂导致显著更大的生长抑制( P < 0.01 )。染料木黄酮增强顺铂的抗癌活性和降低NF -的表达 κ B p-mTOR p-p70S6K1、p-4E-BP1 p-Akt。在目前的研究结果表明,染料木黄酮可以提高通过抑制NF -顺铂的活性 κB和mTOR / Akt通路。染料木素是一种很有前途的无毒营养剂,可提高宫颈癌患者的治疗结果,与顺铂。染料木素与顺铂联合批准的临床试验来测试这个假说。

 1。介绍

截至2008年,宫颈癌是第三个最常见的原因癌症和第四个最频繁的原因死于癌症的女性和超过500000全球报告了新的宫颈癌病例和275000例死亡( 1]。虽然高发病率是令人失望的,这些患者的生存率不断改善与近期的事态发展在这个特定的治疗癌症类型( 1, 2]。研究调查的应用数量chemotherapeutical代理作为一个伴随的处理方法增加,含顺铂联合化疗变得推荐的方法,而不是单独放射治疗( 2]。

顺铂(CDDP cis-diamminedichloroplatinum二世),在宫颈癌的治疗是一种有效的代理( 3]。然而,它的使用是有限的毒性和药物抗性获得整个疗程( 4- - - - - - 6]。为此,靶向治疗,可以区分肿瘤细胞和健康细胞正在研制。一种天然的大豆异黄酮,染料木素,可以抑制肿瘤生长,诱导肿瘤细胞的凋亡在不损害正常细胞( 7- - - - - - 9]。

染料木黄酮(4′,5、7-trihydroxyisoflavone)杂环双酚结构与雌激素相似,但它有一个更强的生物活性 10, 11]。染料木素可以抑制酪氨酸激酶和抑制肿瘤细胞增殖 在活的有机体内和 在体外不会引起毒性健康细胞( 12]。研究表明,染料木素还可以调节几个信号通路在肿瘤细胞和促进癌症细胞死亡。抑制核Factor-kappa (NF - B κB)和衰减Akt通路的染料木素已被证明在不同癌症类型( 13- - - - - - 16]。NF - κB不仅控制着生存和增殖相关基因的表达,而且在细胞凋亡中起着关键的作用[ 17]。此外,NF - κB抑制肿瘤细胞可能会导致增加活动的拓扑异构酶ⅱ抑制剂,因此,这种抑制作用可用于抗癌疗法( 18]。

磷脂酰肌醇3-kinase PI3K / Akt途径的一个主要growth-factor-induced通路在肿瘤发生和恶性转化 19, 20.]。Akt通路激活许多信号通路下游负责细胞存活率和细胞凋亡( 21]。哺乳动物雷帕霉素靶(mTOR)的一个下游丝氨酸/苏氨酸激酶PI3K / Akt通路,调节细胞生长和存活,因此,它被认为是一个有效的抗癌疗法的目标( 22]。可以直接phosphorylation-activated mTOR Akt激活或间接通过抑制Akt结节性硬化症复杂1和2 (TSC1/2)和激活大脑的Ras homologue-enriched (Rheb) [ 23]。mTOR存在TORC1和TORC2复合物。在TORC1复杂,它启动翻译由真核翻译起始因子(eIF4E)结合蛋白(4 ebp1)和核糖体p70S6激酶(p70S6K)。当mTOR蛋白质磷酸化4 e - bp1 eIF4E分离。一旦释放4 e - bp1 eIF4E,它可以与其他蛋白质形成复杂的结构,包括如果或eIF4F。当mTOR磷酸化p70S6K,这种激酶磷酸化S6核糖体蛋白的回报( 24, 25]。S6激酶催化磷酸化,抑制胰岛素受体底物(IRS)蛋白质;国税局蛋白质可以不再激活PI3K通路,这导致了一种间接的抑制作用一种蛋白激酶( 26, 27]。mTOR还可以使磷酸化Akt通过可能的正反馈机制( 28]。

在这项研究中,我们假设顺铂治疗管理与染料木黄酮可以加强宫颈癌抑制增长 在体外mTOR的差别通过对这些基因的途径。为了测试我们的假设,我们评估了染料木素与顺铂对细胞生长的影响和apoptosis-related人类宫颈癌细胞株基因表达在海拉。

 2。材料和方法 2.1。细胞培养和试剂

人类宫颈癌细胞系,海拉细胞(美式文化收藏、马纳萨斯,弗吉尼亚州)是维护rpmi - 1640中含10%热灭活胎牛血清,1%的谷酰胺,100 U /毫升青霉素G和100 μ克/毫升链霉素。细胞被孵化的湿润,5%的公司2气氛在37°C。没有添加到细胞培养基生长因子。染料木黄酮(西格玛化工有限公司,圣路易斯,密苏里州,美国)溶解在0.1 Na2有限公司310毫米股票的解决方案。顺铂(σ化学公司,圣路易斯,密苏里州)是溶解在磷酸缓冲盐(PBS) 0.5毫米股票的解决方案。

 2.2。细胞生存能力分析

细胞生存能力取决于MTS化验。海拉细胞被播种96 - 3000细胞板和孵化过夜。细胞(2 - 5×104)处理染料木黄酮(25 μ米)、顺铂(250海里)和联合治疗的24小时。24小时后的治疗,这些细胞被孵化在37°C和1毫克/毫升MTT试剂(σ,圣路易斯,密苏里州)2小时。甲瓒晶体溶解在异丙醇。光谱光度测量的样品的吸光度是由超多功能微型板块读者(ELx800-BIO-TEK) 490海里。

 2.3。免疫印迹分析

海拉细胞治疗与染料木黄酮(25 μ米)、顺铂(250海里)和24小时的联合治疗。从这些样本提取总蛋白。这些总蛋白质是通过十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶解决然后被转移到一个硝基膜。阻止5%脱脂奶粉后,膜与anti-NF -孵化 κB p65 anti-mTOR反- 70 s6k1 anti-4E-BP1, anti-Akt (Abcam,剑桥,英国)。主要抗体稀释(1:1000)在同一个缓冲区包含Tween-20 0.05%。硝化纤维膜是孵化一夜之间在4°C蛋白抗体。这些墨迹洗和孵化与辣根peroxidase-conjugated山羊anti-mouse免疫球蛋白(Abcam,剑桥,英国)。检测到特定的绑定使用diaminobenzidine和H2O2作为底物。蛋白质加载控制使用老鼠单克隆抗体 β肌动蛋白抗体(A5316;σ)。的屁股至少进行三次确认数据再现性。使用图像分析系统分析了乐队densitometrically (J形象;美国贝塞斯达国家健康研究所的)。

 2.4。统计分析

决定细胞生存能力之间的差异实验套宫颈癌细胞系,实验至少重复三次,使用SPSS统计分析。比较治疗效果的检测统计不同的配对 t以及。统计学意义是假定的 P值< 0.05。

 3所示。结果 3.1。染料木素的抑制作用增强顺铂海拉细胞的增殖

染料木素的影响,顺铂,结合海拉细胞的增殖与MTS试验评估。在MTS试验,细胞治疗四唑化合物,MTS (3 - 4 5-dimethylthiazol-2-yl 2, 5-diphenyltetrazolium溴化)。因为新陈代谢活跃的细胞可以减少MTS紫色甲瓒不溶性染料产品,相对细胞生存能力为每个治疗相比,控制测量( 29日]。从这个试验数据显示,联合治疗的染料木素与顺铂海拉细胞提高了细胞的抑制增长。

选择的理由250海里顺铂和25 μ米高金雀花碱来自我们先前的观察,显示显著抑制细胞生长在人类癌症细胞 7]。海拉细胞被接受顺铂和染料木黄酮单独和组合的两个24小时。与控制相比,联合治疗抑制扩散的扩展海拉细胞明显高于单独治疗。联合治疗后的可行的细胞百分比下降到~ 30%,而可行的细胞的百分比仅为染料木素治疗和单独顺铂治疗~ 50% ~ 70%,分别为(图 1)。这些结果表明,染料木素的组合与顺铂引起显著增长抑制海拉细胞相比,要么独自代理。因为我们发现,染料木黄酮可以加强抑制癌细胞的生长,我们下一个测试可能的目标蛋白的表达可能参与染料木素与顺铂的机制。

人类宫颈癌细胞株生长抑制海拉处理染料木黄酮,顺铂,联合治疗MTT试验进行评估。海拉细胞治疗与染料木黄酮(25 μ米)、顺铂(250海里)和联合治疗。* P < 0.05 ;* * P < 0.01 。

 3.2。染料木素可以防止Cisplatin-Induced Upregulation NF -κ<斜体> < /斜体> B在海拉细胞

NF - κB是一个转录因子在细胞凋亡中起着重要的作用机制发挥其监管影响生存的基因。表达水平的NF - κB是在蛋白质水平评估。通过免疫印迹分析,我们研究了NF -的表达水平 κ亚基的NF - B p65B κB转录复杂,仅在染料木黄酮,顺铂单独,genistein-plus-cisplatin-treated海拉细胞。顺铂单独增加了NF -的表达水平 κB p65B高达150%,而控制,而染料木素表达下调这个亚基~ 75%。当染料木黄酮加入顺铂治疗,NF -的表达水平 κB p65B蛋白质减少~ 80%。这些结果表明,染料木素表达下调表达水平的增加NF - κ在海拉细胞(图B顺铂引起的 2(一个))。

乐队的强度量化的光密度分析。(一)NF -的表达 κB (B) p-mTOR p-p70S6K1 (c), (d) p-4E-BP1, (e) p-Akt海拉细胞。细胞治疗或治疗25 μ染料木素,250 nM顺铂(Cis),(染料木黄酮+顺铂)和组合。 β肌动蛋白抗体作为平等的内部控制在装货的蛋白质。数据控制的百分比。* P < 0.05 ;* * P < 0.01 。

 3.3。染料木黄酮在海拉细胞抑制mTOR Cisplatin-Induced激活途径

为了评估mTOR的参与分子通路在顺铂和染料木黄酮的抗增殖效果,我们评估了p-mTOR的表达水平,p-p70S6K1, p-4E-BP1, p-Akt海拉细胞处理染料木黄酮和/或顺铂。染料木素的磷酸化水平降低mTOR p70S6K1, 4 e - bp1, Akt顺铂诱导的海拉细胞(数字 2 (b), 2 (c), 2 (d), 2 (e))。mTOR已知调节起始翻译通过两个途径:S6K和4 e - bp1。mTOR的表达下降将导致减少的这两个分子的表达,这个假说是由我们的数据支持。

 4所示。讨论

有需要开发更有效的治疗策略来提高现有治疗方法的疗效,而不损害正常细胞。顺铂是一种最有效的抗癌药物治疗宫颈癌;然而,它与严重的毒性和治疗后获得性耐药。严重的肾、神经系统和胃肠道副作用和药物抗性获得顺铂治疗失败的主要原因。为了克服顺铂治疗的局限性,结合靶向治疗建议使用天然化合物( 30.- - - - - - 32]。许多天然化合物与已知抗癌活动已经使用包括萝卜硫素( 33, 34和染料木素 35]。根据这些先前的研究,我们选择染料木黄酮作为无毒营养剂在海拉细胞增强顺铂治疗的疗效。

在这项研究中,我们观察到的优越性染料木黄酮+顺铂联合顺铂相比,独自在海拉宫颈癌细胞的生长抑制作用 在体外。染料木素的作用对顺铂的抗癌活动之前已经报道过卵巢癌( 36和胰腺癌 35]。我们研究了染料木素的疗效与顺铂海拉细胞,发现一个显著抑制细胞生长的细胞治疗相结合的染料木素、顺铂相比,要么独自代理。海拉的增长抑制顺铂被染料木黄酮增强,从而无需进一步增加顺铂的浓度。的影响genistein-mediated增强顺铂在宫颈癌细胞的功效在这项研究首次证明了。

mTOR的激活信号通路与细胞生存在宫颈癌细胞( 37]。我们发现增加mTOR表达顺铂治疗后可以通过添加染料木黄酮,一种机制第一本研究中所示。顺铂和染料木素可能是一个有前途的战略治疗宫颈癌。S6K mTOR活动可以被磷酸化监控,4 e-pb1蛋白( 38];我们还观察到这些蛋白的表达增加染料木素与顺铂治疗可以废除。海拉细胞接受顺铂单独时,磷酸化mTOR的表达水平,p70S6K1, 4 e - bp1增加了140%,170%,和150%,分别。然而,这些cisplatin-induced蛋白质添加染料木素表达下调了70%。这些结果表明,顺铂上调mTOR通路和染料木素可以防止这个upregulation下调磷酸化p70S6K1和4 e - bp1蛋白质。我们也观察到,这个活动的差别与对这些磷酸化Akt,这表明减少mTOR的表达途径可能是通过Akt介导或减少这种途径负调节Akt,使其失去活性。

在这项研究中,我们还研究了染料木素的影响和NF -顺铂 κB,这是调节在顺铂治疗( 36]。类似于以前的观测,染料木素的表达减少cisplatin-induced NF - κ在海拉细胞B。这些结果表明分子机制都涉及NF - κB和mTOR顺铂引起的通路,染料木黄酮抑制。

 5。结论

总之,顺铂治疗疗效与染料木黄酮在海拉细胞通过调节NF - κB, Akt, mTOR细胞生存和凋亡的关键途径。我们的研究表明,顺铂和染料木黄酮组合可以用来改善宫颈癌的治疗结果。这种组合是一个更少的有毒选择治疗宫颈癌,尤其在顺铂药物抗性的存在。未来临床试验的探讨顺铂和染料木黄酮在宫颈癌患者。

 利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

 承认

o . Kucuk格鲁吉亚是一个癌症联合著名学者。

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