莱托 脂类杂志 2090 - 3049 2090 - 3030 Hindawi 10.1155 / 2021/9883352 9883352 评论文章 当前的管理指导方针高脂血症:沉默的杀手 https://orcid.org/0000 - 0002 - 2357 - 5646 苏 礼来公司 1 https://orcid.org/0000 - 0001 - 5083 - 5864 米塔尔 意图 1 https://orcid.org/0000 - 0002 - 1271 - 7880 Ramgobin Devyani 2 耆那教徒的 拉胡尔 3 耆那教徒的 罗希特 4 Wertz 菲利普·W。 1 医学院的 宾夕法尼亚州立大学医学院 好时 巴勒斯坦权力机构 美国 2 托罗学院骨科医学 米德尔顿 纽约 美国 touro.edu 3 印第安纳大学医学院的 印第安纳波利斯 在 美国 indiana.edu 4 内科 宾夕法尼亚州立大学米尔顿好时医疗中心 好时 巴勒斯坦权力机构 美国 pennstatehershey.org 2021年 6 8 2021年 2021年 8 4 2021年 23 7 2021年 6 8 2021年 2021年 版权©2021苏莉莉et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

鉴于心血管疾病的高发病率在美国,严格控制可改变的危险因素是很重要的。药物治疗有助于维持控制可改变的危险因素,如高血脂和高胆固醇血症。高胆固醇血症可导致动脉粥样硬化疾病可能增加急性冠脉事件的风险。他汀类药物治疗一直是治疗高胆固醇血症的中流砥柱,虽然备受推崇,他汀类药物治疗也有副作用,可能导致病人不服从。因此,各种药物正在开发管理高胆固醇血症。本文将讨论角色,脂质在动脉粥样硬化疾病的病理生理学,回顾当前的脂质管理指南,并讨论新治疗方案替代他汀类药物治疗。

 1。介绍

心血管疾病死亡的主要原因是在美国,每年夺去65000人的生命( 1]。心血管疾病与文献中许多可变的危险因素,尤其是血压、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL),葡萄糖耐受不良,和吸烟 2]。

高总胆固醇,低密度脂蛋白、高密度脂蛋白和甘油三酯,被认为是大于或等于240 mg / dL。从2015年到2016年,美国疾病控制和预防中心报告说,2900万年(12.4%)的美国成年人有一个总胆固醇升高。低高密度脂蛋白水平被认为是小于40 mg / dL的血清高密度脂蛋白。18.4%的美国成年人有着较低的高密度脂蛋白水平( 3]。与目标的低密度脂蛋白水平低于100 mg / dL, 7100万名(33.5%)的美国成年人的低密度脂蛋白水平升高只有2300万(33%)的这些人有他们的低密度脂蛋白水平控制( 4]。

越来越重要的是控制美国成年人的高胆固醇水平以减少心血管疾病的发病率和冠状动脉事件的发病率。在本文中,我们将研究在2018年美国心脏病学院/美国心脏病协会(ACC / AHA)的指导方针。正在开发的新药物降低胆固醇自2018年以来将讨论。

 2。病理生理学

血脂异常与临床水平的提高胆固醇或甘油三酯可能伴随着HDL水平下降。许多这样的病人过度肝VLDL生产与高浓度的甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇水平降低,变量水平的低密度脂蛋白胆固醇增加。过度肝VLDL生产可以由遗传因素,高碳水化合物饮食、过度饮酒、肥胖、胰岛素抵抗,和肾病综合征( 5]。低密度脂蛋白水平与动脉粥样硬化的风险有关心血管疾病(ASCVD)绝对星等和累积密度曝光时间( 6]。目前没有证据确立了高密度脂蛋白与动脉粥样硬化的保护作用[ 7]。

低密度脂蛋白和高密度脂蛋白是主要的脂蛋白内源性胆固醇酯转运蛋白;然而,他们也带着小数量的甘油三酯,磷脂,脂溶性维生素。脂蛋白脂质外层包含载脂蛋白,有几个功能,包括作为配体受体和酶辅助因子和提供脂蛋白的结构基础。低密度脂蛋白载脂蛋白包括飞机观测- 100和高密度脂蛋白载脂蛋白包括ApoA-I ApoA-II, ApoA-IV, ApoA-V ApoC-III,载脂蛋白e。脂蛋白自己提供膳食脂肪和肝脂质运输到全身组织需要脂肪酸或存储能量。例如,HDL胆固醇运输服务从边缘细胞肝脏和小肠。高密度脂蛋白运输外围胆固醇通过清道夫受体肝脏类B1和交流与TG从低密度脂蛋白胆固醇酯通过胆甾醇酯转运蛋白细胞。胆固醇酯转移到低密度脂蛋白粒子可以清除从循环到肝脏低密度脂蛋白受体介导内吞作用。然后可以水解和排泄胆汁胆固醇( 5]。

高胆固醇在体内会导致血管内斑块形成和积累,导致动脉粥样硬化性心血管疾病,总结图 1( 8]。动脉粥样硬化的发病机制的三个阶段开始,进展和并发症。低密度脂蛋白胆固醇的过程中扮演着重要的角色在起始阶段( 7]。

病理生理学高胆固醇血症导致损坏的心脏。

低密度脂蛋白粒子可以通过不正常的血管内皮和入侵导致随后的炎症。低密度脂蛋白内膜的保留的可能性是内皮细胞表型的影响和血清低密度脂蛋白的水平。转录因子Krupper-like因子2 (KLF2)已经被卷入atheroprotective血液动力学。KLF2促进抗炎、抗血栓和动脉行动内皮通过MEK5 / MEF2信号通路,降低血管内皮的易感性侵入性低密度脂蛋白粒子引起动脉粥样硬化。HMG - CoA还原酶抑制剂,广泛用于治疗高胆固醇血症,也被发现移植KLF2表达可能有助于保护心血管的影响这类药物( 9]。低密度脂蛋白入侵的可能性不正常内皮还依赖于血清低密度脂蛋白的水平。当低密度高于20 - 40 mg / dL,有剂量依赖性的概率增加低密度脂蛋白内膜的入侵和发展为动脉粥样硬化( 6]。

低密度脂蛋白粒子入侵功能失调的内皮后,可以成为改变脂质分子,氧化,或糖基化的改性低密度脂蛋白粒子( 10]。皮下LDL粒子也可以绑定到内膜的蛋白聚糖聚合在一起,进入平滑肌细胞,进一步导致脂质积累( 7]。内皮细胞的LDL入侵,单核细胞渗入皮下空间( 11]。巨噬细胞的改性低密度脂蛋白粒子和成为泡沫细胞,称为由于其高胆固醇负荷。这些泡沫细胞引起氧化应激和分泌细胞因子参与了斑块的增长,和他们的死能促进炎症,导致血管平滑肌增殖和斑块的形成 12]。最近的研究表明,平滑肌细胞化生导致泡沫细胞与巨噬细胞。虽然monocyte-turned-macrophages占多数的泡沫细胞,平滑肌细胞迁移从媒体到内膜有助于扩大斑块( 7]。动脉粥样硬化斑块形成的过程会导致减少动脉直径和斑块破裂,可能会导致缺血性或血栓性后果。

降脂药物已被证明是有效地降低动脉粥样硬化性心血管疾病的风险,强调因果血脂异常与动脉粥样硬化之间的关系。他汀类药物,β-还原酶抑制剂,减少血浆低密度脂蛋白胆固醇水平。荟萃分析显示剂量依赖性降低主要心血管事件的风险成比例减少低密度脂蛋白治疗( 6]。Ezetimibe可以抑制肠内胆固醇的吸收,Ezetimibe疗法与比例减少心血管事件有关。PCSK9单克隆抗体增加血液中的低密度脂蛋白间隙并与降低心血管事件的风险。因此,血脂异常治疗降低血脂水平可以极大地影响患者的心血管结果( 6]。

 3所示。临床表现

高胆固醇血症往往缺乏明显的症状但是心血管疾病的主要危险因素( 3]。非常高的胆固醇水平,通常出现在家族性高胆固醇血症,可以表现为黄色瘤和角膜arcus。并发症管理不当的高胆固醇血症包括颈动脉疾病、中风、外周血管疾病、高血压和2型糖尿病(T2DM)病人体内( 13, 14]。

系统性疾病与影响血脂异常包括牛皮癣、克罗恩病、炎症性肠病,慢性阻塞性肺疾病、抑郁症、慢性疼痛,慢性肾脏疾病( 14]。2017年的观察研究涉及7641欧洲人50岁以上的报道,1591名(20.8%)患者有高甘油三酯或低高密度脂蛋白水平。这些病人也更容易肥胖,2型糖尿病,超过推荐的每周饮酒的限制。55%的高三酸酯和低HDL患者没有接受任何脂质管理( 15]。

高胆固醇血症并发症可以通过足够的脂质管理管理。有很多指南关于适当的降脂药物管理局正在开发,以帮助降低胆固醇自2018年脂质准则。在本文中,我们将总结2018年ACC / AHA指南和新药研究开发自2018年发布的指导方针。

 4所示。2018啊/ ACC的指导方针

进一步更新了2013年血脂指南ACC / AHA推出了2018血胆固醇的管理方针。它承认虽然没有理想目标血液水平的支持,保持那些水平低是至关重要的,作为成年人与低密度脂蛋白胆固醇水平或低于100 mg / dL不太可能有心脏病和中风 16]。除了检查风险因素,通常与心血管疾病有关,如高胆固醇、高血压、吸烟、2018年指南还建议调查升高因素在40至75岁的老年患者,其中包括家族史和其他健康状况 16]。通过这样做,它提供了一个更个性化的风险为病人讨论。2018之外的另一个重要原则是使用冠状动脉钙化(CAC)得分,利用重新分类风险患者边缘型或中间风险,为谁他汀类药物治疗的风险是不确定的 15]。

关于治疗高胆固醇、生活方式的改变,如减少饱和脂肪的摄入,锻炼至少40分钟每周3到4次通常是治疗的第一步,除非病人ASCVD[的风险非常高 16]。

不仅2018年的指导方针允许更多个性化的保健和治疗方案通过引入nonstatin疗法如ezetimibe和胆汁酸螯合剂,但它还包括额外的风险评估策略来防止不必要的处方他汀类药物治疗。

 5。自2018年以来,新的药物

自2018年降脂指南出来,已经有大量的新的降脂药物,目前正在进行大量的实验研究,希望在不久的将来可能被带到市场。

Inclisiran可能是第一个也是唯一一个LDL-C-lowering siRNA治疗。它的目的是由医疗专业,最初被注入皮下注射剂量,第二个剂量3个月后,然后,之后,每六个月。通过增加低密度脂蛋白受体回收和肝细胞细胞表面表达,Inclisiran从而增加低密度由肝细胞吸收和降低血液中的低密度脂蛋白胆固醇水平 17]。Evinacumab抑制angiopoietin-like 3 (ANGPTL3),这本身就是一种抑制剂的脂蛋白和内皮脂肪酶负责增加甘油三酯的水平和其他脂质。ANGPTL3损失函数相关的突变通常是低密度脂蛋白胆固醇水平较低的LDL受体的独立,Evinacumab作用机制试图达到类似的结果( 18]。Vupanorsen (AKCEA-ANGPTL3)减少ANGPTL3蛋白质的生产,最终导致减少低密度脂蛋白的水平。除了减少ANGPTl3存在剂量依赖的相关性和低密度Vupanorsen也显示出降低TG, non-HDL-C和总胆固醇( 19]。Gemcabene能够提高vldl的间隙在等离子体和抑制胆固醇在肝脏和TGs的生产通过其肝脏载脂蛋白的差别liver-directed对这些C-III (apoC-III) [ 20.]。ARO-ANG3还能抑制ANGPTL3,旨在减少混合血脂异常患者的甘油三酯,降低低密度脂蛋白胆固醇( 21]。Bempedoic酸抑制atp柠檬酸裂解酶,这是一个组件的胆固醇合成途径 22]。

表 1细节一些新药,他们的作用机理,副作用,和功效。

自2018年发布的药品开发ACC / AHA胆固醇的指导方针。

药物 的作用机制 副作用 功效
Inclisiran [ 17] 小干扰RNA针对肝PCSK9合成 可能出现肌痛、头痛、疲劳、背痛、高血压,头晕 耐用,使用时有效减少51%的低密度除了其他降脂治疗17个月的治疗
Evinacumab [ 18] 单克隆抗体,抑制ANGPTL3 鼻咽炎、流感样疾病、头痛、鼻液溢 Evinacumab组在24周,患者低密度脂蛋白水平从基线下降了47.1%,而安慰剂组增加了1.9%
Vupanorsen [ 19] 目标ANGPTL3反义寡核苷酸 最常见的副作用是注射部位反应 统计上显著的剂量依赖性降低安慰剂相比ANGPTL3 (62%)、VLDL(38%)、总胆固醇(19%),和non-HDL (18%)
Gemcabene [ 20.] Downregulation肝apoC-III mRNA的表达,降低等离子apoC-III 没有观察到严重的负面影响 Gemcabene 300毫克和900毫克平均密度变化百分比 − 23.4 ± 4.7 % ( P = .005 ), − 27.7 ± 4.3 % ( P < 措施 ),分别vs。 − 6.2 ± 4.3 % 对安慰剂
ARO-ANG3 [ 21] 可以阻止针对ANGPTL3 mRNA 头痛、呼吸道感染和局部注射部位反应 治疗高胆固醇血症患者稳定LDL-C-lowering看到平均最大减少ANGPTL3 79 - 88%,低密度的39 - 42%在收到第一个剂量
Bempedoic酸( 22] 小分子抑制剂的atp柠檬酸裂解酶 小仰角的意思是尿酸的水平 Bempedoic酸减少低密度远高于安慰剂治疗12周(placebo-corrected改变基线,−21.4% (95% CI−−17.7% 25.1%); P < 0.001 )
6。这些药物的现状

去年,FDA拒绝Inclisiran,但诺华重新应用。Evinacumab Bempedoic酸已被FDA批准用于与其他降胆固醇药物作为兼职。Vupanorsen已经成功地完成了第二阶段试验,而Gemcabene已经搁置了其作为FDA正在等待第二阶段试验老鼠致癌Gemcabene数据。最后,2021年1月,一个印第安纳州的第二阶段研究ARO-ANG3提交给FDA。

 7所示。结论

当教育病人在他们的胆固醇,它通常不是总胆固醇更重要,但实际的低密度脂蛋白水平。有时被称为“坏胆固醇”,低密度脂蛋白是一个伟大的病人的血脂指标。理想的低密度脂蛋白水平应小于100毫克/分升;然而在那些有心脏病或糖尿病,最佳水平应该小于70毫克/分升或减少至少50%。使用他汀类药物的治疗是一个关键的球员在实现最优的低密度脂蛋白水平,尤其是在四个高危人群:ASCVD风险大于7.5%,患者有家族性高胆固醇血症的历史,一个已知的患者动脉粥样硬化疾病的历史,和糖尿病患者。高强度的他汀类药物以及坚持饮食和生活方式的修改已被证明是有效地防止冠状动脉事件。然而,通过引入新的药物,有可能取代他汀类药物。因此,尽管他汀类药物可能统治的特效药胆固醇管理,可能会有新的竞争者王位。

 的利益冲突

本文的作者没有利益冲突。

 便雅悯 e . J。 Virani 美国年代。 卡拉威 c·W。 张伯伦 a . M。 常 a。R。 程 年代。 Chiuve s E。 Cushman M。 ▽ f . N。 托 R。 Ferranti德 s D。 弗格森 j·F。 Fornage M。 Gillespie C。 Isasi c·R。 吉梅内斯 m . C。 约旦 l . C。 贾德 s E。 拉克兰 D。 李奇曼 j . H。 Lisabeth l 刘 年代。 Longenecker c . T。 Lutsey p . L。 麦基 j·S。 Matchar d·B。 松下 K。 Mussolino m E。 纳西尔 K。 O 'Flaherty M。 印度 l . P。 Pandey 一个。 Pandey d·K。 里夫斯 m·J。 Ritchey m D。 罗德里格斯 c·J。 罗斯 g。 罗莎蒙德 w·D。 桑普森 英国。 Satou g . M。 沙阿 s . H。 Spartano n . L。 Tirschwell d . L。 曹 c·W。 Voeks j . H。 开松机 j . Z。 威尔金斯 j . T。 吴 j . H。 阿尔杰 h . M。 黄 美国年代。 Muntner P。 美国心脏协会流行病学及预防委员会统计委员会和中风统计小组委员会 心脏病和中风统计- 2018更新:美国心脏协会的一份报告 循环 2018年 137年 12 e67 e492 10.1161 / CIR.0000000000000558 2 - s2.0 - 85047755617 29386200 Vasan r S。 沙利文 l . M。 威尔逊 p W。 sempo c . T。 Sundstrom J。 有 w·B。 莱维 D。 达 r B。 相对重要性的边缘和高浓度的冠心病危险因素 内科医学年鉴 2005年 142年 6 393年 402年 10.7326 / 0003-4819-142-6-200503150-00005 2 - s2.0 - 14844343697 15767617 卡罗尔 m D。 Fryar c, D。 阮 d . T。 国家卫生统计中心(美国) 总成人和高密度脂蛋白胆固醇:美国,2015 - 2016 美国卫生和人类服务部疾病控制和预防中心 2017年 国家卫生统计中心 疾病控制和预防中心(CDC)。(2011) 差距在艾滋病毒感染诊断黑人/非裔美国人和其他种族/民族人口——37个州,2005 - 2008 MMWR。发病率和死亡率每周报告 2011年 60 4 93年 98年 Raviglione m . C。 O ' brien r . J。 隆戈 D。 Fauci 一个。 卡斯帕 D。 豪泽 年代。 哈里森的内科医学的原则 麦格劳-希尔教育 2012年 1 2888年 2892年 过 b。 金斯堡 h . N。 格雷厄姆 我。 雷 K·K。 帕卡德 c·J。 Bruckert E。 Hegele r。 克劳斯 r·M。 Raal f·J。 Schunkert H。 美国瓦茨 g F。 博伦 J。 法齐奥 年代。 霍顿 j . D。 Masana l 尼科尔斯 美国J。 Nordestgaard b G。 van de Sluis B。 Taskinen m·R。 Tokgozoğlu l Landmesser U。 Laufs U。 Wiklund O。 股票 j·K。 查普曼 m·J。 Catapano a . L。 低密度脂蛋白导致动脉粥样硬化性心血管疾病。1。来自遗传的证据、流行病学和临床研究。共识声明从欧洲动脉粥样硬化协会共识面板 欧洲心脏杂志》上 2017年 38 32 2459年 2472年 10.1093 / eurheartj / ehx144 2 - s2.0 - 85027715986 28444290 利比 P。 燃烧 j·E。 Badimon l 汉森 g·K。 Deanfield J。 Bittencourt m . S。 Tokgozoğlu l 刘易斯 e . F。 动脉粥样硬化 自然评论疾病引物 2019年 5 1 10.1038 / s41572 - 019 - 0106 - z 2 - s2.0 - 85071042210 卡尔 年代。 高脂血症的流行病学和管理 美国管理式医疗杂志》上 2017年 23 9日补充 S139 S148 28978219 Gimbrone m·A。 Jr。 Garcia-Cardena G。 内皮细胞功能障碍和病理学的动脉粥样硬化 循环研究 2016年 118年 4 620年 636年 10.1161 / CIRCRESAHA.115.306301 2 - s2.0 - 84959056021 26892962 Haghikia 一个。 Landmesser U。 脂蛋白和心血管氧化还原信号:在动脉粥样硬化和冠状动脉疾病中的作用 抗氧化剂和氧化还原信号 2018年 29日 3 337年 352年 10.1089 / ars.2017.7052 2 - s2.0 - 85049039483 28817963 林惇 m F。 扬西 p·G。 戴维斯 美国年代。 杰罗姆 w·G。 林惇 e . F。 首歌 w . L。 多兰 a . C。 维氏 k . C。 脂质和脂蛋白在动脉粥样硬化的作用 2019年 Endotext。南达特茅斯(MA): MDText.com Inc . 陆 H。 Rateri d . L。 费尔德曼 d . L。 Charnigo RJ小 Fukamizu 一个。 石田 J。 《企业 e . G。 黑醋栗 l。 多尔蒂 一个。 肾素抑制减少hypercholesterolemia-induced小鼠动脉粥样硬化 临床研究杂志 2008年 118年 3 984年 993年 10.1172 / JCI32970 2 - s2.0 - 40549106756 18274671 易卜拉欣 m·A。 Jialal 我。 高胆固醇血症 2017年 StatPearls出版 山 m F。 Bordoni B。 高脂血症 2020年 StatPearls出版 Halcox j . P。 Banegas j . R。 罗伊 C。 Dallongeville J。 德的支持者 G。 Guallar E。 活跃 J。 Hajage D。 Henriksson k . M。 Borghi C。 患病率和治疗心血管疾病的一级预防中的动脉在欧洲:EURIKA横断面观察研究 BMC心血管疾病 2017年 17 1 10.1186 / s12872 - 017 - 0591 - 5 2 - s2.0 - 85027560648 28623902 心胸狭窄的人 s M。 石头 n . J。 贝利 a . L。 梁 C。 Birtcher K·K。 布卢门撒尔 r S。 布劳恩 l . T。 Ferranti德 年代。 Faiella-Tommasino J。 福尔曼 d E。 戈德堡 R。 在血液中胆固醇的管理方针:报告的美国心脏病学院/美国心脏病协会临床实践指南工作组 美国心脏病学会杂志》上 2019年 73年 24 e285 e350 雷 K·K。 莱特 r S。 Kallend D。 Koenig W。 莱特 l。 Raal f·J。 Bisch j . A。 理查森 T。 Jaros M。 Wijngaard p . l . J。 Kastelein j·j·P。 两个三期试验的inclisiran患者的低密度脂蛋白胆固醇升高 新英格兰医学杂志》上 2020年 382年 16 1507年 1519年 10.1056 / nejmoa1912387 Raal f·J。 Rosenson r S。 Reeskamp l F。 Hovingh g·K。 Kastelein J·J。 低角 P。 阿里 年代。 巴纳吉 P。 常ydF4y2Ba k . C。 Gipe d . A。 Khilla N。 Pordy R。 魏因赖希 d . M。 Yancopoulos g D。 张 Y。 Gaudet D。 Evinacumab纯合子家族性高胆固醇血症 新英格兰医学杂志》上 2020年 383年 8 711年 720年 10.1056 / NEJMoa2004215 贾 X。 艾尔Rifai M。 侯赛因 一个。 马丁 年代。 《 一个。 Virani 美国年代。 强调从心血管疾病预防的研究提出了数字2020年欧洲心脏病学会大会:预防是活得好好的 当前的动脉粥样硬化的报告 2020年 22 12 斯坦 E。 海湾 H。 科伦 M。 Bakker-Arkema R。 Bisgaier C。 疗效和安全性的gemcabene附加到稳定hypercholesterolemic患者他汀类药物治疗 临床Lipidology杂志 2016年 10 5 1212年 1222年 10.1016 / j.jacl.2016.08.002 2 - s2.0 - 84994106781 27678439 彻底打败 t·R。 也是 大肠。 Hovingh g·K。 基于基因治疗脂质管理:蜿蜒的道路从承诺到实践 专家意见试验性药物 2020年 29日 5 483年 493年 10.1080 / 13543784.2020.1757070 32349563 Laufs U。 巴拿赫 M。 曼奇尼 g . J。 Gaudet D。 Bloedon l . T。 英镑 l R。 凯利 年代。 也是 e·s·G。 bempedoic酸高胆固醇血症患者的疗效和安全性和他汀类药物不耐受 美国心脏协会杂志》上 2019年 8 7条e011662 10.1161 / JAHA.118.011662 2 - s2.0 - 85064107955 30922146