乔 肿瘤学杂志 1687 - 8469 1687 - 8450 Hindawi出版公司 391564 10.1155 / 2011/391564 391564 研究文章 在西班牙死亡率最高的特定胃癌人群中HER-2的评估 Cidon e U。 1 Centeno r·G。 2 Lagarto e . G。 2 它 j . I。 2 雷达斯酒店 德克 1 肿瘤科 临床大学医院 47005年巴利亚多利德 西班牙 uva.es 2 病理部门 临床大学医院 47005年巴利亚多利德 西班牙 uva.es 2011 19 09 2011 2011 13 02 2011 21 08 2011 05 09 2011 2011 版权所有©2011 e.u. Cidon等。 这是一篇在知识共享署名许可下发布的开放存取的文章，它允许在任何媒体上无限制地使用、传播和复制，只要原始作品被适当地引用。

胃癌(GC)仍然是全球癌症相关死亡的第二大原因。根治性切除是早期治疗的主要方法，对晚期患者的总生存率影响不大。HER-2是最相关的生物学因素。 目的．本研究旨在揭示HER-2阳性与胃癌完全切除患者生存的关系。 方法．回顾性研究2003-2005年在本院确诊的胃癌患者。手术标本进行免疫组化(IHC)，病例中+/++/+++标本同时进行HER-2荧光原位杂交(FISH)分析，并根据专家共识进行分级。 结果．包括120例。总表达量为7.5%。HER-2阳性与女性性别、晚期或组织学分级、肠道类型相关。HER-2阳性患者早期复发率更高(66.6% vs 35.4%， P ＝ 0.048 ）.c-erbB-2阳性的中位DFS为15个月(范围2-67个月)，OS为25个月(范围10-67个月)。在c-erbB-2患者中，中位DFS为27个月(范围5-67个月)，该样本的OS为47个月(范围29-67个月)。 结论．这些结果强调HER-2阳性在胃癌中作为独立预后因素的相关性，并支持目前日常实践中的分析。

 1.介绍

尽管近几十年来胃癌(GC)的总发病率有所下降，但它仍然是世界范围内癌症相关死亡的第二大原因[ 1］.发病率和存活率两种模式在地域上都有很大的差异[ 2]日本的生存率最高，其高发病率导致在高危人群中实施筛查措施。这些措施实现了更高的早期发现率和良好的预后[ 3.- - - - - - 5］.

西班牙的存活率高于欧洲平均水平，23%的患者在5年后仍能存活，但其发病率较高的地区之一（卡斯蒂利亚和莱昂）除外，那里的死亡率最高[ 6］.

目前，根治性切除仍是治疗的主要手段，尽管手术技术有了进步，新的治疗策略也有了发展，如化疗或围手术期放化疗，但总生存期(OS)并没有明显改善[ 3.， 7］.

近年来，GC的表示模式发生了变化[ 7]，近端肿瘤的发病率相对增加。尽管它们的生物学行为不同，临床病程比远端肿瘤更具侵袭性，但对新的预后因素的认识进展甚微。因此，TNM分期仍然是最相关的预后因素。因此，存在广泛的异质性在具有相同肿瘤阶段的个体中。此时，有必要使用额外的分类参数或生物标记物来识别具有不同生物学特征的患者亚组，这些亚组与预后和/或治疗反应更密切相关[ 8］.

在这种情况下，更好地理解GC的生物学基础将是有帮助的。近年来，许多与散发性胃癌发生有关的生物因子已经被发现，但其中大部分的临床相关性尚未得到证实[ 9]HER-2蛋白是一种跨膜酪氨酸激酶受体，是表皮生长因子受体（EGFR）家族的成员[ 8].该家庭由四名成员组成（HER-1至HER-4）。除HER-3外，所有的HER-3与配体结合的胞外结构域、短跨膜结构域和具有酪氨酸激酶活性的胞内结构域具有相同的分子结构。HER-3是该家族的一个独特成员，因为其激酶结构域缺少某些已知对其他k酶[ 10］.

配体与其受体结合引发信号级联，影响肿瘤生物学的许多方面，如细胞分化、增殖和细胞存活[ 11， 12］.

HER-2蛋白是由位于染色体17q21上的一个基因编码的，该基因在肿瘤中起致癌基因的作用，因为它的过表达诱导了该蛋白在细胞膜上的放大，从而使恶性细胞获得了有利的生长特性。

her - 2的角色发展的许多类型的癌症是众所周知的,尤其是在浸润性乳腺癌中蛋白表达降低的细胞膜和/或检测到基因扩增10 - 34%,与预后差关联和预测化疗和激素治疗反应差( 8］.尽管这种过表达也在包括GC在内的其他肿瘤中检测到，但其对预后的影响尚未确定[ 13， 14］.曲妥珠单抗的出现增加了人们对这种生物因子的兴趣，曲妥珠单抗是一种人源化IgG1单克隆抗体，它特别结合HER-2的细胞外结构域，提高了乳腺癌早期和晚期的生存率[ 8］.这些结果鼓励研究HER-2蛋白在其他高发病率和治疗选择较少的肿瘤中的预后意义，如胃癌。HER-2在本病中过表达于1986年由免疫组化(IHC)首次描述[ 8］.一些已发表的系列研究表明，免疫组化法的阳性率在6.8%至34%之间，荧光原位杂交法或FISH法的阳性率在7.1%至42.6%之间[ 15- - - - - - 17］.

他们在肠型肿瘤和近端(胃食管交界处)也显示出较高的阳性率[ 8］.

另一方面，Funato等人使用过表达HER-2的GC细胞株，发现这使顺铂具有敏感性，提示阳性可能是对该药物反应的一个预测因子[ 18］.

尽管有几项研究试图证明它的预后作用，但这还没有得到确切的证实[ 13， 14］.一些研究表明，胃癌根治性切除术后的过表达和/或扩增可能是与胃壁浸润深度、淋巴结浸润程度、未分化肿瘤、无病生存(DFS)或OS降低相关的独立预后因素[ 15- - - - - - 17， 19］.

本研究试图证明HER-2阳性与居住在西班牙中部胃癌高危地区并接受完整切除的特定人群患者的生存之间的关系。

 2.材料和方法 2．1.研究设计和符合条件的人群

这是一项回顾性研究，对2003年至2005年期间被诊断为胃癌的患者进行了组织病理学分析，由valalladolid临床大学医院(Castilla and León, Spain)病学系进行。年龄大于18岁的男性和女性，如果组织学上证实为胃或胃食管交界处的腺癌，则符合纳入条件。所有患者必须接受完全根治性切除R0，并遵循我们机构标准的随访。主要排除标准包括诱导化疗或诊断时的转移。

 ２.２.病理研究

分析是在组织切片上进行的，这些组织块通常用福尔马林固定并包埋在石蜡中。通过免疫组化对这些样本进行过表达分析，在有+/++/+++的情况下，这些样本还使用下面所述的技术对HER-2扩增进行了分析。

根据制造商方案，通过HercepTest试剂盒(DAKO K5207样品手工工艺编号)对肿瘤进行HER-2状态免疫组化检测。在IHC的评估中，我们根据GC评分小组的建议，采用膜染色分级法，分为0、1+、2+、3+ 4个等级[ 20.)(见表 1）.

胃癌和胃食管交界处癌HER2的免疫组化评分，根据诊断标本的类型。

包含IHC 手术标本 活检标本 HER2过表达解释
0 小于10%的肿瘤细胞没有反应性或膜性反应性 在任何肿瘤细胞中没有反应性或膜性反应性 负
+ ≥10%的肿瘤细胞有微弱或几乎觉察不到的膜性反应;细胞只在细胞膜的一部分发生反应 不论肿瘤细胞染色的百分比如何，肿瘤细胞簇有微弱或几乎觉察不到的膜性反应 负
++ ≥10%的肿瘤细胞有弱到中度完全、基底外侧或侧膜反应性 肿瘤细胞簇具有弱到中度完全、基底外侧或侧膜反应性，不论肿瘤细胞染色的百分比 模棱两可的
+++ ≥10%的肿瘤细胞具有强的完全、基底外侧或侧膜反应性 不论肿瘤细胞染色的百分比如何，肿瘤细胞簇具有强烈的完全、基底外侧或侧膜反应性 积极的

我们也做了FISH。在这个过程中，我们使用了DAKO试剂盒pharmDx。HER-2的扩增率由HER-2拷贝数/着丝粒数的比值(HER-2/CEP 17(着丝粒探针17))决定。≥2为阳性，表明基因扩增。17号染色体多体定义为平均每个细胞≥3个CEP 17信号。

分析由两位经验丰富的病理学家独立进行。如果评估结果不一致，则由双方共同分析，结果一致。

如前所述，该技术与免疫组化常规联合应用于至少+免疫组化的所有患者，以评估一致性。

 ２.３.端点

主要终点为DFS和OS。DFS定义为从根治性手术到复发、除癌症以外的任何原因死亡或最后一次随访的时间。骨肉瘤被认为是根治性切除直到任何原因死亡。

次要终点包括GC中过表达和/或扩增的频率，进展的时间，以及过表达和/或扩增与其他病理、解剖或相关人口统计学特征的关系。

 ２.４.研究变量

我们回顾了每个病例的病历，并收集了临床、人口统计学和病理资料。

人口统计资料包括患者的籍贯、年龄和性别。

临床病理资料包括:肿瘤位置、内镜表现、Lauren的组织学类型、内镜诊断日期、根治性切除日期、TNM病理分期、转移淋巴结/分析淋巴结比例、辅助治疗、复发日期、复发位置、复发类型(单/多)、停药日期或最后一次随访日程、最后一次随访时的患者状态、死亡日期和原因。

 2．5．统计分析

数据被纳入为此目的而设计的数据库中，以便使用SPSS 8.0进行后续统计分析。

我们在根据HER-2状态分层的汇总分析中对病例特征进行了描述性研究。

使用卡方检验对统计关联进行了评估。

定量变量用中位数和极差表示。定性变量的绝对值和百分比。生存资料采用Kaplan-Meier法进行分析，log-rank检验有统计学意义。我们进行了单因素和多因素分析，以确定HER-2过表达和/或扩增等因素作为独立与DFS和OS相关的预后指标的作用。

 3.结果 ３．１．c-erbB-2的阳性率及与其他临床病理因素的相关性

我们分析了120例接受完全根治性胃癌切除术的患者。病人的特征如表所示 2．

研究的人口特征。

特征 N
年龄中位数(范围) 56 (26 - 83)
性
男人 72
女性 48
位置
Antrum-pylorus 94
 胃食管体 26
胃癌类型
肠 59
扩散/混合 25/46
节点
涉及到 98
不涉及到 22

8例肿瘤中HER-2蛋白经IHC 3+高表达，7.5%肿瘤中总表达(IHC 3+或IHC 2+及FISH阳性)。这些结果如表所示 3.．

her - 2阳性。

包含IHC N 鱼 和合率
+++ 8 8放大 100％
++ 6 1放大 16日,6%
+ 7 0 0％

发病率 c-erbB-2肿瘤主要位于逆行幽门(虽然在这一点上没有发现统计学意义)和肠型的女性阳性较高。此外，发现晚期肿瘤(pT3-4和淋巴结累及)的患者在亚组中也占较大比例 c-erbB-2如表所示 4．

HER-2阳性与临床病理因素相关。

临床病理因素 N P
性
男性 3. 0.019
女 6
组织学分级
1 3. 0.024
2 2
3. 4
组织学类型
肠 8 0.038
其他 1
位置
Antral-pylorus 7 0.096
食管胃联合和体 2
pT
pT3-pT4 7 0.034
其他 2
转移性淋巴结
是的 7 0.031
没有 2
３．２．递归式

中位随访38个月(15-67个月)后，HER-2阳性患者的复发率为66.6%(9例中6例)。

这些病例中位复发时间为9个月(范围2-16个月)，而HER-2阴性患者中位复发时间为19个月(范围15-38个月)，差异有统计学意义( P ＝ 0.04 ）.

大多数HER-2阳性肿瘤的复发是在远处或合并(局部和远处)，而在其中1例中，尽管他不适合根治性治疗，但在对照内镜下仅检测到局部复发。在肿瘤复发的患者中，根据肿瘤的状态，观察到复发的时间有统计学意义的差异 c-erbB-2因此，HER-2阳性亚组（6名患者中的4名）诊断后第一年（早期复发）的患者比例高于阴性亚组（66.6%对35.4%）， P ＝ 0.048 ）.

 ３．３．生存

在整个研究期间，我们记录了2例(22.3%)死于肿瘤的亚组患者 c-erbB-2积极的。在这个亚组中，有3人没有患病迹象。其余的人正在接受姑息治疗。总体中位DFS c-erbB-2阳性为15个月（范围2-67个月），而HER-2阴性为27个月（范围5-67个月）( P ＝ 0.04 ）.HER-2阳性的OS为25个月(范围10-67个月)，但伴有 c-erbB-247个月为阴性(范围29-67个月)( P ＝ 0.039 ）.

 3．4．单因素和多因素分析

我们的单因素分析显示HER-2状态、性别、晚期、淋巴结转移与生存差相关。

多变量Cox分析仅确定了患者的状况 c-erbB-2晚期为独立预后因素(数据未包括在内)。

 4.讨论

我们的研究结果发现，在IHC ++病例中HER-2蛋白的过表达通过扩增HER-2/neu癌基因得到证实，是胃癌根治性切除后独立的预后因素，与早期复发(根治性切除后一年)有统计学意义。

因此，我们发现在这个时间段出现的复发中，66.6%为HER-2阳性亚组，而在HER-2阳性亚组中为35.4% c-erbB-2否定的( P ＝ 0.048 ）.

另一方面，单因素和多因素分析也显示，它是一个独立的因素，与较差的生存相关。这两个事实使我们的结果与其他已发表的研究(前瞻性或回顾性)一致，提示HER-2/neu基因状态的常规评估应该成为一项规则，因为它是GC的一个新的预后因素。

该分析还检测到根据HER-2状态亚组的中位复发时间有统计学意义的差异。通过这种方法，我们获得了HER-2阳性患者(中位9个月)较HER-2阴性患者(19个月)更短的时间。同样，DFS和OS的差异也有利于过度表达和/或扩增的病例 c-erbB-2没有检测到。

García等人发表在2003年Ann of Surg Oncol上的这项研究表明，HER-2阴性患者的生存数据在统计学上也很有利[ 19我们的研究发现。

我们还发现，患者的阳性率之间存在显著的统计学关联 c-erbB-2女性、未分化的组织学分级肿瘤、肠道组织学类型和有无淋巴结转移，与有无6个以上淋巴结转移有有趣的相关性( P ＝ 0.052 )，虽然意义不大。

相反，我们没有发现肿瘤的位置有显著的相关性(相对于其他位置)，尽管大多数肿瘤位于幽门。在这个问题上，我们不同于其他已发表的研究，这些研究发现了积极与 c-erbB-2胃食管交界处有肿瘤。Tanner等人发现位于胃联合或胃其他区域的肿瘤的阳性率分别为24%至12%，[ 21］.ToGA的试验也以同样的方式显示，结果介于32%到18%之间[ 22),分别。

另一方面，关于GC中蛋白过表达与基因扩增的一致性一直存在争议。最近的研究报道了免疫组化过表达和FISH扩增之间的高度相关性。

Yano等人的研究发现总体一致性为87% (IHC ++为58.8%，IHC ++为88%)[ 23］.ToGA试验也发现了整体一致性的高比率(87%)[ 22］.

所有这些研究也表明外科标本和活检标本之间的一致性很高。

与其他研究相比，我们的研究得到的一致性率较低，与上述研究有很大的不同。我们获得的总体一致性为42.8%，这意味着21例IHC (+ to +++)阳性病例中只有9例FISH显示癌基因扩增。在文献中，这被认为是由于免疫组化0/1+病例也有FISH基因扩增。在ToGA试验中，IHC ++和FISH阳性中检测到这一事实的比例几乎相同(分别为23%和26%)[ 22］.但我们没有对IHC为0的病例进行FISH检测。

我们通过免疫组化检测发现HER-2与+++的一致性为100%，所有患者均有FISH癌基因扩增。相比之下，在IHC ++病例中，一致性要低得多，仅在16.6%的患者中发现。

这一发现可以支持癌基因扩增的假设 c-erbB-2Kameda等人认为，可能不是GC细胞膜中蛋白过表达的唯一机制[ 24］.另一方面，好莱坞和赫斯特的作品[ 25也提示HER-2的过表达可能通过其他分子策略发生，如其他基因的转录激活。对这种差异的另一个合理解释可能与CG中HER-2低过表达有关。这可能涉及一抗非特异性结合或结合高估的假阳性率较高。综上所述，我们的研究显示HER-2的阳性率较低，但与文献中发表的其他系列研究相似，接近20世纪90年代发表的最初系列，甚至是最新的Grávalos和Jimeno研究[ 8］.这可能是由于在诊断时排除了转移瘤患者，甚至在我们的项目中考虑了较长的纳入患者的时间，标本固定方案的许多差异可能在一定程度上导致了假阴性的出现。

 5.结论

CG是全球第二大癌症死亡原因，因为大多数癌症诊断为晚期，没有治愈的机会。在这种情况下，全身化疗仍然是唯一的治疗选择，尽管效果不佳，因此需要新的策略。

每一次都有更多的证据表明HER-2在这些患者中的重要性，正相关于由于疾病侵袭性的增加而导致的较差的生存结果。

有实验模型显示，曲妥珠单抗(一种抑制HER-2的单克隆抗体)抑制人GC的生长。由于这些有希望的数据，已经进行了该抗体与基于铂的化疗结合的临床试验，并取得了良好的结果。

我们的工作有助于强调这种生物标记物在西班牙中部高危GC人群中的重要性。虽然这是一项回顾性研究，但其局限性已经被描述，结果使我们更好地理解这种蛋白作为预后标记物和间接作为治疗性预后评估指标的相关性tic的目标是并鼓励我们继续研究分子途径，以改善整体结果并优化临床应用。

 资金

这项研究得到了卡斯蒂利亚卫生部和León(西班牙)的拨款支持(SAN/1817/2008号命令)。

 承认

感谢藤本大内香织博士(日本研究中心)的支持。

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