乔 肿瘤学杂志 1687 - 8469 1687 - 8450 Hindawi出版公司 135186年 10.1155 / 2012/135186 135186年 研究文章 在儿童急性淋巴细胞白血病髓系抗原表达及其对临床结果的相关性在印尼- 2006协议 Supriyadi 艾迪 1 Veerman Anjo j . P。 1、2 Sutaryo 1 Purwanto 伊格内修斯 1 vd Ven 彼得·M。 3 cloo 杰奎琳 2、4 卡斯帕 Gertjan 1 儿科血液学肿瘤部门 儿科 博士Sardjito医院 医学院 意大利Gadjah马达思班 杰。Kesehatan 1号 日惹市55281 印尼 ugm.ac.id 2 儿科肿瘤学和血液学部门 儿科 VU大学医学中心 1007 MB的阿姆斯特丹 荷兰 vu.nl 3 流行病学和生物统计学 VU大学医学中心 1007 MB的阿姆斯特丹 荷兰 vu.nl 4 血液学部门 VU大学医学中心 1007 MB的阿姆斯特丹 荷兰 vu.nl 2012年 26 11 2012年 2012年 12 05年 2012年 15 09年 2012年 2012年 版权©2012艾迪Supriyadi et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

急性淋巴细胞白血病(ALL)患者的频率髓系抗原表达对他们的所有细胞变化在几个不同的研究5至36%。髓系抗原表达的临床意义的童年都是有争议的。在印尼的病人,没有数据。因此,在日惹,印尼,我们分析了239个患者immunophenotyped包括髓系标记(CD13、CD33 CD117、和/或cMPO)。髓系抗原表达在25%的患者被发现。髓系抗原的表达在B-lineage白血病是27%,在T-lineage白血病,它为18% ( P = 0.15 )。没有发现协会之间的髓系抗原表达和临床或生物特性。在整个队列的患者我们没有发现一个重要的髓系抗原表达和生存之间的联系,尽管leukemia-free生存3年myeloid-negative病人更高(73%±6%)相比,myeloid-positive病人(67%±8%)。有趣的是,在所有患者中,髓系抗原的表达是一个独立的不良预后因素(风险比:3.26,95% CI: 1.06—-9.98, P = 0.04 )。kaplan meier生存分析风平浪静也显著(日志等级 P = 0.03 )在这个群。总之,在印尼所有的人口,尤其是骨髓antigen-expressing t患者有更大的几率在感应失败。

 1。介绍

急性白血病是一种恶性细胞的克隆扩增骨髓、血液、和其他器官。急性白血病分为急性成髓细胞的白血病(AML)和急性淋巴细胞白血病(ALL)基于谱系的细胞( 1- - - - - - 3]。增殖淋巴祖细胞,逮捕了在成熟的不同阶段,可以认定为B - T -或mixed-lineage白血病( 4- - - - - - 7]。在童年,immunophenotyping表明B -和T-lineage所有可以表示,额外的抗原通常是与骨髓血统有关,也就是说,CD11b, 13日,14日,15日,33岁,36岁,65年或117年。在各种童年所有的研究,一个大的变化是髓系标记的报告表达从5到36%的病例( 5, 8- - - - - - 15]。此外,髓系抗原表达的临床意义在童年所有的预后因素仍存在争议( 5, 8- - - - - - 12]。

Myeloid-positive要么源于祖细胞,没有分化成骨髓或淋巴细胞(血统混乱),或从祖细胞,骨髓和淋巴功能(血统不忠) 16, 17]。一些研究表明,儿童myeloid-positive都贫穷的临床结果相比myeloid-negative所有患者( 10, 18, 19]。相比之下,其他的研究无法证实这个结果( 5, 8, 11, 12]。研究之间的差异可能与使用不同的治疗方案 20.),不同人群以及不同的定义的标准myeloid-positive,总结在表 1。在这项研究中,印尼的髓系抗原呈递功能的所有人口决定。此外,髓系抗原表达的相关性B-lineage和T-lineage所有患者治疗结果也进行了分析。

髓系抗原表达童年的各种结果。

作者,年 不。的情况下 骨髓+ (%) 髓系抗原使用 参考
Pui et al ., 1990 372年 6.4 CD11b, 13、14、15日,33岁的36 ( 11]
Pui et al ., 1991 410年 6.1 * CD11b, 13、14、15日,33岁的36 ( 12]
威尔斯曼et al ., 1991 236年 23 33岁的CD13 14 ( 10]
Kurec et al ., 1991 51 16 CD13, 14日,15日,33 ( 18]
路德维希et al ., 1994 736年 7 33岁的CD13 65 ( 13]
Reiter et al ., 1994 975年 5 33岁的CD13 65 ( 14]
Uckun et al ., 1997 1557年 16.7 CD13, 33岁 ( 5]
丘比特et al ., 1998 908年 32 CD11b, 13、14、15、65 w ( 8]
邓波尔et al ., 1999 167年 36 CD13, 33岁 ( 9]
Ng et al ., 2000 166年 23 CD13, 33岁 ( 15]
本研究 239年 25 117年33岁的CD13, MPO

*骨髓+所有只有在白血病细胞coexpressed两个或两个以上myeloid-associated抗原;骨髓+:myeloid-associated抗原表达;CD:集群的区别;cMPO:细胞质髓过氧物酶。

 2。材料和方法

从2006年3月到2011年12月,268岁的儿科患者< 15年与新诊断都承认博士Sardjito医院,日惹,印尼(近年来)。本研究入选标准是0 - 14岁完成,没有治疗前,治疗与印尼2006年协议。排除标准前处理和成熟的b。在这些儿童中,239例满足入选标准,完整的数据可供临床参数和immunophenotyping,包括髓系抗原表达的评价。

2.1。形态学诊断

形态学诊断是基于French-American-British (FAB)标准。骨髓(BM)和外周血(PB)涂片染色使用可能Grunwald-Giemsa,周期性Acid-Schiff,苏丹黑和髓过氧物酶。

 2.2。Immunophenotyping

正欲BM细胞也测试了三种颜色FACSCalibur flowcytometer immunophenotyping (BD FACSCalibur)。单克隆抗体的面板是CD2,细胞质(c) CD3, CD7前体t, CD10, CD19, CD22, cCD79a前体b、CD13、CD33, cMPO, CD117骨髓血统,和CD45 IgG1, IgM, dt, CD34非血统( 3, 21]。增加了膜染色单克隆抗体(IgG1, CD2, CD7, CD10 CD13、CD19, CD22, CD33, CD34, CD117、和CD45)到30 μL细胞悬液在不同的聚苯乙烯管。这种悬架然后孵化在黑暗中在室温下15分钟。孵化后,16.6 μL多聚甲醛(4%)被添加到细胞悬浮液和孵化4分钟在室温下,在黑暗中。然后,1毫升赖氨酸的解决方案是添加和细胞溶解10分钟在室温下,在黑暗中。细胞被离心机1500 rpm 5分钟,细胞球洗两次,resuspended在300 - 500年 μL PBS。cCD3,细胞质染色(cIgG1 cCD79a cMPO,和cTdT)细胞悬浮液孵化在室温下15分钟,然后洗两次,resuspended 300 - 500 μBD FACSCalibur L (PBS、运行。病人在这项研究中分类的髓系抗原表达(myeloid-positive)如果B-lineage或T-lineage所有细胞表达一个或多个髓系抗原CD13、CD33, CD117和/或cMPO。当样本阳性不止一个血统,我们使用一个评分系统改编自欧洲白血病的免疫分类组(手中)。根据这一评分系统,一个案件被认为是biphenotypic当点值大于两个髓系和淋巴系。

 2.3。处理协议

印尼2006年协议在感应4-drug治疗阶段:皮质类固醇激素(强的松、地塞米松),长春新碱,L-Asparaginase和蒽环霉素。巩固阶段:环磷酰胺、甲氨蝶呤(MTX)鞘内(信息技术)。高剂量MTX,和6 -巯基嘌呤(6 -巯基嘌呤)。维护阶段:6 -巯基嘌呤、MTX和长春新碱的脉冲,地塞米松/强的松和MTX电脑中。

 2.4。统计分析

髓系抗原表达是一分为二,阈值被设定为20%。髓系抗原表达和临床和生物变量之间的联系进行了测试使用卡方检验或合适的确切概率法。临床和生物变量考虑年龄范畴,白细胞计数(WBC)诊断、风险分类,immunophenotype FAB亚型。风平浪静生存和生存曲线leukemia-free生存使用kaplan meier分析、计算和曲线组根据髓系抗原表达与生存率较比较。生存分析对整个组和b和t组也分别。髓系抗原表达和危险比其他感兴趣的变量使用Cox回归计算。因为所有的病人在高危人群有地塞米松在病人的标准风险组随机prednisone-dexamethasone,与校正风险率计算,使用的协议。风平浪静的生存(EFS)计算从治疗开始日期的第一个事件:感应失败、死亡、抵抗疾病,或复发。Leukemia-free生存(LFS)从日期开始计算治疗白血病的事件日期:感应失败或复发。没有完全缓解或诱导失败决定年底诱导治疗和定义为在外周血淋巴母或脑脊液和/或淋巴母在骨髓中5%以上。 A two-sided P 值小于0.05是用作统计显著性水平。SPSS 15版是用来分析数据。多元分析局限于那些有一个风险因素 P 在单变量分析值小于0.20。作为分类的基础上确定风险变量的白细胞和年龄,我们排除了这个变量的多变量分析年龄和白细胞已经包含在多变量分析。总分析所有集团和B-Lineage组使用一个变量表示协议包含在所有的模型。

 3所示。结果

二百六十八患者immunophenotyped。29个病人被排除在外(12例使用Wijaya魏仁芳- 2000协议,5以前治疗,4拒绝治疗,3例是不确定的,4得到恰当的治疗,患者和1是超过14岁)。二百三十九例患者符合入选标准并为临床和生物学特征进行了分析。这些数据在表中做了总结 2。自国家癌症研究所的标准风险分类标准是一个孩子在1岁和10岁以下,被分组为1 - 9岁和< 1 + > 10年。

在儿童急性淋巴细胞白血病髓系抗原表达在日惹,印尼。

变量 例(%) n = 239年 骨髓积极 n (%) 骨髓负 n (%) P 价值
60 (25) 179 (75)
性
男性 139 (58) 37 (27) 102 (73) 0.52
女 100 (42) 23日(23) 77 (77)
年龄
1 - 9年 188 (79) 49 (26) 139 (74) 0.51
< 1 & 10 - 14岁 51 (21) 11 (22) 40 (78)
白细胞计数
< 50.000 /毫米3 185 (77) 47 (25) 138 (75) 0.84
> 50.000 /毫米3 54 (23) 13 (24) 41 (76)
French-American-British分类
ALL-L1 198 (83) 44 (22) 154 (78) 0.02
ALL-L2 41 (17) 16 (39) 25 (61)
Immunophenotyping
B-lineage 183 (77) 50 (27) 133 (73) 0.15
T-lineage 56 (23) 10 (18) 46 (82)
基于风险分类(NCI)
标准风险 95 (40) 29 (31) 66 (69) 0.17
高的风险 144 (60) 31 (22) 113 (79)

我们分析了这些所有的immunophenotype三色流式细胞分析仪和免疫分类成B或T-phenotypes决定。b、最频繁的标记是CD19 CD10,细胞质CD79a, CD22。t和最常见的标记CD7,细胞质CD3和张cd。儿童在日惹的Immunophenotypic概要介绍了表 3。

Immunophenotypic概要的童年都在日惹,印尼。

标记 B-lineage T-Lineage
% %
张 5 76年
CD3 25 80年
CD7 8 91年
CD10 82年 35
CD19 93年 14
CD22 71年 9
CD79a 80年 10
CD34 56 22
负2 62年 43
CD33的 10 12
CD13 21 22
CD117 4 7
MPO 0 4
3.1。整体的病人

在整个病人组,髓系抗原表达在60 239名患者(25%)的测试。多数患者形态学ALL-L1没有髓系抗原表达( P = 0.02 )。EFS的单变量分析,诊断时的年龄和风险集团被发现是风平浪静生存的显著预测因子。多变量分析表明,年龄类别是唯一因素重要,人力资源2.00(95%置信区间:1.23—-3.23, P = 0.006 )。kaplan meier EFS的分析显示髓系抗原表达(图是没有区别的 1(一))。没有什么重大的LFS的单变量分析。kaplan meier分析表明,LFS 4年 80年 % ± 5 % myeloid-negative组相比 67年 % ± 8 % myeloid-positive组(图 1 (b))。

生存分析骨髓表达整体儿童,治疗与印尼2006年协议。(一)风平浪静的生存与日志等级 P = 0.228 和(b) Leukemia-free生存与日志等级 P = 0.085 。

髓系抗原表达B-lineage组的比例为27%,而10 56位患者(18%)的t集团( P = 0.15 )。此外,集团不相关的临床和生物学特征(表中不同 4)。由于两组有明显的临床预后,我们也分层的数据不同的血统。

骨髓表达B-lineage T-lineage在日惹,印尼。

变量 B-lineage, n = 183年 T-Lineage, n = 56
n (%) 我+ n (%) P n (%) 我+ n (%) P
性
男性 105 (57) 30 (27) 0.66 34 (61) 7 (21) 0.51
女 78 (43) 20 (26) 22 (39) 3 (14)
年龄
1 - 9年 145 (80) 41 (28) 0.57 43 (79) 8 (19) 0.79
< 1 & 10 - 14岁 38 (20) 9 (24) 13 (21) 2 (15)
白细胞计数
< 50.000 /毫米3 149 (81) 41 (28) 0.90 36 (64) 6 (17) 0.76
> 50.000 /毫米3 34 (19) 9 (27) 20 (36) 4 (20)
French-American-British分类
ALL-L1 149 (82) 37 (25) 0.11 49 (88) 7 (14) 0.07
ALL-L2 34 (18) 13 (38) 7 (12) 3 (43)
基于风险分类(NCI)
标准风险 95 (52) 29 (31) 0.31 0 0 - - - - - -
高的风险 88 (48) 21 (24) 56 (100) 10 (18)
3.2。前体b患者

EFS的单变量分析表明,性别、年龄,诊断和风险分类是重要的因素。在多变量分析(校正使用的协议),仍然重要。LFS,没有单变量分析的重要因素。我们没有进行多元分析,因为没有其他变量 P 值小于0.2。

kaplan meier分析EFS,前体b患者和无髓系抗原表达了类似的预测。EFS在4年myeloid-positive B-lineage所有 53 % ± 8 % ,对于myeloid-negative 55 % ± 6 % , P = 0.621 (图 2(一个))。LFS kaplan meier分析还显示没有联系与髓系抗原表达(LFS的生存4年 73年 % ± 6 % myeloid-negative与 70年 % ± 9 % 对于骨髓积极, P = 0.420 ,图 2 (b))。

生存分析的骨髓表达式B-lineage,治疗与印尼2006年协议。(一)风平浪静的生存与日志等级 P = 0.621 和(b) Leukemia-free生存与日志等级 P = 0.420 。

 3.3。所有的病人

单变量分析为EFS没有统计上显著的参数除了髓系抗原表达。包括已知的常见影响因素生存,我们进行多变量分析,发现EFS的表达式是一个独立的风险因素(人力资源:3.26 (1.06 - -9.98), P = 0.04 )。kaplan meier EFS(图的分析 3 (b))显示myeloid-positive患者的预后更差。在4年骨髓-生存 58 % ± 15 % 而对于骨髓积极 36 % ± 19 % (日志排名 P = 0.03 )。LFS分析表明,myeloid-positive病人的预后更差。在4年骨髓-生存 77年 % ± 17 % 而对于骨髓积极 52 % ± 23 % (日志排名 P = 0.001 )。的事件,感应失败是比myeloid-negative myeloid-positive患者更为常见。myeloid-positive患者2的患者这一事件,而在myeloid-negative病人,病人都没有感应失败,确切概率法, P = 0.029 。

生存分析的骨髓表达式T-lineage,治疗与印尼2006年协议。(一)无事件生存与日志等级 P = 0.028 (b)白血病自由生存与日志等级 P = 0.001 。

 4所示。讨论

爆炸白血病细胞通常证明血统忠诚,因此被认为反映正常分化阶段B -或T-lineage [ 22, 23]。最近改善immunophenotyping可以检测混合抗原表达在一个细胞,包括髓系抗原表达在所有 10]。髓系抗原coexpression仍有争议的临床意义( 5, 8- - - - - - 15]。我们研究髓系抗原表达的临床意义和治疗结果与所有239年印尼儿童。分析了所有的病人在这里被划分髓系抗原coexpression根据至少一个的表达这四个标记:CD13、CD33, CD117和cMPO。25%的发病率髓系抗原表达的印尼人口相比略高被发现在马来西亚Ng et al。(2000),报告23% 15),但低于邓波尔et al。(1999)发现,36%的欧洲人口( 9)(表 1)。这些发现的变化可能是由于变化定义;一些作者骨髓积极定义为两个或两个以上的髓系抗原阳性,或1或更多在这个研究。此外,在使用的单克隆抗体数量有变化,不同只有2单克隆抗体( 5, 9, 15)多达6 ( 8, 11, 12]。除了这些技术解释,髓系抗原表达也可能由于不同人种的差异。

单个机构的一项研究由威尔斯曼et al。(1991)报道了3年84%的EFS myeloid-negative所有与WBC < 50.000 /毫米3而对于myeloid-positive所有为57%。与白细胞样本> 50000 /毫米3他们报道,47%三年EFS myeloid-negative所有而myeloid-positive则为26%。多变量分析表明,髓系抗原表达是最重要的预测一个贫穷的EFS [ 10]。这个结果是类似于研究Kurec et al。(1991) 18]。在最近的一项研究中,混合表型患者急性白血病(MPAL)特别是B-lineage白血病髓系抗原表达与nonmixed EFS率低于那些急性白血病( 24]。这些结果也符合发现myeloid-negative患者对糖皮质激素的敏感性高于myeloid-positive积极的情况下,导致myeloid-negative更好的预后。这可能与细胞耐药性的差异有关。白血病细胞从myeloid-positive所有患者对激素性比细胞杀死myeloid-negative所有患者( 25]。

在我们的研究中,只有在所有患者中,髓系抗原表达被发现是一个重要的不良预后因素( P = 0.04 )。必须强调,只有少数患者t组的研究。然而,LFS分析还显示myeloid-positive患者预后差;LFS 4年是52%,而对于myeloid-negative患者,LFS在3年为96% ( P = 0.001 )。虽然我们和许多其他研究显示一个贫穷的结果髓系抗原表达在童年,其他调查人员发现相互矛盾的结果。米罗et al ( 26和et al。 11)发现髓系抗原表达与临床结果没有关联。丘比特et al .,世卫组织开展的另一项研究使用了六个不同的髓系抗原,表明myeloid-positive所有与immunophenotype无关和对治疗的反应和没有预后价值 8]。Ng et al。(2000)发现,髓系抗原表达患者没有显著不同的表现特征和治疗结果相比,那些没有髓系抗原表达类似的结果在B-lineage [ 15]。可想而知,髓系抗原表达在所有失去了意义治疗得到更好的结果,在许多西方协议,EFS达到80 - 90%的水平。

在B-lineage所有,没有髓系抗原表达和治疗结果之间的联系。LFS,然而,我们的研究结果表明,myeloid-negative B-lineage都稍微更好的LFS虽然不具有统计学意义。在多变量分析中,髓系抗原表达不存在影响预后相关的LFS B-lineage。然而,T-lineage所有例髓系抗原表达的预后更差。在myeloid-negative t患者( n = 46 ),只有1复发治疗的第一年。因此,治疗这个群体应该没那么强烈,防止有毒的死亡。

预后的因素也依赖于所使用的治疗协议。不同的协议可以修改预后的影响因素。事实上,从理论上讲,所有预后因素失去效果,如果治愈率达到100%。在圣裘德,治愈率在90%以上。因此可以理解任何标记的预后价值,包括抗原表达,将在情况最明显较低的EFS LFS,这种情况在印尼。在我们的设置中,治疗更多的有毒密集型向其他发展中国家相比,但低于试验在高收入国家。出于这个原因,我们的治疗导致疾病的控制不足。对于myeloid-positive t,更密集的协议应该实现,但只有结合更好的支持性护理。

总之,髓系抗原表达是很常见的,与所有发生在25%的印尼儿童。在所有患者中,髓系抗原表达与预后显著恶化相关。它可能需要更多的强化(re)感应协议。所有病人没有髓系抗原表达一个优秀的leukemia-free生存(只有1 3年复发,另一个晚期复发)。LFS 3年是96%;myeloid-negative t患者甚至可以做更少的强化治疗。

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