JIR 免疫学研究期刊》的研究 2314 - 7156 2314 - 8861 Hindawi 10.1155 / 2021/6652846 6652846 研究文章 p75NTR / proBDNF调节基底细胞癌(BCC)通过Necroptosis免疫微环境信号通路 https://orcid.org/0000 - 0002 - 1185 - 0057 陆 清丽 https://orcid.org/0000 - 0002 - 4861 - 2052 曲 渊源 https://orcid.org/0000 - 0002 - 9165 - 7467 丁 元 https://orcid.org/0000 - 0002 - 6325 - 7300 康 小菁 霁 Jianguang 皮肤病与性病学 新疆维吾尔自治区人民医院 乌鲁木齐830000 中国 xjrmyy.com 2021年 1 2 2021年 2021年 3 12 2020年 3 1 2021年 11 1 2021年 1 2 2021年 2021年 版权©2021陆清丽et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

基底细胞癌(BCC)是最常见的皮肤癌。虽然大多数的基底细胞癌局部病变,可以很容易地管理,先进的基底细胞癌的治疗方法仍然是非常有限的。近年来,已报告proBDNF及其受体p75NTR扮演重要的角色在各种疾病,包括癌症和精神疾病。然而,p75NTR / proBDNF信号在基底细胞癌中的作用仍不清楚。在这里,我们发现p75NTR / proBDNF的表达水平是减少基底细胞癌患者样本和细胞系。体外研究显示过度p75NTR / proBDNF可以显著促进肿瘤细胞死亡,包括inflammatory-silent凋亡和necroptosis溶菌性炎症激活。体内研究表明过度p75NTR / proBDNF大大促进肿瘤相关巨噬细胞(M1)和T细胞招聘BCC的同系的小鼠模型。这些结果显示了至关重要的作用对于p75NTR / proBDNF在基底细胞癌的免疫微环境信号。

 新疆的自然科学基金会 2017年d01c108 1。介绍

基底细胞癌(bcc)是常见的和昂贵的皮肤癌。最近的数据显示,540万年基底细胞癌,鳞状细胞癌(癌)在330万年被诊断出美国和显示上升趋势( 1- - - - - - 3]。既定的BCC病因是环境变化,遗传疾病包括Gorlin-Goltz综合症和着色性干皮病( 4]。基底细胞癌通常是本地化。因此,标准的侵入性和非侵入性程序能达到令人满意的主要控制。然而,复发是很常见的(10 - 20%的复发率治疗后五年),可能会导致一个十分糟糕的预后 5]。一些bcc的子集,比如先进的基底细胞癌(aBCCs),是具有挑战性的治疗,预后是惨淡的。这些事实使BCC发病机制的进一步理解成为必要和紧迫的话题。

脑源性神经营养因子(BDNF)作为生成家族的一员被报道在神经系统发育和肿瘤发生[扮演重要角色 6, 7]。像其他神经营养因子,生成的最初proBDNF可以裂解形成成熟的BDNF (mBDNF) [ 8]。proBDNF和mBDNF相反可以绑定到他们的受体,发挥生物效应在中枢神经系统( 9, 10]。具体来说,proBDNF的受体是我pan-neurotrophin受体(p75NTR)和sortilin,和受体mBDNF是原肌球蛋白受体激酶B (TrkB) [ 11, 12]。除了大脑,自然proBDNF表达式也被发现在周围神经系统,免疫细胞,和其他组织如皮肤,嗅上皮细胞和肠 13]。在皮肤上,proBDNF被发现在角化细胞和神经纤维。在免疫细胞,proBDNF及其受体p75NTR被发现(在寄生虫感染和调节神经炎症 14]。单克隆抗体类proBDNF封锁可以显著降低postperipheral炎症疼痛过敏( 15]。之前的研究也显示调节proBDNF脑膜,和CD4外围+T细胞可能导致免疫抑制环境,因此,要促进sepsis-associated脑病的发病机制( 13]。上面提到的证据显示的可能性proBDNF可以通过免疫微环境调控与BCC交互。

探索proBDNF BCC的免疫微环境监管的角色,我们进行体内和体外研究。我们发现proBDNF / p75NTR超表达可以调节BCC免疫微环境。具体来说,proBDNF / p75NTR过度调节肿瘤相关巨噬细胞中性粒细胞招聘的招聘和表达下调。除了先天免疫细胞,proBDNF / p75NTR超表达显著增加CD8 T细胞的水平。proBDNF / p75NTR可以通过necroptosis信号通路调节免疫细胞的招募。

 2。结果 2.1。proBDNF / p75NTR表达水平的BCC患者样本,细胞系,相邻的非癌变组织

调查的潜在角色proBDNF / p75NTR BCC进展,proBDNF / p75NTR表达水平的BCC和控制使用西方墨点法进行评估。如图 1(一),经典的BCC病理结构包括嗜碱性细胞胞浆含量少和细长的核浓染,外围栅栏样的,瘤旁间隙,粘液性改变周围的基质可以观察到在BCC癌巢。如图 1 (b),proBDNF及其受体p75NTR被大幅下调BCC患者样本与相邻的非癌变组织相比(ANCTs)。如图 1 (c),我们也调查proBDNF及其受体的表达p75NTR TE354 BCC细胞系。T和永生的人类角质细胞HaCaT细胞。proBDNF及其受体在TE354 p75NTR大大降低。T细胞与HaCaT相比细胞。如图 1 (d)脑源性神经营养因子及其受体的mRNA水平p75NTR TE354也大幅减少。T以及ASZ001细胞系。这些发现表明proBDNF及其受体p75NTR可能是一个潜在的BCC抑制器。

的表达水平proBDNF / p75NTR表达下调的BCC患者和细胞系。(一)组织学分析主要BCC组织与正常皮肤样品相比。(b)与正常皮肤相比,蛋白表达水平的p75NTR / proBDNF BCC样本显著下调。 ∗ P < 0.01 , ∗ ∗ P < 0.01 , ∗ ∗ ∗ P < 0.001 。(c, d) HaCaT细胞相比,蛋白表达水平和转录水平p75NTR / proBDNF TE354。T和AZS001细胞系均明显下调。 ∗ P < 0.01 , ∗ ∗ P < 0.01 , ∗ ∗ ∗ P < 0.001 。

 2.2。的调节作用p75NTR / proBDNF表达BCC细胞增殖和细胞死亡

因为p75NTR / proBDNF BCC病人样本和细胞株表达下调,我们试图探索的监管作用p75NTR / proBDNF表达BCC细胞增殖和细胞死亡。我们生成稳定的BCC细胞系TE354。T-P75NTR ASZ001-P75NTR和proBDNF-containing介质处理96小时。如图 2(一个),添加proBDNF TE354显著抑制细胞增殖。T-P75NTR和ASZ001-P75NTR细胞。p75NTR / proBDNF以来报道与细胞凋亡过程中,我们测试了TE354的细胞生存能力。T-P75NTR ASZ001-P75NTR细胞与标准膜联蛋白V / PI染色。如图 2 (b),更多的细胞进行了细胞凋亡在p75NTR / proBDNF过表达细胞。除了炎症无声的死亡,我们也评估像necroptosis溶菌性炎症细胞死亡。我们生成稳定的BCC细胞系表达p75NTR的融合GFP cDNA诱导启动子的控制。分析了细胞死亡通过追踪细胞毒性红色信号使用Incucyte live-cell成像系统。如图 2 (c),超表达p75NTR / proBDNF大大增加了TNF-induced necroptosis与车辆控制相比,由增强的体现红色信号。上述结果表明,p75NTR / proBDNF扮演了一个函数在控制BCC细胞增殖和细胞死亡,包括细胞凋亡和necroptosis。

p75NTR / BCC proBDNF调节细胞增殖和细胞死亡。BCC细胞稳定表达p75NTR重组GFP proBDNF处理。MTT比色细胞增殖是化验。(b)细胞死亡(凋亡)跟踪通过染色膜联蛋白V /π工具包。(c)细胞死亡(necroptosis)跟踪与细胞毒性红染色。

 2.3。p75NTR / proBDNF控制RIPK1 RIPK3-Mediated Necroptosis

Necroptosis被普遍视为炎症细胞死亡。necroptosis癌症发展中的作用仍是神秘的。为了确定p75NTR / proBDNF调节TNF-induced necroptosis,我们稳定中p75NTR TE354。T和ASZ001细胞系表达GFP报告基因被诱导启动子控制。necroptosis键适配器蛋白质RIPK1 RIPK3以及他们的下游效应蛋白MLKL确定。作为显示在图 3(一个)与汽车集团相比,添加的proBDNF p-RIPK1水平大幅增加,p-RIPK3, p-MLKL。相应地,通过跟踪分析了细胞死亡细胞毒性Incucyte红色信号使用动态图像系统。作为显示在图 3 (b)与汽车集团相比,添加的proBDNF TNF-induced细胞死亡大幅增加,由增强的体现红色信号。分析是否p75NTR / proBDNF过度引发RIPK1 / RIPK3-mediated necroptosis,我们治疗细胞RIPK1抑制剂Nec-1s和RIPK3抑制剂葛兰素史克 ′ 872年。作为显示在图 3 (b)通过Nec-1s RIPK1或RIPK3抑制和葛兰素史克 ′ 872有效地逆转p75NTR / proBDNF-induced细胞死亡。总体而言,这些数据表明,p75NTR / proBDNF至关重要调节RIPK1 / RIPK3-mediated necroptosis。

p75NTR / proBDNF控制RIPK1 RIPK3-induced necroptosis。(一)免疫印迹分析p-RIPK1 p-RIPK3, p-MLKL inTE354蛋白质水平。T-P75NTR ASZ010-p75NTR细胞治疗或没有proBDNF + 20 ng / mL TNF。(b) TE354。T-P75NTR和ASZ010-p75NTR细胞稳定表达GFP融合治疗有或没有proBDNF + 20 ng / mL TNF。Necroptotic细胞死亡和细胞毒性进行染色Incucyte红色和监控。

 2.4。人类和小鼠模型BCC样品表现出比正常皮肤增加巨噬细胞浸润

探讨肿瘤免疫微环境可能导致治疗BCC的阻力,我们描述了免疫细胞渗透通过执行多色(12-color) fluorescent-activated细胞排序(流式细胞仪)患者样本和小鼠模型样本。如图 4(一),我们发现CD14增加+CD11b+HLA-DR+单核细胞/巨噬细胞比率在人类BCC样品相比,正常的皮肤组织。我们还观察到一个CD15下降+CD11b+HLA-DR- - - - - -CD49- - - - - -细胞(中性粒细胞)比率在不同等级的人类BCC样本相对于正常皮肤。没有其他免疫细胞比率显示组间差异。在小鼠模型中,我们测试了K14CreER / SmoM2和K14CreER / Ptch1KO转基因老鼠,表达一个既定的活跃的波动性突变蛋白SmoM2基底角质细胞在它莫西芬治疗,导致ligand-independent刺猬信号激活。如图 4 (b),可以观察到类似的免疫细胞渗透模式的变更。增加CD11b+CD14+HLA-DR+单核细胞/巨噬细胞比率和CD11b下降+CD15+HLA-DR- - - - - -CD49- - - - - -细胞(中性粒细胞)比值与对照组相比,小鼠模型BCC样本。这些结果表明,相比于正常皮肤,基底细胞癌由CD45高度渗透+免疫细胞,主要CD45+免疫细胞CD11b人口+CD14+CSF-1R+单核/巨噬细胞系的细胞。

巨噬细胞密度高和较低的中性粒细胞密度在人类BCC皮肤和BCC的同系的小鼠模型。(a)在人类样本,流式细胞仪分析白细胞CD45总额的%+细胞在正常皮肤,BCC的不同等级。 ∗ ∗ P < 0.01 与正常皮肤相比, ∗ ∗ ∗ P < 0.001 与正常皮肤相比Mann-Whitney测试。(b)在同基因的老鼠的BCC模型,流式细胞仪分析白细胞CD45总额的%+细胞在正常皮肤,BCC的各个年级。 ∗ ∗ P < 0.01 与正常皮肤相比, ∗ ∗ ∗ P < 0.001 与正常皮肤相比Mann-Whitney测试。

 2.5。p75NTR / proBDNF过度调节小鼠模型的免疫微环境

是被广泛接受的p75NTR / proBDNF可以发挥主要作用在调节免疫微环境在肿瘤进展。探索如果p75NTR / proBDNF的监管作用存在于BCC免疫微环境,我们调查了活检p75NTR兴奋剂BNN27 BCC治疗小鼠模型。如数据所示 5(一个)- - - - - - 5 (d)NK细胞(CD3-CD49b+NK1.1+),B细胞(CD3- - - - - -CD19+B220+)和T细胞(CD3+细胞受体+组与组之间没有统计学差异。超表达p75NTR / proBDNF可以极大地改变巨噬细胞,中性粒细胞,CD8+T细胞的渗透。具体来说,表达下调肿瘤副巨噬细胞(CD11b+F4/80+Ly6C- - - - - -Ly6G- - - - - -MHCII+),调节中性粒细胞(CD11b+F4/80+ / -Ly6C+MHCII+),调节CD8 T细胞(CD3+CD8+)可以观察到在p75NTR / proBDNF超表达组。

p75NTR / proBDNF过度调节适应性和先天免疫细胞的招募。(一)代表CD45的控制(FlowJo)和定量+CD11b+F4/80+细胞(巨噬细胞)和CD45+CD11b+Ly6G+在正常皮肤细胞(中性粒细胞),p75NTR BCC和p75NTR / proBDNF BCC。(罪犯)代表CD45的控制(FlowJo)和定量+CD3+CD8+细胞(CD8 T细胞)在正常皮肤,p75NTR BCC和p75NTR / proBDNF BCC。(e)在人类样本,定量细胞因子和趋化因子的M1和M2(巨噬细胞)在正常皮肤和p75NTR / proBDNF BCC。同基因的老鼠的BCC模型,定量的细胞因子和趋化因子M1and M2(巨噬细胞)在正常皮肤和p75NTR / proBDNF BCC。

理论上,激活巨噬细胞将分化为两个不同的表型和执行不同的角色在免疫系统。经典活化的巨噬细胞(M1极化)可以调节炎症反应和增加杀肿瘤的能力。另外,激活巨噬细胞(M2极化)可以促进组织修复,肿瘤进展和持续感染。探讨巨噬细胞极化活动p75NTR / proBDNF超表达情况,我们分析了M1和M2特定的细胞因子。如图 5 (e),M1-like M2-like极化率的改变被检测到。这些结果表明,p75NTR / proBDNF主要作用在调节BCC免疫微环境。

 3所示。材料和方法 3.1。道德声明

我们的实验协议设计伦理委员会批准的新疆维吾尔自治区的人民医院。

 3.2。人类肿瘤和正常皮肤组织采购

人类BCC样本来自接受手术的皮肤病与性病学、新疆维吾尔自治区人民医院。正常皮肤样本是从刚切除皮肤组织拒绝用于移植的皮肤病与性病学、新疆维吾尔自治区人民医院。切除的组织都是在24小时内处理。人体组织都没有使用标识符在一个人类研究批准委员会(杆)协议。

 3.3。临床前小鼠模型和畜牧业

所有老鼠都维护新疆维吾尔自治区人民医院内的动物保健屏障设施根据IACUC程序。据IACUC动物设施管理程序。生成原位BCC肿瘤细胞系不到十段报告基因的慢病毒感染塑料t - 150生长在培养皿中融合80%,此时他们被胰蛋白酶消化、收获洗1 x在无菌PBS和resuspended无菌PBS的最终浓度107细胞/毫升,放在冰。 2 × 10 6 细胞被注入了ip野生型雄性C57BL / 6小鼠(Charles River), 6 - 12周的年龄。

 3.4。代的慢病毒

生产建设与绿色荧光蛋白(GFP) p75NTR, pLKO。1使用向量含有嘌呤霉素抗性基因。生成慢病毒,我们coexpressed VSV-G和δ- 8.9 hek - 293 t细胞,然后纯化使用认为它(系统生物科学)。

 3.5。西方墨点法

测试necroptosis适配器蛋白质利用免疫印迹,我们收集细胞颗粒通过胰蛋白酶消化和裂解使用里帕缓冲区。总蛋白浓度测定用BCA蛋白质化验设备。样本由使用4% - -12%聚丙烯酰胺凝胶。后电泳蛋白质转移到NC膜与Trans-Blot®涡轮™传输系统(Bio-Rad)。我们阻止非特异性结合孵化与5%脱脂牛奶,然后孵化膜后主要抗体,包括proBDNF(57220年,细胞信号技术(CST)),脑源性神经营养因子(95702年,春秋国旅),p75NTR(74921年,春秋国旅)和肌动蛋白(37705年,春秋国旅)。膜被洗出来和孵化HRP-conjugated二级抗体(7076年,anti-mouse免疫球蛋白;7074年,anti-rabbit免疫球蛋白)。感兴趣的蛋白质化学发光成像(美国微孔,Billerica的)。

 3.6。基因表达分析

总RNA收集使用RNeasy迷你包(74104年,试剂盒)根据制造商的指示。提取的RNA转录相对地进cDNA使用合成第一链cDNA工具包(4368814,应用生物系统公司)。实时PCR进行使用一个应用生物系统公司7900年ht快速实时PCR仪利用SYBR绿色PCR反应混合液(应用生物系统公司)。

 3.7。细胞死亡分析

HaCaT TE354。T,写明ATCC ASZ001种植和养殖作为证明。确定细胞死亡,细胞被镀在48-well盘子和融合增长到80%。细胞被刺激20 ng / mL TNF (T6674,微孔σ)和跟踪使用细胞死亡marker-cytotoxic红色(4632年,埃森生物科学有限公司)。板是扫描每2小时。分析了图像使用IncuCyte分析仪(埃森生物科学)。

 3.8。流式细胞术

对人类样本,单个细胞恶性BCC和正常皮肤组织的准备如下:组织完全被剁碎,然后在37°C细胞溶解45分钟在混合溶液为2.0毫克/毫升胶原酶(罗氏)和50个单位/毫升DNase我(罗氏)。70细胞被过滤 μ米尼龙过滤和离心 1200年 rpm × 5 分钟 ,其次是洗涤与PBS (1 x)。二百万个细胞被孵化在组成的一个解决方案1:20稀释的Fc受体结合抑制剂(eBioscience)和1:500 /生活死亡Aqua染色(英杰公司)在PBS稀释。细胞培养与荧光标记的单克隆抗体如前所述在流式细胞仪缓冲区(2%的边后卫在DPBS)。在4°C 30分钟孵化后,细胞被洗1 x流式细胞仪和固定的缓冲区4%福尔马林在4°C, 30分钟洗1 x与流式细胞仪缓冲区,然后在流式细胞仪resuspended缓冲区。样本运行在一个LSRII流式细胞分析仪(BD生物科学)。控制策略来识别特定的免疫细胞的数量都使用了v9.5 FlowJo软件。使用GraphPad棱镜进行统计分析软件。

鼠标样品,单个细胞的恶性BCC和正常皮肤组织准备如上所述。细胞培养在PBS +鼠anti-mouse CD16 / CD32马伯(BD生物科学)1:200 +生活/死亡Aqua染色(表达载体)1:500在冰上30分钟。细胞培养30分钟在4°C fluorophore-conjugated anti-mouse单克隆抗体在流式细胞仪制造商推荐的浓度稀释缓冲:CD45-PE-Cy7 (30-F11 eBioscience) CD3e-PerCP710 (17 a2, eBioscience) CD69-FITC (H1.2F3 Biolegend) CD4-PE (GK1.5 eBioscience)、cd25 - apc - 780 (PC61.5 eBioscience) CD8a-APC (53 - 6.7, eBioscience), γδTCR-PE-Cy5 (GL3 eBioscience) NK1.1-PE (PK136 eBioscience) CD49b-APC (DX5 eBioscience) CD49b-PerCP-Cy5.5 (DX5 Biolegend) CD19-Alexa700 (6 d5 eBioscience) CD19-PerCP-Cy5.5 (6 d5 Biolegend) B220-Qdot655 (RA3-6B2 eBioscience) CD11b-Alexa700 (M1/70 eBioscience) cd11c - apc - 780 (N418 ebiocience) Ly6C-APC (N418 eBioscience) Ly6G-PE (1 a8, eBioscience) CD206-FITC (MR5D3 eBioscience) PDCA-1-PE (eBio927 eBioscience)和CD103-FITC (2 e7, Biolegend)。在4°C 30分钟孵化后,细胞被洗1 x流式细胞仪和固定的缓冲区4%福尔马林在4°C, 30分钟洗1 x与流式细胞仪缓冲区,然后在流式细胞仪resuspended缓冲区。

 4所示。讨论

当前临床bcc主要是关于先进bcc的困难,其中包括转移性bcc和地方耐火bcc [ 16]。虽然这些案件被认为是罕见的恶性肿瘤,糟糕的预后仍然需要相当大的临床和基础科学的关注。从临床方面,多学科肿瘤董事会协商强烈建议近年来各种各样的出版物。当地的治疗方案和系统性治疗方案包括以铂为基础的化疗,和抵抗抑制剂应选择相应的( 17, 18]。然而,客观的治疗标准或强烈的循证医学建议缺乏直到现在。流行的抑制剂,抵抗Vismodegib,也限制了其明显的不利影响( 19, 20.]。这些事实使aBCC仍很大程度上需要进一步的生物学的理解。在这项研究中,我们发现表达下调proBDNF / p75NTR表达BCC样品和细胞系。体外研究显示添加外部proBDNF可以抑制BCC肿瘤发生。此外,proBDNF / p75NTR过度可能导致增加BCC细胞凋亡和necroptosis活动。因为先前的研究显示,proBDNF / p75NTR信号是一个重要的免疫相关监管机构。我们异形BCC免疫细胞浸润,发现巨噬细胞是一种BCC-specific渗透免疫细胞。proBDNF / p75NTR超表达与M1-like极化率增加,但nonalternated M2-like极化。

脑源性神经营养因子、神经营养因子家族的重要成员,是大脑中的一种蛋白质合成和广泛分布在中央和周围神经系统 6, 21]。BDNF一直广泛参与多种生理过程包括大脑发育、体内平衡,和免疫调节 10, 22]。中断的生理脑源性神经营养因子与神经退化函数相关,神经性疼痛,精神障碍,乳腺癌,卵巢癌,和胃癌 23- - - - - - 26]。然而,BDNF在皮肤癌的作用仍然是未知的。我们的结果表明,proBDNF / p75NTR BCC抑制器。此外,外部proBDNF治疗可以逆转BCC肿瘤发生。

Necroptosis是一种溶解性炎性细胞死亡。在癌症,necroptosis函数作为antitumoral活动报道( 27, 28]。Necroptosis响应可以发现癌症开始,进展、转移( 27- - - - - - 29日]。然而,necroptosis也抑制了骨髓细胞适应性免疫反应,从而促进癌症进展( 30., 31日]。最近的一项研究表明,增强肿瘤微环境中死亡细胞的免疫原性通过特定necroptotic通路的激活是一种有效的治疗策略,可能值得进一步临床应用 31日]。

我们的研究表明,p75NTR / proBDNF BCC进展期间控制免疫微环境是至关重要的。这几种函数p75NTR / proBDNF necroptosis调节作用密切相关。

 数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。

 的利益冲突

所有作者声明没有利益冲突相关的手稿。

 确认

这项工作是由新疆维吾尔自治区自然科学基金,中国(2017 d01c108)。

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