莱托 脂类杂志 2090 - 3049 2090 - 3030 Hindawi出版公司 934396年 10.1155 / 2012/934396 934396年 评论文章 非酒精脂肪肝:胆汁Acid-Activated Farnesoid X受体作为一个新兴的治疗目标 福克斯 迈克尔 Portincasa 皮耶罗 胃肠病学分工、肝病和营养 内科 弗吉尼亚联邦大学医学院 邮政信箱980341 里士满,弗吉尼亚州23298 - 0341 美国 vcu.edu 2012年 07年 12 2011年 2012年 18 08年 2011年 18 09年 2011年 2012年 版权©2012年迈克尔·福克斯。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

非酒精脂肪肝(NAFLD)是目前在全世界发展作为最常见的肝脏疾病。它可能发展为肝硬化和肝癌,准备代表最常见的指示肝移植在不久的将来。非酒精性脂肪肝的发病机制是多方面的,不能完全理解,但它代表一种胰岛素抵抗状态表现为集群的心血管疾病的风险因素包括肥胖、血脂异常、高血糖、高血压。重要的是,非酒精性脂肪肝也有进化作为心血管疾病的独立危险因素。不幸的是到目前为止没有确立了非酒精性脂肪肝的治疗确实存在。胆汁acid-activated核farnesoid X受体(FXR)已被证明不仅在胆汁酸也扮演一个角色在脂质和葡萄糖体内平衡。FXR的特定目标可能是一个优雅而非常有效的方法调整提供核受体介导的代谢途径。本文讨论了人体的复杂反应的激活FXR的有益的行动也是潜在的不良副作用。

 1。介绍

我们现代文明的一个特点是容易的和无限制的访问不健康和热量密度食物。一个典型的美国饮食为肝脏与~每天20克脂肪,相当于一半的肝脏的总甘油三酸酯含量。结合小需要体育活动由于技术的进步,我们久坐和过度的生活方式带来的一个后果就是非酒精脂肪肝(NAFLD)。

非酒精性脂肪肝是一个主要的健康问题影响到6000万美国人,发展全球最常见的肝脏疾病( 1, 2]。这是多方面的高于其他常见的慢性肝脏疾病,如丙型肝炎和酒精相关的肝脏疾病。虽然大部分的受试者与非酒精性脂肪肝是肥胖,肥胖的情况可能发生在没有或其他代谢综合征的特点。糖尿病和病态肥胖患者非酒精性脂肪肝的患病率已被证明是高达62%和96%,分别为( 3, 4]。

非酒精性脂肪肝是脂肪肝的最早阶段定义为细胞质甘油三酸酯的存在滴在5%以上的肝细胞( 5]。虽然通常是自限性的,在12 - 40%可发展成非酒精性脂肪肝(NASH) ( 6]。纳什是区别于简单的脂肪肝肝细胞损伤的存在如肝细胞膨胀和细胞凋亡、炎症浸润和/或胶原蛋白沉积。10 - 15年的时间,15%的患者纳什将发展为肝硬化 7]。一旦肝硬化发达没有病毒性肝炎,肝代谢失调发生在每年4%的速度在十年患肝癌的风险是10% ( 7, 8]。虽然肝癌继发于纳什通常设置的发展肝硬化,致癌作用可能发生在没有先进的肝脏疾病。因此不足为奇NAFLD准备成为肝移植的主要标志。像其它原因造成的慢性肝病,纳什反复肝移植后普遍( 9]。

 2。基本的病理生理和治疗非酒精性脂肪肝的概念

非酒精性脂肪肝的发病机制是多方面的,只有部分理解。脂肪肝出现在甘油三酸酯的形成之间的不平衡的设置/获取和删除(图 1)。甘油三酯和脂滴形成的组装需要脂肪酸可以来自饮食, 新创合成或脂肪组织。膳食脂肪乳糜微粒用水解释放游离脂肪酸的大约20%是送到肝脏( 8]。Carbohydrate-enriched饮食促进 新创通过刺激激活游离脂肪酸的合成固醇调节元件结合protein-1c [ 10, 11]。此外,通过激活葡萄糖促进脂肪生成碳水化合物反应元件结合蛋白( 12]。在禁食状态,减少胰岛素水平刺激脂肪细胞甘油三酯水解酶从而释放游离脂肪酸运送到肝脏( 13]。在肝脏,游离脂肪酸(i)通过线粒体用于生产能源和酮体 β氧化、(2)酯化和存储为甘油三酸酯的脂质滴,或(3)包装与载脂蛋白B非常低密度脂蛋白被分泌到血液循环。随着肝提取物从发行量大约20%的游离脂肪酸,甘油三酸酯的日常输入从饮食和脂肪酸从脂肪细胞组织相当于整个肝脏甘油三酯含量( 14]。一旦肝脏的容量来存储脂肪酸甘油三酯的形式是不知所措,纳什,分化从脂肪肝的存在增加了细胞损伤、细胞凋亡、炎症和纤维化,开始发展。所涉及的步骤的详细审查非酒精性脂肪肝纳什和肝硬化的恶化最近发表( 15]。

肝甘油三酯(TG)的形成,收购,和删除。脂肪肝是一种之间的不平衡导致的游离脂肪酸(远期运费协议),和TG输入和FFA和TG输出。FFA来自外围组织,内源性合成或饮食乳糜微粒的形式。碳水化合物摄入量增加葡萄糖和胰岛素水平从而促进脂肪生成通过转录因子的激活固醇调节元件结合蛋白1 c(如磷脂)和碳水化合物的反应元件结合蛋白(ChREBP)。包括降低FFA的负担 β在线粒体氧化,存储TG,或出口非常低密度脂蛋白(VLDL)。

治疗非酒精性脂肪肝的预防疾病发展为肝硬化或逆转已经建立了纳什,分别。尽管有很多的进步我们对非酒精性脂肪肝的发病机制的理解,目前还没有建立治疗可用。生活方式的变化和运动来减少体重和治疗伴随糖尿病和血脂异常是接受一线治疗但没有被证明能够令人信服地降低疾病进展的风险( 16]。因此探索新的途径这种常见的疾病的治疗是至关重要的。

 3所示。胆汁Acid-Activated核Farnesoid X受体(FXR)

核受体的转录因子是一组由48个成员在人类身上。他们有一个共同的结构组成的ligand-independent激活域交互代数余子式,中央DNA结合域和一个独特的配体结合域允许受体二聚和coregulator交互。大多数核受体功能为或与类维生素a X受体形成。结合配体促进构象变化促进辅阻遏物的释放,导致构象的变化来进行访问的染色质转录机器各自的推动者。在配体激活,辅阻遏物复杂的解离和共激活剂复杂招募允许转录的开始。控制核转录活动也被认为发生的转译后的修改( 17- - - - - - 19]。

在1995年发现了一种蛋白质,是与人类交互视黄X受体和命名视黄receptor-interacting蛋白14 ( 20.]。因为它是甲羟戊酸途径的激活一个中间,金合欢醇,它被命名为farnesoid X受体( 21]。另一个四年后,三个独立组( 22- - - - - - 24)发现胆汁酸作为FXR的内源性配体。从进化的观点 FXR基因是高度保守的表明它在许多物种中扮演一个重要的角色。在组织层面,FXR表达主要在肝脏、肠、肾和肾上腺。在心脏和脂肪组织表达较低( 25]。老鼠的一代 Fxr基因消融了FXR在胆汁酸主调节器内稳态( 26]。随后FXR的小说功能已确定包括保护肠道屏障和调制先天免疫( 27, 28和肿瘤发生 29日, 30.]。最重要的角色FXR很可能在调节代谢过程。

 4所示。FXR在多个代谢过程中的关键球员

很长一段时间,胆汁酸生理效应主要是由于他们的物理化学性质 31日]。在过去的几年里已经明显,胆汁酸像信号分子( 32]不仅调节自己的体内平衡肝肠循环期间还甘油三酯、胆固醇和葡萄糖代谢。

4.1。胆汁酸代谢

FXR在胆汁酸代谢的主要生理作用是保护肝细胞免受有害的影响增加胆汁酸水平通过抑制内源性胆汁酸合成和加速胆汁酸生物转化和排泄。在这方面,FXR-mediated效应发生在一个紧密协调的方式在详细回顾了肝细胞、肠上皮细胞和其他地方( 33]。

 4.2。甘油三酸酯和胆固醇代谢

多年以来,胆汁酸可以调节人体脂质代谢。减少胆汁酸的transhepatic通量降低低密度脂蛋白胆固醇和增加高密度脂蛋白胆固醇和低密度脂蛋白甘油三酸酯水平。相反效果观察到当胆汁酸池扩大 34- - - - - - 36]。对小鼠的研究 Fxr基因消融或管理FXR受体激动剂提供关键信息展示的核心作用FXR在脂质稳态。

如图 2,FXR激活的异质二聚体合作伙伴需要抑制固醇调节元件结合蛋白1 c表达式[ 37]。固醇调节元件结合蛋白1 c被称为调节多个基因参与脂肪酸和甘油三酸酯的形成 11),FXR-mediated镇压固醇调节元件结合蛋白1 c抑制甘油三酸酯和脂肪酸合成和分泌。有趣的是,最近的研究支持这一概念,FXR-independent机制也可能贡献( 38]。除了减少脂肪生成,激活FXR促进极低密度脂蛋白的间隙和乳糜微粒。这是通过增加的表达非常低密度脂蛋白受体( 39),一种蛋白质,增强脂蛋白lipase-mediated三酰甘油水解。极低密度脂蛋白大会是由FXR通过抑制微粒体甘油三酸酯转运蛋白的表达和载脂蛋白B [ 38]。FXR也激活syndecan-1,前一种跨膜蛋白,结合残余粒子转移到受体( 40]。激活脂蛋白脂酶,一种关键酶参与丰富甘油三酯脂蛋白的脂解作用,也是FXR-dependent。这涉及到激活的载脂蛋白C-II和AIV 41- - - - - - 43和抑制载脂蛋白C-III的表达 44)和angiopoetin-like 3 ( 37),分别。FXR激活的另一个效应是过氧物酶体的感应proliferator-activated受体 α促进脂肪酸 β氧化( 45]。集体这些发现支持这一概念,FXR激活降低血浆甘油三酯水平通过抑制肝脂肪生成和三酸甘油脂分泌和增加血液triglyceride-rich脂蛋白的间隙。因此这些观察结果支持这一概念,FXR激活可能在非酒精性脂肪肝患者有有益的影响通过减少肝脂肪生成。

FXR激活对甘油三酸酯和胆固醇在肝脏代谢。FXR受体激动剂导致的各种调制甘油三酯(TG)和胆固醇代谢的反应。激活FXR抑制甘油三酯(TG) /脂肪酸(FA)通过抑制合成固醇调节元件结合蛋白1 c (SREBP1c)通过激活的异质二聚体合作伙伴(轴马力)。FXR控制总成的低密度脂蛋白(VLDL)。FXR的刺激可以提高TG的间隙的脂蛋白脂酶(LPL)活性以及肝摄取的残余和低密度脂蛋白诱导syndecan 1 (SDC1)和VLDL受体(VLDLR)。FXR受体激动剂可能通过抑制调节低密度脂蛋白受体活动proprotein转化酶枯草杆菌蛋白酶/可馨9 (PCSK9)和激活反向胆固醇运输途径(RTC)。FXR激活也会损害高密度脂蛋白(HDL)形成和抑制胆固醇的合成。apoA1、飞机观测apoCII、apoCIII apoAIV:载脂蛋白A1、B,人民共和国,CIII, AIV;ANGTPL3: angiopoetin喜欢3;ABCG5/8:三磷酸腺苷结合盒亚科5/8 G成员; CEH: cholesterylester hydrolase; HMGCR: 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase; MTP: microsomal triglyceride transfer protein; PON1: paraoxonase 1; SRBI: scavenger receptor B1; SCP2: sterol carrier protein 2.

FXR的激活也调节反向胆固醇运输途径,促进胆固醇交付从外围到肝脏胆道处理和消除粪便。在这个场景中,高密度脂蛋白胆甾醇酯的选择性吸收通过清道夫受体BI ( 46),细胞内的胆甾醇酯水解了中性胆甾醇酯水解酶( 47),以及胆固醇的微管的路由甾醇载体蛋白2 ( 48]因为胆汁排泄通过三磷酸腺苷结合盒亚G成员(5/8 49)积极受FXR [ 50]。除了但争议,FXR似乎抑制载脂蛋白-ⅰ表达( 46, 50, 51),高密度脂蛋白的主要蛋白质成分定义它的大小和形状。这可能是特别重要的,因为它可能会影响高密度脂蛋白的能力把胆固醇从外围细胞,激活lecithin-cholesterol酰基转移酶酶和交付结果胆甾醇酯到肝脏。FXR的另一个目标是paraoxonase 1,在肝脏蛋白与磷脂酶A2活动可能失活的重要proatherogenic脂质氧化修饰低密度脂蛋白的产生。FXR-mediated镇压paraoxonase 1涉及纤维母细胞生长因子的诱导19,随后结合纤维母细胞生长因子受体4和激活的c-Jun n端激酶途径( 52, 53]。FXR也调节磷脂转运蛋白的表达 54)负责磷脂和胆固醇的转移从低高密度脂蛋白和抑制3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-CoA还原酶可能涉及固醇调节元件结合蛋白2 ( 55]。最后,FXR压制proprotein转化酶枯草杆菌蛋白酶/可馨9 [ 56),促进细胞内的蛋白质降解的低密度脂蛋白受体通过干扰其质膜回收。总之,这些发现引起了关注,FXR的激活可能改变胆固醇代谢,增加了对非酒精性脂肪肝患者的动脉粥样硬化,从而限制其应用。

 4.3。葡萄糖稳态

除了他们的多效性的影响脂质代谢,胆汁酸也影响葡萄糖体内平衡。这是支持,改善糖尿病患者的血糖控制响应消胆胺( 57]。几项研究解决胆汁酸的作用,FXR在葡萄糖代谢活化,但远非理解底层机制。似乎表明,FXR施加在葡萄糖稳态( 58]。在的状态 Fxr基因消融,未能抑制糖质新生和降低外围葡萄糖处理导致葡萄糖耐受不良( 59- - - - - - 61年]。这些观察的一个潜在的分子基础是抑制肝phosphenoyl-pyruvate carboxykinase和葡萄糖6-phosphatase [ 60, 62年]。降低血浆游离脂肪酸水平,以应对FXR激活(见上图)或许可以解释增加了肝脏的胰岛素敏感性。值得注意的是,FXR激活了加强刺激葡萄糖摄取以及脂肪细胞中的胰岛素信号( 61年]。还应该注意的是,胆汁酸调节葡萄糖稳态FXR-independent方式通过细胞信号通路 63年]。集体这些发现表明,FXR激活可能是有用的治疗高血糖和高脂血症,出现在非酒精性脂肪肝患者。

 4.4。肝脏炎症和纤维发生

炎症和胶原沉积在肝脏是关键纳什的组织病理学特征。得罪FXR似乎对抗肝脏炎症过程的核因子k B通路( 64年]。另一个保护FXR机制包括诱导肠道抗菌因素( 65年]。如FXR表达在啮齿动物肝星状细胞在肝纤维化中发挥重要的作用,也就不足为奇了FXR受体激动剂防止肝纤维化( 66年]。这似乎是通过减少肝脏表达介导的各种profibrotic生长因子包括转化生长因子 β1,的金属蛋白酶组织抑制剂1, α1(我)胶原蛋白, α平滑肌肌动蛋白、基质金属蛋白酶2 α2 (I)胶原蛋白,microRNA-29a [ 67年- - - - - - 69年]。然而,如果这种机制也是人类操作FXR表达水平较低,还有待决定( 70年]。这些数据表明,针对FXR可能影响从非酒精性脂肪肝进展到纳什。

 5。FXR和动脉粥样硬化

证明了本文前面,见图 3,激活FXR似乎与反和proatherogenic属性。除了它对高血脂和高血糖的影响,FXR也可以直接在动脉壁的水平。FXR激活对动脉粥样硬化的潜在有利影响包括抑制vasoconstrictive肽endothelin-1 [ 71年]。诱导细胞黏附分子1的表达和血管细胞粘附分子1,然而,由招募巨噬细胞促进动脉粥样硬化内皮( 72年]。FXR的角色在小鼠动脉粥样硬化的发生和发展进行了研究 Fxr基因消融backcrossed进atherosclerosis-susceptible菌株与低密度脂蛋白受体的缺失或载脂蛋白E,分别为( 73年, 74年]。这些研究产生了不一致的结果,而最近的实验采用一个FXR受体激动剂均匀了防止食源性主动脉斑块的形成( 75年, 76年]。翻译这些发现对人类并不像人类携带的最简单的老鼠相比,低密度脂蛋白胆固醇缺乏胆甾醇酯转运蛋白活性,因此传输大多数在高密度脂蛋白胆固醇( 77年]。在这些限制的知识,它是最逻辑进行未来的研究在低密度脂蛋白受体缺陷小鼠过多表达人类胆甾醇酯转运蛋白( 78年]。

亲,antiatherogenic FXR激活的影响。关于动脉粥样硬化,激活FXR可能与有益的和潜在的负面影响。除非人类身上,无法预测是否赞成或antiatherogenic效应占主导地位和发展特定FXR调节器可能有助于避免部分或大部分的负面影响。VCAM:血管细胞粘附蛋白。ICAM:细胞粘附分子。

 6。总结和观点

FXR中起关键作用的转录控制无数的目标基因控制与非酒精性脂肪肝相关的代谢途径。由于这个角色FXR至关参与非酒精性脂肪肝的开发和发展。针对FXR因此为非酒精性脂肪肝的治疗提供了令人兴奋的新视角。然而,当解释获得的数据在细胞培养和啮齿动物的人类疾病模型,需要注意这些模型之间的差异和人类。一个特别的挑战设计FXR受体激动剂分离所需的不良副作用的治疗效果。器官的设计——或者gene-specific FXR配体可以提高特异性和减少副作用的治疗方法。增加理解的影响细胞信号FXR及其coregulator蛋白质有可能帮助发现小说选择性治疗调节器和发展新的和更有效的疗法。最后一个还需要考虑的应对调制FXR受体可能不同患者非酒精性脂肪肝和非酒精。

尽管所有的担忧,预计针对FXR将导致一个更具体的和为个人量身定做的非酒精性脂肪肝的治疗可以彻底改变管理。支持来自对老鼠的研究与糖尿病和脂肪肝,收到了FXR受体激动剂int - 747两个月( 79年]。这种干预降低血糖和血脂异常,防止体重增加,改善胰岛素抵抗。因此非常令人鼓舞,int - 747也已经显示出改善糖尿病患者的胰岛素抵抗和非酒精性脂肪肝 80年]。在此基础上研究有限数量的患者,进行大型多中心试验招收280名患者在美国八个中心组成NIDDK-sponsored纳什临床研究网络,热切期待的结果。

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