肺癌是癌症相关死亡的主要原因，每年在全世界造成超过100万人死亡[ 1］.吸烟是肺癌最常见的危险因素。然而，全球10-15%的肺癌患者在其一生中未报告吸烟[ 2， 3.］.已在人被确定为肺癌的危险因素，谁也从未吸过烟[ 2]包括二手接触烟草烟雾[ 4， 5氡[ 6， 7]、室内空气污染，包括住户燃烧煤炭及生物质所产生的污染物[ 8]，以及一些职业性药剂，包括石棉[ 9］.然而，很大一部分发生在不吸烟者身上的肺癌仍然是由于缺乏明确的环境风险因素。

几个重金属，包括砷，镉，铬，镍已牵涉肺癌的风险增加[ 2］.除砷外，工作场所以外的金属导致肺癌的证据一直不一致[ 10- - - - - - 15］.流行病学研究还建议职业暴露于甲醛，或1,3-丁二烯可能会增加肺癌的风险[ 16， 17］.然而，同样的结果是不一致的[ 18- - - - - - 23］.大多数对这些药物的致癌性的研究已经有高度暴露的职业人群进行的，或在某些人群中不寻常的风险。鲜为人知的是，在总人口中设置这些药物的潜在致癌性，这往往导致曝光比那些在职业环境中看到的较低水平。考虑到曝光和疾病的发展，评估过去的环境污染风险之间的时间间隔是增加在一般人群研究这个问题的难度的另一个因素。

以前的研究表明，环境污染物包括源自危险废物场地，工业排放或农业农药的人，增加人类不利健康结果的风险[ 24- - - - - - 29］.然而，只有少数研究检查了特定环境毒物对肺癌风险的影响[ 26， 27］.在这项研究中，我们使用了有毒物质排放清单（TRI）的数据库和监测，流行病学和最终结果（SEER）数据进行探索，生态研究，以评估与在肺癌的发病率的六个选定工业化学品释放的关联在美国县一级。这些化学品包括砷，1,3-丁二烯，镉，铬，甲醛，和镍，这我们选择基于关于肺癌的风险可能产生的影响通过现有文献所建议的。所有六个选择代理商进行TRI-报道，会见了职业安全与健康管理局（OSHA）致癌物质标准的化学品，已被列为由IARC [组1致癌物 30.］.有机砷化合物不属于组1的致癌物质，因此不包括在研究中。

表格 1介绍1990年社会人口统计特征的215个县按释放水平为选定的化学品分组。所选化学品释放量高的县少数群体所占比例较高，但由于少数群体所占比例在0 ~ 80%之间分布较广，差异没有达到统计学意义。高释放组的其他特征包括更高的大学教育率和更小的贫困家庭比例。不同释放量的县之间的失业率和吸烟流行率均无显著差异。由于该变量在各个县之间的小变异性，男性人口比例在不同组之间存在显著差异。没有释放的县更有可能位于非大都市地区，而释放水平高的县更有可能位于大都市地区(表) 1）.

表中列出了每种选择的化学物质与肺癌发病率的关联 2．在未经调整的分析中，我们观察到与铬、甲醛和镍的非零释放以及所有选定化学物质的高释放相关的肺癌发病率显著增加。在调整多元分析中潜在的混杂因素后，每种化学物质的关联强度变得较弱。然而，铬、甲醛和镍之间的联系仍然显著。此外，我们通过对模型中对数转换的化学物质释放量作为连续变量进行分析，发现肺癌发病率与铬、甲醛、镍以及所选化学物质的总释放量之间存在显著的剂量-反应关系(表) 2）.在选择研究的化学物质中，甲醛与肺癌发病率的相关性最强。在调整潜在混杂因素后，有甲醛释放的县与没有甲醛释放的县相比，年龄调整后肺癌发病率高出9.08/10万。与没有释放任何选定化学物质的县相比，释放所有选定化学物质的县(总量超过2000磅)的年龄调整肺发病率高出12.34/100,000。这两项发现的相对危险度(RR)和95%置信区间(CI)分别为甲醛释放(是vs否)的RR = 1.14 (CI = 1.05, 1.24)和总释放量相对于零释放区域的RR = 1.21 (CI = 1.11, 1.32)。我们没有观察到砷、1,3-丁二烯和镉释放的显著相关性，并注意到这些化学物质释放非零的县分别为2个、12个和11个县(见表) 2）.

按性别分层的分析显示，化学物质释放与肺癌发病率之间的关联与对男性和女性的主要分析相似(见表) 3.）.在分析市区或非市区县的分层数据时，我们发现非市区县与铬、甲醛和镍相关的肺癌发病率增加，但市区县没有(见表) 4）.两个最重要的表的RR值 4调查结果为1.18（ CI ＝ 1.05 ， 1.33)和1.29 ( CI ＝ 1.13 ，1.46）相对较高的总释放区域与零排放。

作为最终的线性回归分析，我们使用每个县的TRI位点数量作为主要自变量，而不是六种化学品的释放量。控制相同的协变量，我们发现，总体而言，无论是男性还是女性，在非大都市县但非大都市县，位点的数量与更高的肺癌发病率显著相关。然而，当我们将这些化学物质的释放量添加到模型中时，我们发现释放量与肺癌发病率的关系与table中所报道的方式相同 2- - - - - - 4，但网站的数量不再显著(结果未显示)。

我们观察到，铬、甲醛和镍的非零和大量TRI释放会显著增加肺癌发病率，而砷、1,3-丁二烯或镉的释放则不会。这些协会存在于非大都市郡而不是大都市郡。

我们对铬释放的积极发现与大多数以前在职业环境中的观察一致，这些观察一直表明铬酸盐生产、铬酸盐色素生产和镀铬工人患肺癌的风险过高[ 36， 37］.铬是一种普遍存在的环境和工业污染物。它主要发生在环境中，主要是在两个价态，三价铬（Cr III）和六价铬（Cr VI）中。CR VI比CR III更具毒性，最常见于工业过程生产，包括来自采矿，化学加工，金属电镀和合金制造，水泥厂和皮革和纺织制造的工业过程。我们的数据是间接的而不是确定性的，但我们的研究结果表明，尽管在工业环境中发生的最高水平的铬暴露并且是工人的致癌物质，但在社区环境下较低水平的铬暴露也可能是致癌物质。

甲醛是一种普遍存在的室内空气污染物，用于建筑材料和生产家用产品。甲醛也常用为工业杀菌剂，杀菌剂和消毒剂，作为医学实验室的防腐剂。1980年，实验室研究表明，暴露于甲醛可能导致大鼠鼻癌[ 38从那时起，甲醛对人体的致癌性就成为人们关注的主要问题。迄今为止，已经进行了三项关于接触甲醛工人患癌症风险的大型队列研究[ 16， 18， 22］.一项英国研究表明肺癌风险增加[ 16];另外两项研究没有发现接触甲醛会增加肺癌的风险[ 18， 22］.我们的研究结果与暴露于环境甲醛可能增加普通人群肺癌发病率的担忧是一致的。需要有更强设计和暴露评估的其他研究来证实我们研究中观察到的生态关联。

总体而言，我们观察到肺癌的风险增加，肺癌与少量镍释放相关。1990年，国际癌症研究机构工作组，评价核心癌的流行病流行病学和实验研究，主要涉及肺和鼻癌，并得出结论，镍化合物对人类进行致癌[ 39］.最近的流行病学研究还发现，职业性接触镍与人类肺癌的高发病率有关[ 12， 40，尽管这些发现并非普遍存在[ 41］.

砷是一种众所周知的环境毒物和致癌物。众所周知，砷浓度高时肺癌发病率会增加[ 28， 29， 42， 43，尽管并不是所有的研究都观察到这一点[ 44， 45］.同样，镉是一个长识别的肺癌[ 46］.由于其在工业和环境持久性广泛使用，人类接触这些金属是常见的。通常认为金属致癌性产生自由基，这可能在肺肿瘤发生中发挥作用[ 37］.然而，镉的流行病学研究一直不一致[ 47- - - - - - 50］.我们的研究没有观察到砷和镉有显著的肺癌额外风险。不一致可能是由于不同研究的暴露水平不同。鉴于风险增加几乎完全是在职业环境中高水平接触这些制剂时观察到的，这些制剂在普通人群中的接触水平可能不足以产生可观察的影响。只有少数几个县的砷排放为非零( N ＝ 2 )或镉( N ＝ 12 )在我们的学习中;因此，低统计功率可能是无效结果的一个可能解释。

1,3-丁二烯被国际癌症研究机构列为第1类致癌物。支持这种分类的流行病学证据主要来自于对暴露于1,3-丁二烯的男性工人的白血病和非霍奇金淋巴瘤的研究[ 19］.尽管已认识到1,3-丁二烯在小鼠中是一种强致癌物，但我们的研究结果和对暴露于1,3-丁二烯的流行病学研究的结果仍然有效[ 19， 51， 52支持1,3-丁二烯暴露可能不会显著增加肺癌风险。然而，与镉和砷一样，微量镉( N ＝ 11 )，因此我们可能没有足够的统计能力来检测可能存在的影响。

此外，我们观察到，增加了铬，甲醛相关的肺癌发病率的风险，镍出现只在非都会县，但不是大城市县。这种差异的原因目前还不清楚。一种可能性可能是在大都市县大曝光误判。也就是说，对于非都会区较强的关联可能是由于存在于运输或可能压倒TRI释放的影响等点污染源大都市地区的许多其他风险因素的存在。我们的模型假设，在一个县所有的人都接触到，因为生态设计的本质化学品的数量相同。这种假设可能导致非区别暴露错误分类，使在大城市向空较为保守的观测效果。

本研究的局限性主要涉及生态设计的性质。我们没有与每个人有关的环境毒物数据。此外，我们无法调整职业暴露，吸烟习惯和其他个人风险因素。此外，我们只在2003年和2006年县一级吸烟了信息，这可能不会反映其他协变量所涵盖的同期县之间吸烟的患病率。假设县中的所有人都暴露于相同数量的化学品是一种简化，特别是在一个大县。然而，我们认为，化学释放的数量比设施的数量更重要，这表明三种化学物质本身是重要的，而不是效果是对Tri位点所在的未测量混淆的结果。

其他限制与TRI数据的使用和数据中的时间缺陷有关。TRI的数据只适用于排放大量特定污染物的设施，而且他们只计算那些每年生产或处理超过25,000磅列出的化学品或每年使用超过10,000磅化学品的至少10名员工的设施的排放。较小的设施，以及那些每年生产或使用较少数量的化学物质的设施，不报告，但可能释放大量的污染物。此外，TRI中所报告的化学物质释放量的准确性也值得关注。有证据表明，一些设施少报TRI的排放量，导致数据库中的系统测量误差[ 53］.此外，我们假设一个县的排放对邻近县的暴露条件的贡献可以忽略不计。事实上，位于两国边界附近的设施可能会对两国人民的暴露造成相同的影响。因此，结合空间分析方法的研究有助于更好地理解人口效应。另一个令人担忧的问题是，肺癌发展所需的环境致癌物的暴露时间是未知的。我们的研究设计不允许得出化学暴露和肺癌之间的时间关系的结论，尽管我们确实测量了在用于捕获癌症发病率的时间间隔之前的一段时间内发生的释放。通过选择检查疾病发生前的TRI释放情况，该分析排除了对接触和疾病发生在短时间内的可能"后期"致癌性影响的检查，但我们的方法对大多数肺癌病例从暴露到患病之间的较长时间进行了更为保守的评估。我们没有讨论化学物质释放的持续时间，也没有讨论县内或县外迁移的可能影响，尽管迁移倾向于使观察到的影响保守。最后，香烟烟雾中含有的致癌物质，包括甲醛和镉[ 54， 55，但仅限于县级。

总之，我们的研究使用了县级的国家数据，因此需要额外的验证工作。然而，我们的研究结果表明，环境中暴露于铬、甲醛和镍可能是肺癌发展的重要决定因素。这些发现强调了在个人层面上进一步研究公众暴露的必要性。由于我们的发现涉及已知的致癌物，环境科学中的预防原则类似于医学格言“不造成伤害”，建议采取合理措施限制这些致癌物向环境中释放。

作者声明他们没有利益冲突。

J. Luo构思了研究，准备了数据，进行了分析，起草了手稿。M. Hendryx在研究设计、数据分析、数据解释和写作方面做出了贡献。杜卡特曼对数据解释和手稿的起草做出了贡献。所有作者阅读并批准了最终的手稿。