乔 肿瘤学杂志 1687 - 8469 1687 - 8450 Hindawi出版公司 370481年 10.1155 / 2012/370481 370481年 评论文章 DNA修复和癌症治疗:针对APE1 / Ref-1使用饮食代理 Raffoul 朱利安·J。 1 Heydari 艾哈迈德·R。 2 希尔曼 吉尔达G。 3 Kucuk 俄梅珥 1 医学系的 埃默里大学医学院的 亚特兰大 GA 30322 美国 emory.edu 2 营养与食品科学、芭芭拉•安相关癌症研究所 韦恩州立大学 底特律 MI 48202 美国 wayne.edu 3 放射肿瘤学部门,芭芭拉·安相关癌症研究所 韦恩州立大学医学院 底特律 MI 48201 美国 wayne.edu 2012年 10 9 2012年 2012年 01 07年 2012年 31日 07年 2012年 2012年 版权©2012朱利安·j·Raffoul et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

流行病学研究已经证实癌症饮食代理和其他天然化合物的保护作用与水果、大豆、蔬菜和肿瘤。研究也显示这些自然产品的潜力结合化疗或放疗的更有效的癌症治疗。在本文中,我们讨论潜在的目标DNA碱基切除修复酶APE1 / Ref-1使用饮食代理如大豆异黄酮、白藜芦醇、姜黄素、维生素和抗坏血酸盐 α生育酚。我们还讨论的潜在作用,大豆异黄酮在敏化癌症细胞放射治疗的影响。全面审查的双重性质APE1 / Ref-1在DNA修复和氧化还原细胞转录因子的激活,NF - κB和HIF-1 α也进行了讨论。进一步的研究工作致力于描述APE1 / Ref-1 DNA修复的作用和氧化还原增感癌细胞活动的常规治疗是必要的。

 1。介绍

尽管“癌症战争”由国家癌症法案的签署的1971年,癌症仍然是一个重大的公共健康问题在美国占大约在4人死亡 1]。当前传统癌症治疗包括化疗或放疗的使用,单独或组合。化疗或放疗的中央机制发挥细胞毒性的影响直接相关的能力造成DNA损伤。局限性的存在,然而,对于这些治疗方案时作为单一模式对于大多数实体肿瘤癌症细胞称为高度异构和显示多个细胞信号通路的放松管制。为了提高癌症治疗的结果,必须研究新策略。小说概念包括使用靶向治疗和药物与饮食相结合剂改善癌症细胞死亡和减少残余毒性。

敏化肿瘤细胞DNA损伤因子,针对DNA修复途径是一个新兴的概念,值得关注( 2]。高效癌细胞DNA修复是一个重要的机制,发挥治疗的抵抗。因此,改变癌细胞的能力应对DNA损伤因子应该呈现一个细胞更容易死亡。这个概念进一步研究证明支持多态性DNA修复与癌症风险增加相关,影响疾病的自然历史和进展,并预测化疗和放疗的反应( 3- - - - - - 6]。因此值得追求的目标DNA修复的癌症治疗的新策略。

许多研究也支持饮食可能影响癌症发展的概念,发展,转移和死亡率( 7]。此外,这些研究表明,对各种癌症是由于环境因素,也就是说,饮食,而不是遗传差异。潜在的草药和其他植物性配方作为抗氧化剂也正日益认识到癌症的预防和治疗 8- - - - - - 10]。这些饮食化合物包括,但不限于,大豆异黄酮,白藜芦醇,番茄红素,百里香醌及其衍生物,绿茶多酚,姜黄素。都被认为是癌症chemopreventive代理商由于其抗癌的活性,然而也发挥抗肿瘤活动通过监管不同的细胞信号通路。因此,使用饮食代理加强传统癌症治疗是一个前景看好的领域进行调查( 11- - - - - - 16]。

本文的目的是了解饮食代理的使用,特别是大豆异黄酮,DNA修复抑制剂。具体地说,我们将讨论针对DNA碱基切除修复(BER)酶apurinic / apyrimidinic核酸内切酶1 / redox-factor-1 (APE1 / Ref-1),多功能蛋白参与DNA修复和氧化还原信号的表达式是改变在许多癌症包括前列腺癌、结肠癌、卵巢、宫颈,生殖细胞肿瘤( 17]。高浓度的APE1 / Ref-1与抵抗化疗,预后不良,和穷人的生存 18- - - - - - 20.]。这个DNA修复酶的选择性针对利用RNA干扰,反义寡核苷酸,和饮食代理已被证明是有效的敏化肿瘤细胞对放疗和化疗 在活的有机体内和 在体外( 11, 12, 18- - - - - - 20.]。此外,使用特定的小分子抑制剂阻断APE1 / Ref-1修复或氧化还原功能,但不是两个,目前正在调查( 21]。然而,研究利用饮食方法抑制DNA修复酶相对稀缺,将强调进一步研究的必要性。

 2。APE1 / Ref-1:概述

1 Apurinic / apyrimidinic(美联社)核酸内切酶(APE1)是一种多功能蛋白参与基因组完整性的维护和调节基因表达。在最初的发现 大肠杆菌( 22],APE1纯化从小牛胸腺DNA和特征作为核酸内切酶,裂解的支柱双链DNA包含美联社网站( 23, 24]。APE1同系物随后被确认和酵母的特点 APN1( 25),老鼠 顶点( 26, 27),和人类一样 HAP1( 28]。除了其主要5′核酸内切酶活动,APE1表达小3′磷酸二酯酶,3′磷酸酶,和3′ → 5′核酸外切酶的活动( 29日]。APE1是主要的酶负责识别和切口据美联社网站非编码DNA产生自发的,化学或DNA glycosylase-mediated水解 N糖基债券由DNA碱基切除修复(BER)通路。美联社网站尤其普遍,产生大约50000 - 200000的速度每天每个细胞在正常生理条件下( 30., 31日]。如果未修理的,这些网站促进细胞死亡作为块DNA复制( 32),拖延RNA转录( 33),或促进DNA双链断裂 34),因此,突出的潜力APE1作为癌症治疗的目标。

误码率是主要途径负责修复DNA和美联社网站是由DNA损伤识别酶,也就是说,单功能的或双官能DNA糖基化酶,除了APE1-mediated美联社网站识别(图 1)。在单功能的glycosylase-initiated误码率(MFG-BER),损坏或不当基地是识别和移除的酶法水解 N糖基债券导致AP的形成。这个作为衬底APE1然后切割DNA骨干立即通过5′5′美联社网站核酸内切酶活动,生产带着一长串打破正常的3′羟基组和异常5′-deoxyribose-5-phosphate (dRP)残留 35]。DNA聚合酶 β( β波尔)然后再插入一个新的基地紧随其后的耦合切除异常5′组成(图 1)[ 36]。在双官能glycosylase-initiated误码率(BFG-BER) damage-specific DNA糖基化酶识别和移除受损的基础之后,切口美联社裂合酶相关的DNA链的活动,产生一个正常的5′末端deoxynucleoside-5′磷渣和异常3′末端 α, β不饱和醛残留物,必须处理APE1 3′磷酸二酯酶活性修复前完成(图 1)[ 35, 37]。数量可以通过两种途径进行:(i)短块误码率,a β-pol-mediated单核苷酸插入,类似于MFG-BER或(ii)长块误码率,也就是说,多个核苷酸链置换要求合成过程(即修改。、减少氧化)美联社DNA复制的网站,包括组件机械( 38]。修复完成后DNA连接酶复合物的nick-sealing活动(图 1)[ 39]。

DNA碱基切除修复(BER)通路。DNA糖基化酶启动系统通过识别和移除DNA损伤形成apurinic / apyrimidinic(美联社)网站。在MFG-BER, APE1 / Ref-1水解磷酸键5′美联社网站留下3′-哦组和5′脱氧核糖磷酸(5′组成)目的地。DNA聚合酶 β( β波尔)然后将5′组成一部分生成5′磷酸(5′- p)。如果路径是由双官能团的DNA糖基化酶,清除受损的基础和美联社网站形成是紧随其后的是美联社裂合酶的活动,水解3′债券的美联社,导致磷的 α, β不饱和醛美联社网站(PUA)。APE1 / Ref-1过程这个网站导致3′-哦。然后通过short-patch收益翻番或者long-patch误码率。在short-patch误码率, β波尔插入一个单核苷酸在美联社网站和LigIII α结扎DNA骨干。在long-patch误码率,波尔 δ/ ε插入2 - 8核苷酸在美联社的网站。结果DNA皮瓣切除增殖细胞核抗原酶FEN1 /复杂和DNA主干结扎我连接酶(LIG1)。

独立发现的DNA修复蛋白,APE1也划归Ref-1氧化还原效应因子- 1的核因子负责减少转录因子AP-1 [ 40, 41]。由于这最初的发现,APE1 / Ref-1特征作为氧化还原催化剂的一些额外的转录因子参与癌症细胞信号,如NF - κB, HIF-1 α、p53和其他人(图 2)[ 17]。而氧化还原变化的确切机制尚未阐明,众所周知,半胱氨酸残基的氧化破坏DNA结合,而减少巯基国家促进DNA结合( 42]。半胱氨酸残基的氧化还原状态也会影响蛋白质的各种属性,包括蛋白质稳定性、结构和酶活性( 42]。发现APE1 / Ref-1转录活动的监管机构可能会强调它的重要性参与一系列的生理功能,包括细胞生长和分化,细胞周期控制、细胞凋亡和血管生成。所有的癌症疗法的发展产生影响。

APE1 / Ref-1的双重功能。DNA修复蛋白,APE1 / Ref-1函数作为诱变的主要酶负责识别和修复apurinic / apyrimidinic(美联社)网站在DNA作为基础的一部分切除修复(BER)通路。氧化还原蛋白质,APE1 / Ref-1函数作为转录因子的激活参与多种细胞过程,包括AP-1、p53、NF - κB, HIF-1 α等等。激活涉及降低半胱氨酸残基的含巯基的状态。饮食代理可能目标APE1 / Ref-1 DNA修复或氧化还原活动或者两者兼有,造成多个下游的影响。

 3所示。APE1 / Ref-1的表型效应

APE1 / Ref-1在正常细胞功能的重要性凸显了研究表明小鼠的胚胎杀伤力APE1基因的纯合缺失 ( 顶点 - - - - - - / - - - - - - ) ,但杂合的老鼠生存和肥沃 ( 顶点 + / - - - - - - ) ( 43- - - - - - 45]。细胞系完全缺乏APE1 / Ref-1也不能存活的,进一步说明它的重要性在细胞生存和传播( 45]。追求APE1 / Ref-1抑制癌症细胞疗法的策略是合理的,基于以下的观察。(1)APE1 / Ref-1表达和/或活动是调节或特异表达在许多类型的癌症,包括前列腺癌、卵巢癌、宫颈癌、胰腺癌、结肠癌、生殖细胞肿瘤,和横纹肌肉瘤( 17- - - - - - 20., 46- - - - - - 48]。(2)减少APE1 / Ref-1使用RNA干扰或反义技术 在体外或研究 顶点 + / - - - - - - 老鼠强化许多实验室的细胞毒性和临床DNA损伤因子包括methylmethane磺酸盐(MMS), H2O22-nitropropane (2-NP)、博来霉素、temozolomide (TMZ),美法仑,顺铂,吉西他滨和辐射 17- - - - - - 20., 46- - - - - - 48]。(3)高表达APE1 / Ref-1与增加抗放疗和化疗,不完整的治疗反应,可怜的生存和预后,提高水平的血管生成( 17- - - - - - 20., 46- - - - - - 48]。

我们有广泛的包含杂合的基因缺失小鼠APE1 / Ref-1基因( 顶点 + / - - - - - - )[ 48, 49]。我们的研究表明,APE1 / Ref-1 haploinsufficient ( 顶点 + / - - - - - - )小鼠显示能力的特征是一个组织不同的误码率 在体外旅客:你错配修复试验。其他人已经表明,这些老鼠显示增加自发突变在肝脏和脾脏 50]。此外,从胚胎成纤维细胞和脑细胞 顶点 + / - - - - - - 老鼠更容易受到氧化应激( 51]。

APE1 / Ref-1差别先前的研究已经表明,对这些基因可以促进DNA damage-hypersensitive表型( 51]。确定功能的重要性减少APE1 / Ref-1 haploinsufficient老鼠,我们分析的影响减少APE1 / Ref-1 2-Nitropropane——(2-NP)诱导氧化DNA损伤 在活的有机体内( 47, 48]。2-NP hepatocarcinogen和诱导物的氧化DNA损伤的形式增加8-hydroxydeoxyguanosine, DNA单链断裂,p53的水平, β波尔活动表达和误码率 在活的有机体内( 47]。以前,我们测量了美联社的网站,长串休息,和aldehydic病变孤立肝DNA APE1 / Ref-1 haploinsufficient老鼠和观察无显著差异导致DNA损伤积累减少APE1 / Ref-1 [ 49]。在未经治疗的损伤积累的缺乏 顶点 + / - - - - - - 老鼠认为APE1 / Ref-1 haploinsufficiency肝脏不会引起的积累基因毒性DNA修复基线条件下中间产品。从我们的实验室符合先前的研究 47),我们演示了一个显著增加3′-OH-containing长串减免对氧化应激的反应。然而可检测水平的单链断裂(单边带)的肝组织2-NP-treated 顶点 + / - - - - - - 老鼠被发现显著低于野生型对应的aldehydic病变显著更高。我们建议由双官能团的氧化基地DNA糖基化酶的处理如OGG1 (8-oxoguanine DNA糖基化酶)可能导致代aldehydic阻塞病变3′末端。无法处理这些3′阻断组没有3′磷酸二酯酶活动的顶点 顶点 + / - - - - - - 老鼠( 37),可能导致较低的检测endonuclease-mediated长串减免的杂合的动物。

报告日期显示,APE1 / Ref-1诱导,以应对各种形式的氧化应激( 49, 51- - - - - - 58];然而,目前不清楚这反应是由于APE1 / Ref-1修复活动与氧化还原监管活动,或两者兼而有之。我们的研究在 顶点 + / - - - - - - 老鼠表明APE1 / Ref-1的确是一种诱导蛋白质,随之而来的变化在NF - κB,强调其作为氧化还原蛋白质( 48]。我们已经证实APE1 / Ref-1的确是一个诱导蛋白( 48]。而褶皱增加氧化应激反应的是相同的基因型,总累计APE1 / Ref-1蛋白质水平降低的肝脏 顶点 + / - - - - - - 老鼠;受影响的等位基因,即使是诱导2-NP,它并不弥补失去的等位基因。符合这些发现, 顶点 + / + 小鼠有显著提高APE1 / Ref-1氧化还原激活NF - κ当暴露于2-NP B。因此,最终的NF -水平 κB激活氧化应激反应明显减弱的杂合的( 顶点 + / - - - - - - )动物。

建立了NF - κB是一个中介的炎症反应,促进细胞增殖和生存通过抑制细胞周期阻滞和细胞凋亡。因此,减少了NF -的激活 κB(可能还有其他APE1 / Ref-1 redox-dependent转录因子)在氧化应激反应 顶点 + / - - - - - - 老鼠可能有害的由于改变区分DNA修复所需的信号通路和细胞存活率和细胞凋亡。然而,尽管褶皱增加氧化应激反应是相同的与野生型相比( 顶点 + / + )小鼠,APE1 / Ref-1蛋白的累积总水平较低。因此,完整的等位基因在野生型老鼠并不弥补失去的等位基因 顶点 + / - - - - - - 老鼠。因此,减少了NF -的激活 κB(可能还有其他APE1 / Ref-1 redox-dependent转录因子)在氧化应激反应 顶点 + / - - - - - - 老鼠可能有害的由于改变区分DNA修复所需的信号通路和细胞存活率和细胞凋亡。

当检查的影响减少APE1 / Ref-1 DNA损伤积累, 顶点 + / - - - - - - 小鼠表型表达了误码率更容易积累DNA损伤的氧化应激反应的结果减少APE1 / Ref-1 3′磷酸二酯酶活性( 48]。减少APE1 / Ref-1 haploinsufficient老鼠也会导致微分影响误码率,根据初始糖基化酶( 48]。氧化应激导致增加MFG-BER由尿嘧啶DNA糖基化酶(UDG),但明显下降(8-OHdG)修理或氧化基地由OGG1 (8-oxoguanine DNA糖基化酶在BFG-BER(图) 1)[ 48]。失败upregulation BFG-BER和积累修理中间体 顶点 + / - - - - - - 小鼠暴露于氧化应激与此同时增加细胞死亡的凋亡的增加表达标记如GADD45g、p53和caspase-3活动( 48]。

综上所述,这些研究结果表明,当APE1 / Ref-1受损,细胞变得更容易受到氧化应激主要由于减少APE1 / Ref-1氧化还原活性和3′磷酸二酯酶修复活动,从而影响细胞的生存和推动对凋亡细胞。这些发现有很大的临床相关性癌症疗法的发展目标APE1 / Ref-1 DNA修复或氧化还原活动,或两者,可以加强当前癌症细胞的治疗策略。

有趣的是,饮食代理如大豆异黄酮可以干扰APE1 / Ref-1修复和氧化还原活动导致增强作用癌细胞的放射治疗( 11, 12, 59, 60]。

 4所示。饮食调制APE1 / Ref-1

流行病学研究表明逆癌症风险之间的联系和消费的富含水果和蔬菜的饮食 7]。营养的cancer-inhibitory潜力和nonnutrient组件,从植物,植物化学物质,已被证实在动物模型( 7]。植物化学物质的饮食来源包括全谷类食品、种子、大豆产品(主要是异黄酮),葡萄浆果或(白藜芦醇),和坚果(主要是木酚素)。强调健康饮食是预防癌症有关。此外,使用安全和健康的饮食补充传统癌症治疗也得到了显著的科学界的兴趣。无毒的饮食中发现的“天然产品”已被证明是有效的结合传统制剂治疗癌症( 11- - - - - - 16),这样的策略是值得探究的。在这里,我们将回顾研究使用饮食代理(大豆异黄酮、姜黄素和白藜芦醇),包括抗氧化剂(硒、抗坏血酸盐和 α生育酚),对APE1 / Ref-1讨论他们的影响。

4.1。大豆异黄酮

大豆异黄酮,包括染料木素、大豆苷和glycitein,植物雌激素具有强抗氧化和消炎作用。逆食用大豆异黄酮和癌症发病率之间的联系已被广泛记录( 11- - - - - - 16]。我们和其他人已经表明,大豆异黄酮加强化疗和放射治疗多种癌症的功效模型 在体外和 在活的有机体内( 59, 60和早期临床试验中 61年]。除了使用有效的辅助疗法,大豆异黄酮可能也从treatment-induced毒性保护正常组织 11, 12, 61年)和临床研究社区产生浓厚的兴趣 16]。

大豆异黄酮(或puregenistein) inhibitedAPE1 / Ref-1expression前列腺癌细胞以时间和剂量依赖性的方式( 59]。核表达ofAPE1 / Ref-1was增加了辐射,可能代表一个早期事件cellresponse radiationbecause的角色在方方面面 59]。预处理与大豆异黄酮抑制前列腺癌细胞的表达增加,thenuclear localizationofAPE1 / Ref-1induced辐射( 59]。这些数据被复制在A549nonsmall-cell肺cancercells,表明大豆异黄酮造成减少inAPE1 / Ref-1expression和抑制upregulation ofAPE1 / Ref-1expression辐射引起的( 60]。可想而知,抑制APE1 / Ref-1水平大豆异黄酮会使癌细胞对放射线敏感的多。已经进行了一些尝试关联APE1 / Ref-1的表达水平与肿瘤对放射治疗的敏感性增加APE1 / Ref-1表达促进肿瘤抗电离辐射( 62年]。相反,减少APE1 / Ref-1水平RNAi-treated人类骨肉瘤细胞导致增强细胞致DNA损伤因子包括电离辐射( 63年]。

以下4.4.1。影响大豆APE1 / Ref-1 DNA修复活动

做进一步调查的角色APE1 / Ref-1函数在大豆异黄酮和辐射之间的互动机制,形成和修复(双边带)的DNA双链断裂引起的辐射进行了研究。电离辐射导致快速nucleosomal组蛋白的磷酸化蛋白在Ser H2AX 139 ( γ-H2AX),发生在DNA双边带网站,可以作为荧光可视化疫源地的疣状( 64年, 65年]。的形成 γ-H2AX焦点发生后几分钟内生产的双边带电离辐射,和损失的 γ-H2AX疫源地后几个小时可以归因于DNA修复酶( 64年, 65年]。在A549 nonsmall细胞肺癌细胞,大量的 γ-H2AX焦点发生1 h 3 Gy辐射后,但大大降低辐射后24 h,表明A549细胞激活DNA修复机制。有趣的是,我们也发现,大豆异黄酮导致双边带( 60]。然而,与辐射的数量 γ-H2AX焦点随时间增加,持续在大豆异黄酮预防细胞,可能干扰DNA修复机制( 60]。重要的是,大豆异黄酮和辐射的频率和强度的增加引起的 γ-H2AX疫源地,维持在24 h,表明增加DNA损伤和抑制修复( 60]。我们新奇的发现对大豆异黄酮诱导和双边带形成的动力学表明,大豆异黄酮破坏DNA修复过程和潜在的糖分会让nonsmall细胞肺癌细胞的细胞毒性效应辐射( 60]。此外,这些数据也符合的抑制辐射诱导的DNA修复酶APE1 / Ref-1 upregulation大豆异黄酮在A549细胞,这可能有助于改变DNA修复机制( 60]。相反,细胞治疗辐射仅显示显著增加APE1 / Ref-1后5小时内辐射,这可能与损失有关 γ-H2AX疫源地。

确定soy-mediated减少inAPE1 / Ref-1expression参与大豆都会抑制修复的机制,两个differentAPE1 / Ref-1inhibitors E3330 andmethoxyamine,进行测试( 60]。E3330,小说奎宁衍生品所抑制的氧化还原活性APE1 / Ref-1 [ 17- - - - - - 21),不改变辐射诱导的修复双边带。然而,methoxyamine alkoxyamine导数和间接抑制剂APE1 / Ref-1酶活动的 17- - - - - - 21),部分屏蔽辐射诱导的减少双边带。这些数据显示部分缓解辐射诱导BER bymethoxyamine,类似于大豆的影响时,结合辐射。Methoxyaminealso increasedcell killingmediated大豆异黄酮和大豆结合辐射,这表明additionalDNA repairinhibition ofAPE1 / Ref-1results furthercell杀死( 60]。这些发现表明,抑制APE1 / Ref-1DNA repairactivity大豆异黄酮是参与的机制大豆异黄酮加强辐射诱导癌细胞杀死。

 4.1.2。影响大豆APE1 / Ref-1氧化还原活性

在众多的研究中,NF - κB被证明是一个重要的分子大豆异黄酮在癌细胞的目标 13- - - - - - 16]。的抑制NF - κB DNA结合活性的大豆异黄酮单独或结合辐射与APE1 / Ref-1表达的下调 59]。APE1 / Ref-1的过度表达,获得的cDNA曲泽细胞转染,NF -伴随增加引起的 κB DNA结合活性。此外,大豆异黄酮治疗APE1 / Ref-1 overexpressing曲泽细胞显著抑制APE1 / Ref-1表达式和相应的减少在NF - κB DNA结合活性( 59]。因此,除了改变的DNA修复活动APE1 / Ref-1,大豆异黄酮也影响了氧化还原活化APE1 / Ref-1(图的函数 2)。这些发现进一步证实,大豆异黄酮破坏分子之间没有什么APE1 / Ref-1和NF - κB是必不可少的两个关键分子细胞的生存途径。

另一个关键信号通路调节辐射诱导的氧化应激是转录因子低氧诱导因子(HIF-1 α),这是由缺氧诱导。HIF-1 α负责超过60的激活下游靶基因参与血管生成,肿瘤生长,入侵 13- - - - - - 16]。有趣的是,APE1 / Ref-1还负责redox-activation HIF-1 α(图 2)。在缺氧反应,细胞的HIF-1水平 α和APE1 / Ref-1 HIF-1的氧化还原稳定 α蛋白质是其核易位的关键和DNA结合转录活动 61年]。研究HIF-1的细胞定位 α表明,大豆异黄酮HIF-1抑制核易位 α蛋白质,这一过程由预处理与调节辐射但抑制大豆异黄酮( 66年]。因此,大豆异黄酮可能差别APE1 / Ref-1对这些发挥核心和关键作用影响HIF-1前列腺癌细胞的放射线增减 α途径。辐射诱导HIF-1 α表达和dna结合活性 在体外但都被预处理的曲泽、废止与大豆异黄酮C4-2B, A549细胞( 60, 66年]。因此,大豆isoflavone-mediated HIF-1的抑制 α激活通过氧化应激可以使癌细胞对放射线敏感的多。

这些发现证明了分子之间相互APE1 / Ref-1, NF - κB, HIF-1 α并指出关键角色APE1 / Ref-1大豆异黄酮和辐射相互作用的机理,结果在抑制NF - κB, HIF-1 α转录的基因对肿瘤细胞的生存至关重要,肿瘤生长和血管生成(图 2)。我们的研究证实,大豆异黄酮对多效性的分子影响癌细胞,导致监管的多种信号转导途径参与肿瘤细胞生长和增殖。

 4.2。白藜芦醇

白藜芦醇(3、5、4′三羟的- 反式对称二苯代乙烯),是一个天然polyhydroxylated芪,广泛存在于葡萄、红酒、桑葚等食用植物。白藜芦醇阻止carcinogen-induced皮肤癌的发展在老鼠和有效的致癌作用的各个阶段( 67年]。白藜芦醇也被证明是有效的预防DMBA-induced乳腺致癌作用[ 68年]。白藜芦醇诱导前列腺癌在多个细胞系细胞凋亡和抑制前列腺癌的进展流浪汉老鼠( 69年- - - - - - 71年]。白藜芦醇也有效对抗肿瘤肝脏,胰腺,胃肠道,肺、软组织 72年- - - - - - 76年]。它还可以提高治疗效果的研究者用小鼠肝癌模型( 77年]。第一阶段研究白藜芦醇已经承诺,并演示了临床安全的口服白藜芦醇每天5克( 78年]。

虽然研究表明,白藜芦醇对实验致癌产生保护作用,这发生的分子机制(s)在很大程度上是未知的。它被认为是作为一种抗氧化剂。在研究使用人类黑色素瘤细胞,白藜芦醇抑制,剂量依赖性的方式,APE1 / AP-1 Ref-1-mediated dna结合蛋白。白藜芦醇也显示出抑制APE1 / Ref-1核酸内切酶活性,使黑色素瘤细胞更敏感与烷化剂治疗达卡巴嗪( 79年]。这些发现表明APE1 / Ref-1氧化还原和维修活动的作用在白藜芦醇的作用机制和进一步扩大对这些研究的必要性。

 4.3。姜黄素

姜黄素,植物根的孤立 姜黄姜黄的主要黄色素,一种广泛使用的香料,在东南亚著名的药用代理。姜黄素已被证明具有抗肿瘤作用在多种肿瘤细胞株和动物模型 80年)和增强化疗药物的疗效,如研究者用吉西他滨,vinka生物碱vinorelbine [ 81年- - - - - - 83年]。姜黄素也有协同活动与其他饮食代理如染料木黄酮和绿茶 84年, 85年]。第一阶段临床试验表明,姜黄素是安全每天8克( 86年]。

姜黄素的分子作用机制已被证明与癌症引发的中断或抑制肿瘤的推广和发展 87年, 88年]。几项研究已经证明了姜黄素在结肠的抑制性影响致癌作用[ 89年, 90年),化学物质诱导皮肤癌( 91年),和DMBA-induced口腔癌 92年]。姜黄素还能抑制不同类型的癌细胞的生长 在体外和异种移植模型中诱导细胞周期阻滞和细胞凋亡 93年, 94年]。有趣的是,最近的一项研究评估使用姜黄素在保护和治疗碳tetrachloride-induced肝纤维发生的老鼠显示APE1 / Ref-1水平与肝损伤的标记( 95年]。肝纤维发生和致癌作用机制涉及氧化应激的细胞反应。因此,进一步研究姜黄素的影响在APE1 / Ref-1表达式以及活动癌细胞线或肿瘤模型是合理的,以及确定与传统抗肿瘤药物协同效应。

 4.4。抗氧化剂 4.1.1。硒

硒存在于大量的奶类、蛋、鱼、肉类、谷物和坚果。硒以硒代半胱氨酸的形式是许多抗氧化剂称为硒蛋白的主要成分。硒被认为发生的癌症预防效果通过减少氧化DNA损伤的形成和增加DNA修复。硒的活跃的物种包括其甲基化代谢物硒代蛋氨酸(SeMet)。

硒的形式报道SeMet促进误码率活动激活p53在正常人类成纤维细胞 在体外( 96年]。Selenium-induced p53激活促进BER活动减少特定的半胱氨酸残基在p53。一个显性负APE1 / Ref-1氧化还原硒还原激活p53突变块。硒也刺激硫氧还蛋白还原酶(硫氧还蛋白)的活性,硒蛋白( 97年]。这些数据表明,硒可以减少通过交互涉及TR p53,从而降低硫氧还蛋白和APE1 / Ref-1,以及氧化还原APE1 / Ref-1和p53之间的相互作用。硒还显示抑制DNA结合转录因子AP-1, NF - κ台塑[B,方方面面的DNA糖基化酶 97年]。这些数据暗示硒可能降低癌症发病率通过调制的DNA修复,细胞氧化还原状态和转录对氧化应激的反应。它也表明,APE1的氧化还原功能/ Ref-1这种交互是一个主要组成部分。

 10/24/11。抗坏血酸盐和α-生育酚

DNA损伤是一个众所周知的致癌作用机制和内源性和外源性DNA损伤的来源,包括DNA氧化损伤,都进行了广泛的特征( 98年]。饮食中发现许多天然化合物起到抗氧化作用,在广泛调查癌症chemopreventive潜力( 99年]。这些代理被认为行为通过减少细胞内氧化负担以及促进增加DNA修复。APE1 / Ref-1是一个关键的酶氧化DNA损伤和修复的研究表明,老鼠APE1 / Ref-1基因的杂合的异常敏感,增加氧化应激和展览增加氧化应激的生物标志和减少生存 One hundred.]。

抗氧化剂,如抗坏血酸盐(维生素C) α生育酚(维生素E)存在于柑橘类水果,西兰花,西红柿和已报告发起生理反应降低癌症风险通过清除自由基或反应他们的副产品 99年]。补充APE1 / Ref-1杂合的老鼠和抗坏血酸盐 α生育酚氧化应激生物标志物的正常恢复和改善这些老鼠的寿命 43]。这些结果与假设一致的是,人类有一个APE1 / Ref-1缺陷更容易受到癌症通过促进DNA损伤的表型,富含水果和蔬菜的饮食是保护,当DNA修复受损。

 5。结论和未来的发展方向

营养干预作为佐剂的使用传统的癌症治疗研究对未来的治疗学意义深远。几项研究已经引用演示的效果自然饮食代理对癌细胞生长的抑制作用及其在预防肿瘤的作用。这些影响包括多个DNA修复基因的调制,包括但不限于APE1 / Ref-1和基因参与细胞周期进展,细胞凋亡,肿瘤细胞浸润和转移的规定( 2]。

在本文中,我们讨论了使用饮食代理针对APE1 / Ref-1为了提高癌症治疗和预防。APE1 / Ref-1持续激活癌症细胞和调节进一步响应某些化疗和辐射损伤,但被饮食代理,如大豆异黄酮,导致增加细胞杀死和抑制肿瘤的生长。我们建议APE1 / Ref-1,参与两个DNA repairand氧化还原蛋白质激活转录因子如NF - κB和HIF-1 α可能发挥关键作用的机制饮食代理和放疗或化疗药物之间的相互作用。饮食目标APE1 / Ref-1抑制辐射诱导激活bothits DNA修复和氧化还原活动,从而阻止转录的基因对肿瘤细胞的生存至关重要,增长,血管生成( 11- - - - - - 16, 59, 60]。APE1 / Ref-1的双重性质可以在启动子区域促进修复的损伤,可能发生在肿瘤缺氧微环境,同时减少转录因子,从而确保适当的转录因子复杂的形成和基因表达(图 2)。因此,癌症细胞的转录因子差别同时对这些抑制APE1 / Ref-1饮食代理可以减少细胞survivaland增强肿瘤广播,chemo-sensitivity。

敏感的肿瘤细胞的放疗或化疗饮食代理也可以有效地对抗癌症通过减少肿瘤负荷,同时缓解正常组织的毒性,从而减少治疗的副作用。这个假设是由我们的临床试验inprostate癌症患者显示病人接受放射治疗期间及之后大豆异黄酮显示更好的PSA水平降低和减少尿的发病率,胃肠道,勃起功能障碍患者接受安慰剂相比( One hundred.]。我们的临床前 在体外和 在活的有机体内研究表明,大豆异黄酮的抗癌特性可以更好的利用这些天然化合物用作补充传统的放射治疗方法( 59, 60]。

的 在体外分子的影响饮食代理APE1 / Ref-1表达式和活动需要进一步研究 在活的有机体内。我们的发现研究大豆异黄酮对APE1 / Ref-1, NF - κB, andHIF-1 α表明,这些分子真正代表潜在的生物癌症治疗的目标。未来的研究方向应包括说明饮食代理的微分效应的分子机制作为佐剂对癌症细胞疗法和抗氧化剂对正常组织。进一步的研究是必要的,以确定大豆异黄酮的作用,白藜芦醇,姜黄素和膳食抗氧化剂的使用作为肿瘤化疗,radioenhancers和正常组织放射保护剂在临床肿瘤模型。尤其重要的癌症网站所需includinglung, andneck负责人andbrain,网站treatment-induced损伤周围正常组织导致严重的早期和晚期效应。结合治疗晚期癌症,包括放疗和化疗,可以受益于一个互补和安全方法使用饮食代理来减轻这些疗法的不良反应在正常组织和正在积极临床研究( 10]。说明饮食代理之间的交互机制和传统癌症治疗将产生强烈影响理解癌症化学预防的基础科学,将证明继续临床使用饮食代理作为辅助标准癌症治疗。

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