乔 肿瘤学杂志 1687 - 8469 1687 - 8450 Hindawi出版公司 693424年 10.1155 / 2011/693424 693424年 评论文章 从吸烟到癌症:小说目标神经元烟碱乙酰胆碱受体 李 Chia-Hwa 1 吴 Chih-Hsiung 2 何 Yuan-Soon 1、3、4 Kachhap Sushant 1 医学科学研究所毕业 台北医学大学 台北110 台湾 tmu.edu.tw 2 外科学系 医学院的 台北医学大学 双Ho医院 台北235 台湾 tmu.edu.tw 3 实验室医学系 台北医学大学医院 台北110 台湾 tmu.edu.tw 4 卓越中心的癌症研究 台北医学大学 台北110 台湾 tmu.edu.tw 2011年 19 5 2011年 2011年 14 12 2010年 18 02 2011年 17 03 2011年 2011年 版权©2011 Chia-Hwa李et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

青鸾吸烟病因与许多neovascularization-related的疾病,包括癌症、心血管疾病和年龄相关性黄斑变性。香烟是一个复杂的许多化合物的混合物,包括尼古丁,这是烟草的主要活动和上瘾的组件。尼古丁及其直接绑定到特定致癌物质代谢烟碱乙酰胆碱受体(乙酰)细胞膜和触发信号级联乙酰胆。乙酰最初认为是ligand-gated离子通道调节生理过程从神经传递到癌症信号。几十年来,乙酰作为神经递质受体的分子被;然而,他们现在重要的治疗目标为各种疾病,包括老年痴呆症和帕金森疾病、精神分裂症、甚至癌症。介绍最新进展我们对大会的理解,活动,和烟碱受体的生物功能,以及烟碱受体配体的治疗应用的发展。

 1。介绍

烟草使用在死亡率和发病率的影响是众所周知的。早在1982年,美国的外科医生一般公共卫生服务已得出结论,吸烟是主要的单一导致的癌症死亡率在美国。最近,世界卫生组织(世卫组织)报告2010年,几乎有十亿人和2.5亿名妇女每日吸烟者。烟草流行每年平均有540万人死于肺癌,心脏病和其他疾病,大约650000的死亡是由二手烟引起的。如果这吸烟的趋势继续下去,每年将有超过800万人死亡,超过80%的2030年与烟草有关的死亡发生在发展中国家。因此,烟草会杀死十亿人由于吸烟有关的疾病在这个世纪,烟草使用相关癌症是死亡的主要原因之一。

烟草使用是迄今为止最广泛的因素导致接触已知的致癌物质和死于癌症,因此理解癌症诱导机制的模型。之间的因果关系是报道主动吸烟与心血管疾病、呼吸道疾病、生殖障碍,和几种类型的癌症,包括癌症的肺、膀胱、子宫、食道、肾、喉、口腔、胰腺、胃、和白血病( 1]。虽然看起来明显,致癌物质与烟草制品的使用造成大量的癌症,癌症基因的影响,蛋白质复合体,细胞电路和信号转导途径是经常被忽视。

根据国际癌症研究机构的报告,2010年香烟包含一个不同的4000种化学物质,其中250是有害的,和60多个已知致癌物已发现在主流香烟,和大多数相同的致癌物质也存在于二手烟。其中最有力的致癌物多环芳烃和nicotine-specific代谢物,如4 - (methylnitrosamino) 1 - (3-pyridyl) 1-butanone (NNK)和N-nitrosonornicotine(某某)。这些亚硝胺形成DNA加合物引起突变,导致癌症 2]。DNA加合物已经被提议作为潜在的接触烟草致癌物的标记,这些标记可以帮助提供一个综合衡量致癌物暴露相关个体癌症风险评估。加合物的水平通常高于吸烟者比不吸烟者的肺组织,研究利用血液DNA产生了不同的结果。在下面几节中,我们审查的证据表明尼古丁或nicotine-specific代谢亚硝胺,亚硝胺或某某,促进癌症发展的物理与烟碱乙酰胆碱受体(乙酰胆)。

 2。全基因组协会与肺癌乙酰胆

许多研究指出外生尼古丁的绑定,NNK,某某,和乙酰胆碱乙酰胆,分别将刺激增长的肺小细胞癌(sclc)和nonsmall肺细胞癌(nsclc) [ 3]。两个相似的研究也表明,自分泌乙酰胆碱(Ach)和雌激素的交互乙酰胆将刺激SCLC和乳腺癌细胞增殖( 4- - - - - - 6]。确定遗传因素参与smoking-mediated癌症风险,全基因组关联研究,317年,139年单核苷酸多态性是最近进行使用1989个肺癌病人和2625个对照组的DNA从六个中欧国家( 7]。15的轨迹q25染色体区域被发现与肺癌密切相关( 8]。有趣的是,这个区域包含多个基因,包括三乙酰亚基( CHRNA5, CHRNA3, CHRNB4,编码的 α5, α3, β4单元,分别地。)主要表达在神经元和其他组织(尤其是肺泡上皮细胞,肺神经内分泌细胞,肺癌细胞株)( 7, 9, 10]。以前的研究也表明 NgydF4y2Ba ′ -nitrosonornicotine和亚硝胺可能促进肿瘤转换通过刺激血管生成和肿瘤生长与烟碱乙酰胆碱受体介导通过互动( 11, 12]。这些受体的激活也可以被尼古丁受体拮抗剂,它证实乙酰胆疾病发展中扮演很重要的角色,意味着可能化学预防肺癌的机会( 13]。因此,进一步分析多个不同人口需要确认这个轨迹,识别额外的肺癌易感性。

 3所示。烟碱乙酰胆碱受体结构

烟碱乙酰胆碱受体(乙酰)的总科属于Cys-loop ligand-gated离子通道(LGICs),也包括GABA,甘氨酸,5-HT3受体。他们是由五跨膜单元的组装从池中选择17同源多肽( α1 - 10, β1 - 4, γ, δ, ε)。乙酰亚型有很多,每个组成的一个特定的子单元的组合,协调不同的生理功能。这些受体广泛表达在中枢神经系统、外围,他们调节突触传导神经肌肉接头和神经节。最近,所有类型的互补乙酰亚基从神经元和nonneuronal细胞克隆,如角质细胞、上皮细胞、巨噬细胞,包括配体结合位点的主要领域。

基于不同的配体结合的性质这些乙酰胆,乙酰分为两个主要类:(1) α金环蛇毒素- ( α-Bgtx乙酰-)绑定,主要homopentamers α7, α8,或 α9单元;(2)乙酰胆,不绑定 α-Bgtx但包括 α2 - α6和 β2 - β4单元,只存在heteropentamers和绑定与高亲和力受体激动剂( 14]。某一单元的存在会影响本地化,生物物理,功能,和乙酰的药理性质,以及调节乙酰胆亚型的表达在一些特定细胞的发育或成人阶段。没有亚基可能导致其他亚型的补偿性upregulation [ 15]。

因为乙酰子单元表现出高度的进化的保护,研究高分辨率x射线晶体和电子显微镜分析相关的蛋白质乙酰提供了相当大的了解结构赋予所有乙酰胆功能之间的相似之处与不同之处。

多个乙酰亚基组成表达在中枢和周围神经系统,但最代表受体 α4 β2, α7在大脑中 α3 β4在周围神经系统。在这些乙酰胆, α4 β2-composed对尼古丁乙酰胆亲和力最高( 16, 17]。此外,只有 α4和 β2亚基上发现GABA-Aergic神经元( 18]。另一项研究指出 α4 β2可以通过proinflammation调节细胞因子水平,如肿瘤坏死因子- α( 19通过p38-MAPK信号通路)。这个重要的发现揭示了复杂的乙酰和炎症因素之间的相互作用网络。相比之下,相比 α4 β2乙酰胆 α7 homopentameric乙酰乙酰最知名和调查类型。受体组成的 α7单元已知降低迅速,具有较高的Ca2+:Na+渗透率比值超过的谷氨酸NMDA受体( 20.- - - - - - 22)和3 - 4:1比大多数其他乙酰胆。信号通路鼓励科学家,来进一步研究carcinogenetic机制 α7-nAChRs-related肺( 23),膀胱( 24),和结肠癌 25),以及 α9-nAChRs乳腺癌[ 26- - - - - - 28]。事实上,一些受体(如 α7, α9, α10)有高度专业化的功能包括用于修饰或说明的规定所使用的信号机制感觉上皮细胞和其他nonneuronal细胞类型( 29日]。

 4所示。乙酰信号通路

吸烟有很强的病因学联系的开发和发展多种类型的癌症,心血管疾病、糖尿病视网膜病变、老年性黄斑变性。尼古丁是香烟烟雾的主要活动和上瘾的组件。先前的研究表明,主动吸烟者的平均血浆尼古丁浓度约为100 nM为1 μ米( 30., 31日]。除了主动吸烟,尼古丁暴露的接触二手烟是另一个模式( 32]。当尼古丁与二手烟暴露的生物水平测定,二手烟暴露之间的正相关和浓度的尼古丁在体内被发现。迄今为止,众所周知,具体nicotine-metabolized,烟草致癌的亚硝胺亚硝胺和NNN强诱变剂与一些癌症有关,包括肺癌、膀胱癌、结肠癌,乳腺癌[ 33- - - - - - 38]。通过绑定几个配体和乙酰、信号转导能够激活和促进细胞增殖,迁移和转移癌细胞。

随着乙酰ligand-gated阳离子通道,他们不同的亚型,神经乙酰胆等不同透水钙离子( 39, 40]。钙homomeric受体的渗透率明显高于heteromeric乙酰胆( 39, 40]。特别是, α7-containing乙酰通常被认为是最渗透钙受体,和他们的激活可以提高胞质钙水平和触发一系列calcium-dependent细胞内过程( 39, 40]。最近的研究已经证明了在几个nonneuronal乙酰胆,nonexcitable细胞,包括支气管上皮细胞、内皮细胞、角质细胞、免疫细胞、血管平滑肌细胞( 15, 41, 42]。这些受体的存在在nonneuronal细胞似乎表明,他们有不同的功能远远超出神经传递( 43- - - - - - 49]。

收敛的一些研究已经表明, α7-nAChRs主要调节内皮细胞增殖、入侵和血管生成( 50- - - - - - 55]。的存在 α像methyllycaconitine 7-nAChR抑制剂(MLA)和 α金环蛇毒素可以扭转proangiogenic尼古丁的影响。然而,必须指出 α金环蛇毒素和MLA也与高亲和力结合 α9-nAChR。因此,可能会有部分的参与 α在proangiogenic 9-nAChR尼古丁的影响( 56]。乙酰亚基的参与nicotine-induced血管生成被siRNA技术进一步验证。

一般来说,尼古丁诱导细胞增殖、血管生成迁移,并通过nAChR-associated下游细胞凋亡信号转导MAP激酶等pi3激酶/ Akt, NF - κB, β-arrestin通路( 50- - - - - - 53, 57- - - - - - 60]。通过上面的信号转导,这是发现在nonneuronal组织,尼古丁等诱导生长因子的分泌 βFGF, TGF αVEGF, PDGF [ 61年),upregulation calpain家族的蛋白质( 62年],cox - 2和VEGFR-2 [ 63年]。最有趣的是,VEGF和 βFGF-induced人类微血管内皮细胞(HMVEC)迁移和血管生成需要激活(乙酰胆 64年]。

从力学上看,尼古丁可以诱导激活NF - κ通过MAP激酶B和PI3K / AKT信号通路,促进生存,内皮细胞的增殖和血管生成( 65年]。进一步研究显示药理解剖尼古丁的影响细胞周期进展,细胞凋亡和分化( 43),这表明 α7-nAChRs角质细胞表达是很重要的。此外,大细胞癌,鳞状细胞癌,腺癌的小气道和肺泡II型细胞的起源,以及永生的大型small-airway上皮细胞都证实尼古丁和亚硝胺激活PI3K-Akt通路和NF - κB,导致刺激增殖和抑制化疗所致的细胞凋亡( 66年, 67年]。最近,一项研究也表明,AKT生存信号nicotine-mediated致癌过程中扮演着重要的角色在人类乳腺癌细胞( 28]。

此外, β-arrestin-1 Src激酶也似乎是关键球员调停尼古丁的促有丝分裂的影响。Src家族的蛋白质酪氨酸激酶被发现是一个关键组成部分多个受体介导的信号通路调节增殖,生存、转移和血管生成。此外,尼古丁还促进癌细胞诱导基质金属蛋白酶2和9日入侵以及纤溶酶原激活物物的表达(urokinase-type纤溶酶原激活物及其受体)通过cox - 2和VEGFR的监管 63年]。

综上所述,尼古丁通过刺激促进细胞增殖和肿瘤血管生成乙酰胆。烟碱受体拮抗剂,如梅坎米胺和 α金环蛇毒素,证明有效的治疗应用。因此,特定的发展,强有力的乙酰类似物和拮抗剂可以为治疗提供新方法neovascularization-related疾病包括癌症,心血管疾病,黄斑变性。

 5。吸烟,乙酰胆,和癌症

青鸾吸烟与癌症病因学联系。我们所知,吸烟引起的转换可以抽象为两个方面:(1)吸烟化合物的混合物,亚硝胺致癌和NNN发起者的角色里(间接致癌物,最重要在肺癌和膀胱癌肿瘤发生模型)。相比之下,尼古丁已经证明是一个cocarcinogenic因素致癌作用的发挥促进作用在烟草替代疗法( 68年]。尼古丁和亚硝胺被认为是致癌物质,对DNA,和大多数报道提出,由此产生的DNA加合物的化学性质可以导致不同的基因变化存在在人类癌症 69年- - - - - - 71年]。(2)尼古丁,NNN或亚硝胺有强壮的能力来上调乙酰表达式促进信号级联,所有这些事件导致一个强大的反馈循环,导致增强癌症细胞增殖、迁移和转移。因此,了解每个组织中的乙酰胆的功能多样性可以提供有用的前景和丰富的小说癌症治疗策略的设计。

因为大脑是最好的器官特征的作用在调节神经递质乙酰胆碱乙酰胆 72年),大脑中的尼古丁与乙酰亚基之间的相互作用提供了尼古丁上瘾的基础。几十年来,乙酰通常被认为只存在于神经系统(神经乙酰)和神经肌肉接头(肌肉乙酰胆)。然而,在过去的20年里,越来越多的研究表明,也可以表达口头(乙酰胆 34),mechanosensory头发( 73年],气道上皮细胞( 74年, 75年),他们扮演着不同的角色在正常细胞的发育和功能。此外,最近的研究也表明证据表明乙酰胆及其生理配体如胆碱和乙酰胆碱在哺乳动物和普遍表示,更重要的是,在癌细胞 24- - - - - - 26, 76年- - - - - - 80年]。第一项研究,涉及1989年报道肿瘤生长调节乙酰胆( 81年),在接下来的几十年里,许多研究表明,乙酰是关键分子和中央监管机构组成的复杂网络的刺激抑制增长的控制合成和释放的神经递质( 23, 26, 82年, 83年),血管生成( 58),转移( 25],甚至凋亡[ 84年- - - - - - 86年在癌症细胞微环境。此外,乙酰也发现触发细胞内信号通路在细胞类型特异的方式。一个

乙酰的表达在哺乳动物细胞和各自不同的监管职能表明这些受体的调制,由于慢性接触烟草成分或其他环境和生活方式的因素,导致癌症的发展( 1]。这个假说得到了发现烟草致癌的亚硝胺,亚硝胺和NNN是受体激动剂 α7-nAchR和heteromeric αβ乙酰胆,分别 87年];这两种亚硝胺引起肺癌在实验室的动物 88年]。亚硝胺的亲和力 α7-nAChR被发现尼古丁高出1300倍,而heteromeric某某的亲和力 αβ乙酰胆是高出5000倍 34, 87年]。因为他们的高亲和力乙酰胆、亚硝胺、某某,而非尼古丁,可能实际的配体乙酰胆在吸烟的环境中。因此,许多上瘾,神经心理学和cancer-stimulating影响当前归因于吸烟尼古丁可能是由于这些亚硝胺。支持这一假说,一项研究显示,亚硝胺的绑定 α7-nAChR引起Ca的涌入2 +进入肺细胞,产生的电压门控钙膜去极化激活2 +渠道( 49]。这些表达式最终调节乙酰胆 27, 89年]。这些数据显示出强烈的正反馈循环与乙酰信号,最终导致正常细胞进入癌前阶段的转换。尽管所有乙酰阳离子通道,它们调节细胞类型特异的方式在一个多样化的功能。这种功能的多样性也反映在不同细胞起源的癌症。在下面几节中,最新和最重要的两个nAChR-induced癌症形成模型将会说明。

 6。<大胆> <斜体>α< /斜体> < /大胆> 7-nAChRs和肺癌

的存在乙酰胆在肺癌细胞系调查自1989 - 1990年;第一个报告表明,尼古丁和亚硝胺绑定到乙酰刺激的扩散人类小细胞肺癌(SCLC)细胞通过自主nervous-system-dependent监管肺癌细胞( 81年, 90年]。这项研究由Maneckjee然后审阅和1990年和1994年明娜展示身上观察到尼古丁诱导下响应的逆转凋亡阿片类药物在小细胞肺癌和非小细胞肺癌细胞株( 91年, 92年]。另一个实验室发现尼古丁影响人类小细胞肺癌细胞系的增殖通过刺激血清素的释放,而作为自分泌生长因子在这些细胞( 93年]。反过来,这些发现导致假设人类呼吸道上皮细胞表达所有必需的组件合成和分泌乙酰胆碱的家人和乙酰亚型。

尼古丁暴露引起的增强表现 α7-nAChRs,这会导致大量的Ca2 +和激活下游信号,如蛋白激酶C, Raf-1, extracellular-signal调节激酶(ERK) 1/2,原癌基因,导致细胞增殖,增加癌细胞迁移,转移或细胞凋亡的抑制作用。西和他的同事们( 66年)表明,冗余Akt激活尼古丁及其致癌物质亚硝胺导数可以导致吸烟致癌nonimmortalized人工气道上皮细胞。在这项研究中,正常的人类支气管上皮细胞(NHBE)被迫通过烟碱转化的一种蛋白激酶激活改变上皮细胞生长特点。特异表达尼古丁后NHBE增长管理是一致的 在活的有机体内观察的主动吸烟者增加增殖指数被认为与前吸烟者相比。保护长期serum-deprivation-induced凋亡,授予尼古丁被LY294002或DH减毒 βE,和保护授予NNK,被LY294002或减毒 α-BTX [ 66年]。这项研究表明,除了促进细胞存活或转换过程,从尼古丁乙酰激活或NNK-induced Akt信号需要减少接触抑制和细胞对外源性生长因子或细胞外基质的依赖。它显示,丰富 α7-nAChR表达在人类癌症细胞可以通过特定的选择性减毒拮抗剂。最近,舒乐问[ 94年)也证明了亚硝胺与 α7乙酰胆,导致肺癌的发展。参与正常细胞的信号转换可能是因为重要的可逆upregulation α1, α5, α7亚基在人支气管上皮细胞,这些细胞暴露在尼古丁(100海里) 在体外为72小时。因为研究表明 α7是介导的主要乙酰亚基尼古丁在肺癌细胞的增殖的影响( 33, 95年- - - - - - 99年), α7-nAChR可能是一个有价值的分子目标专门为肺癌治疗( One hundred.- - - - - - 102年]。

 7所示。<大胆> <斜体>α< /斜体> < /大胆> 9-nAChRs和乳腺癌

乳腺癌细胞雌激素受体的表达提供了一个治疗目标通过使用雌激素受体拮抗剂,但是他们的使用有助于乳腺癌的一个不幸的刺激开发通过药理使用雌激素,雌激素受体的配体。雌激素是最近发现不同调节乙酰胆亚型( 5],乳腺癌乙酰胆的表达可能同样为乳腺癌治疗提供一个新的目标,而尼古丁乙酰胆的配体,可以刺激乳腺癌的增长被发现。

的 α9-nAChR homopentamer是知道在协调中起着核心作用角化细胞粘附和能动性在伤口愈合 4]。李等人。 26)表明, α9-nAChRs被发现在许多上皮广泛表达,肺癌、乳腺癌细胞系,大多数相同的细胞系也表达了 α5, α10-nAChRs [ 26]。的 α9-nAChRs原发肿瘤中存在和良性的乳腺组织从患者获得;然而,乳腺癌细胞增加了 α9-nAChR表达式与周围的正常组织。李等人乳腺癌mda - mb - 231细胞,使用中 α9-nAChR表达式被静音了,表明降低 α9-nAChR表达式将减少核扩散和致瘤的潜力 在体外和 在活的有机体内化验。细胞诱导 α9-nAChR基因表达也产生正常乳腺上皮细胞(MCF-10A)被尼古丁转化或NNK治疗,和实验表明,增加 α9-nAChR表达式 在体外增强扩散和集落形成。同样,小白鼠皮下注射nicotine-transformed MCF-10A细胞诱导表达水平的提高 α9-nAChRs显示增强肿瘤异种移植卷暴露在尼古丁。几项研究已经报道,尼古丁降低阿霉素的细胞毒性,促进迁移通过一个涉及C和cdc42蛋白激酶信号级联,并诱发增殖,入侵,epithelial-mesenchymal过渡的乳腺癌细胞( 103年- - - - - - 105年]。更具体地说,这些研究提供证据表明乙酰胆 α9-nAChR,可能在乳腺癌致癌作用,扮演着主要角色一样 α7-nAChR通常与肺癌有关( 66年),进一步支持流行病学研究,揭示了一个乳腺癌之间的联系和暴露于香烟烟雾中 106年]。总之,上述证明 α9-nAChRs表达式击倒确实可以抑制乳腺癌细胞的生长,而过度的 α9-nAChRs,伴随着长期治疗尼古丁,使正常乳腺上皮细胞转化 在体外和 在薇芙o实验研究。

 8。开发药物针对乙酰胆 8.1。乙酰受体激动剂

最近的研究表明,香烟中的尼古丁不仅是一种有害的产品,但它也是一个治疗乙酰胆刺激提高伤口愈合的临床前模型( 53, 58, 107年, 108年]。值得注意的是,这些研究在动物模型中进行,没有乙酰受体激动剂或拮抗剂的副作用报道。一些神经系统疾病与衰老相关与减少大脑中的血管生成,和水平的变化在vascular-related细胞乙酰胆在阿尔茨海默病( 109年, 110年),这表明可能存在一个角色基于尼古丁的治疗神经系统疾病。

许多研究,临床使用的药物目标进行乙酰胆数月,导致长期受体属性和/或数量的变化。因此,这些药物可分为两类: α7-nAChR或非 α7-nAChR目标代理。有许多潜在的药物针对乙酰胆,它们中的大多数都是受体激动剂,可用于治疗各种神经系统的紊乱。例如,GTS-21, tc - 5619,或执行副总裁- 6124可用于精神分裂症治疗( 111年]。的主要目标疾病认知增强剂是阿尔茨海默氏症。在阿尔茨海默氏症的大脑组织,皮层乙酰胆( α4 β2)明显减少(> 80%),反映了胆碱能赤字与阿尔茨海默病( 112年]。飞行员使用尼古丁贴片试验证明改进的关注在阿尔茨海默氏症患者 113年]。有趣的是,pharmacoepidemiological研究表明阿尔茨海默氏症的发生率减少在那些以前吸烟的数量 114年]。潜在的保护作用(−)尼古丁的神经退行性疾病可能与神经保护特性观察尼古丁和其他乙酰活化剂 在体外和 在活的有机体内实验研究。据我们所知,阿尔茨海默氏症特定疾病疗法的主要受体激动剂 α7-nAChR。例如,ssr - 180711, mem - 3454 / r - 3487, mem - 63908 / r - 4996, azd - 0328和s - 24795。的 α4 β2-nAChR受体激动剂tc - 1734和s - 38232;这些药物显示承诺在临床前认知模型( 111年]。其他相关药物的行动 α4 β2-nAChR也可以应用于戒烟,注意缺陷多动障碍、认知功能障碍和抑郁( 111年]。

 8.2。乙酰拮抗剂

神经毒素通常用来区分神经乙酰胆受体亚基组合( 115年, 116年]。神经毒素lophotoxin、neosurugatoxin erysodine, α英国达人,生物碱DH βE有竞争力乙酰拮抗剂显示选择性 β2-containing乙酰胆,特别是 α4 β2亚型( 117年]。最新的研究暗示乙酰拮抗剂可用于抗癌药物。而 α7-nAChRs过表达在吸烟者的肺小细胞癌( 118年), 在体外实验表明,恶性增长可以停止使用蛇神经毒素( α神经毒素)或蜗牛个( α个),这些都是用于乙酰胆的隔离和生化特性,因为它们是竞争对手的乙酰胆 119年]。的存在 α7-nAChR抑制剂,如methyllycaconitine (MLA)和 α金环蛇毒素,被发现有逆转癌症发展过程中尼古丁的proangiogenic效应( 50- - - - - - 52, 54]。Russo和他的同事证明了几个天然化合物显著抑制非小细胞肺癌细胞增殖和抑制肿瘤的生长 α7-nAChR表达式。这些数据确定显著减少裸体小鼠的肿瘤生长orthotopically道A549-luciferase细胞(未经处理的小鼠活细胞的4.6%和31%)。具体的 α7-nAChR拮抗剂可以接受诱导细胞凋亡蛋白(还存在激活3、9、2、P53和坏)和减少生存信号(激活PI3K-Akt、MAPK和NF - κB通路) 在体外和 在活的有机体内实验。这些数据表明 α7-nAChR-targeted化学物质形成一个有前途的潜在的抗癌药物开发。然而,必须指出 α金环蛇毒素和MLA也高亲和力结合 α9-nAChR。因此,可能会有部分的参与 α在proangiogenic 9-nAChR尼古丁的影响( 120年, 121年]。

最近,的参与 α9-nAChR痛苦已经被大量的实验观察,建议和政府乙酰受体激动剂可以降低导致的行为在一些研究[ 122年- - - - - - 124年]。Virus-mediated超表达的 α9-nAChR亚型专门被发现在乳腺癌肿瘤( 26]。而不是使用竞争乙酰抑制剂,自然化合物研究和证明有抑制癌症细胞增殖。例如,一个非常低的浓度garcinol (1 μ米)的果实可食 藤黄属植物籼抑制乳腺癌细胞增殖的差别通过对这些nicotine-induced α9-nAChR和细胞周期素D3表达( 27]。等天然化合物 毛地黄黄酮和 槲皮素也抑制人类乳腺癌细胞增殖的差别通过对这些细胞表面 α9-nAChR亚基表达在人类乳腺癌细胞,细胞的联合治疗 毛地黄黄酮和 槲皮素协同抑制AKT激活( 28]。在另一项研究中,你等人发现,雌二醇和nicotine-induced α被9-nAChR蛋白表达 epigallocatechin-3-gallate(EGCG) [ 125年]。这些发现暗示可能chemopreventive EGCG通过抑制雌激素的能力——或者nicotine-induced α9-nAChR蛋白表达,被授予smoking-mediated乳房肿瘤发生。所有的这些发现提供了分子证据可能chemopreventive或化疗smoking-mediated乳腺肿瘤发生的能力。一如既往,之间的调节乙酰胆活动必须维护一个平衡限制病理性血管生成,导致对患者的潜在毒性。

 9。结论

流行病学和实验研究针对乙酰胆已经明确,各种类型的烟草产品导致癌症。改进的理解对任何相关的致癌机制将导致癌症预防的新方法。烟草致癌物在过去的二十年里,一些有价值的生物标志物被发现,从而增加我们的了解癌症诱导的机制。吸烟造成的多种肿瘤促进作用和致癌物质,必须有针对性的毒物。理想的药物目标这些影响必须在动物模型和人类最小的毒性,可能可以实现通过使用天然化合物剂量没有比现在常见的食物,比如蔬菜,维持人体的动态平衡。目前,大多数化合物在调查中受体激动剂或部分受体激动剂。鉴于尼古丁的负面影响免疫系统功能,subtype-selective受体拮抗剂治疗药物也可能是有益的。乙酰胆在组织的存在,除了中央和周边神经系统,例如,免疫系统,胃肠道,肺癌、乳腺癌、和膀胱,可以提供额外的治疗靶点受体subtype-selective乙酰配体当这些变得可用。

 确认

这项研究是由美国国家科学委员会(95年格兰特NSC - 2320 b - 038 - 016 - my3 Y.-S博士。何鸿燊和格兰特NSC 96 - 2314 - 038 - 002 b Ch.-H博士。吴)和试行(doh100 - td - c - 111 - 008)。

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