JDR 糖尿病研究期刊》的研究 2314 - 6753 2314 - 6745 Hindawi 10.1155 / 2020/7856503 7856503 研究文章 函数2腺苷受体的高脂肪的食源性周围神经病变 https://orcid.org/0000 - 0002 - 3551 - 8008 李 霁 1 https://orcid.org/0000 - 0001 - 6670 - 106 x 刘 Huan-Qiu 1 https://orcid.org/0000 - 0002 - 1220 - 1964 李 Xin-Bai 1 https://orcid.org/0000 - 0002 - 3798 - 6227 余 Wen-Jun 2 https://orcid.org/0000 - 0002 - 2695 - 8300 王 道 2 Brunetti 安东尼奥 1 美国麻醉学 吉林大学第一医院 长春 中国 jlu.edu.cn 2 部门的手术 吉林大学第一医院 长春 中国 jlu.edu.cn 2020年 25 5 2020年 2020年 11 01 2020年 27 03 2020年 13 04 2020年 25 5 2020年 2020年 版权©2020李记et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

外围糖尿病神经病变(DPN)是一种并发症观察到一半的2型糖尿病患者。DPN也被证明是与肥胖有关。高脂肪饮食(HFD)影响葡萄糖代谢,和葡萄糖耐量可能导致2型糖尿病。有证据显示2腺苷受体的角色(A2ARs)和semaphorin 3 DPN (Sema3a)信号。Sema3a的表达之间的联系和A2AR DPN是猜测,但潜在的机制仍然知之甚少。在这项研究中,我们调查的规定由A2AR Sema3a脊髓在DPN及其功能的影响。我们检查A2ARs的表达和Sema3a,以及Neuropilin 1和Plexin Sema3a coreceptors,腰椎脊髓背角的HFD-induced糖尿病的动物模型。我们的研究结果表明,HFD就是说的A2AR-mediated Sema3a表达式,与功能影响2型diabetes-induced周围神经病变。这些观察可以刺激临床研究来改善我们的理解。

 吉林省科学技术机构 3 d5195714428 1。介绍

外围糖尿病神经病变(DPN)是一种常见的糖尿病并发症,影响大约50%的2型糖尿病患者和患者和社会带来巨大的压力( 1]。虽然研究表明高血糖在DPN起着关键作用导致系统性和神经元氧化应激( 2- - - - - - 4),临床试验也表明,肥胖病人可能显示周围神经病变的症状,即使他们有正常的血糖水平 5- - - - - - 7]。同样,肥胖动物模型的研究报道肥胖动物的周围神经病变( 8, 9]。然而,很少有人了解连接肥胖与周围神经病变的神经生物学机制。

它是高脂肪饮食(HFD)能够影响葡萄糖代谢,和葡萄糖耐量可能导致2型糖尿病( 10]。HFD可能导致大的有髓神经和感觉神经纤维损伤小,从而导致周围神经病变( 8, 9, 11]。研究HFD-fed C57BL / 6小鼠显示赤字在运动和感觉神经传导速度(NCV),热痛觉过敏,和减少意味着树突长度( 11]。

这些过程的机制可能涉及semaphorins的规定。Semaphorins是膜相关的大家庭和分泌蛋白参与多种细胞过程。Semaphorins双官能团的信号分子有能力增长促进或抑制效应( 12]。这种多样性的功能与特定受体复合物的形成。连同他们的受体,neuropilins plexins, semaphorins是一个复杂的监管体系的选民负责轴突引导在中枢神经系统的发展( 13, 14]。

Sema3a semaphorin家族的成员之一,行为 在活的有机体内作为外围的排斥指导线索预测胚胎的背根神经节(DRG)神经元。Sema3a结合高亲和力Neuropilin 1生长锥filopodial技巧。尽管Neuropilin 1 Sema3a行动是必需的,它不能传输Sema3a信号到生长锥内部。相反,Sema3a / Neuropilin 1复杂与另一个跨膜蛋白,plexin,表面的生长锥。的胞内域plexin负责启动信号转导级联崩溃导致生长锥,轴突排斥,或生长锥将 15]。

反过来,Sema3a监管通过其他信号通路。这是证明了这种蛋白质的表达可以通过刺激调制A2腺苷酸受体(A2ARs) [ 16]。A2ARs被确定为重要的监管机构HFD-induced 2型糖尿病的标志。管理HFD据报道,16周大幅上调A2bAR控制老鼠的表达,而A2bAR基因敲除小鼠在这种饮食发展更大的肥胖和2型糖尿病的特点 17]。

A2ARs被证明参与控制周围神经损伤引起的神经性疼痛的特点是明显降低机械触诱发痛和热痛觉过敏和异常性疼痛的抑制 18]。Downregulation腺苷受体负责被发现相关高血压糖尿病肾病的发展( 19和糖尿病性视网膜病变 20.]。

重要的是,上调的可能性:在A2ARs一直在研究人类。例如,BVT115959 A2ARs兴奋剂来自海洋天然产品( 21),被证明是有效的 3 × 7 毫克 口服剂量在糖尿病神经性疼痛的临床试验( 22]。这个临床试验结束,因为公司停止其对小分子的研究。然而,初步调查结果表明,选择性和有效A2AR受体激动剂有很高的潜在治疗DPN。最近,研究表明,刺激A2ARs可能增加Sema3a[的表达 16]。以前的研究已经表明Sema3a可以减弱痛觉过敏在脊髓的神经生长因子(神经生长因子)引起的神经性疼痛模型( 23]。基于这些发现,我们假设A2ARs可能发挥重要作用在DPN的开发和进展通过监管Sema3a脊髓。

在当前的工作中,我们观察的角色,负责受体在脊髓刺激和Sema3a水平HFD-induced糖尿病周围神经病变使用动物模型。我们也调查了A2ARs的表达,Sema3a, Neuropilin 1, Plexin腰椎脊髓背角的。最后,我们研究了影响重复腹腔内行政选择性A2ARs兴奋剂SCH58261 HFD-fed周围神经病变的老鼠。

 2。材料和方法 2.1。动物

雄性C57BL / 6 j小鼠获得吉林大学实验动物中心和提供食物和水 随意。这项研究涉及动物机构批准的动物保健和使用委员会吉林大学第二医院。下的指导原则”指导的护理和使用实验室动物”(生命科学研究所实验动物资源委员会2011年)被严格遵守。

 2.2。高脂肪饮食治疗

我们使用一个协议类似于一分之一之前的研究( 24)喂养的老鼠重第23 - 25 g在八个星期正常老鼠食物(SLACOM、上海、中国)和/或高脂肪的饮食(D12330公式,58千卡脂肪百分比与玉米淀粉,研究饮食。24周,新泽西州新不伦瑞克)。在一个单独的组高脂肪饮食——(HFD)治疗小鼠,车辆(10% DMSO, PEG300 40%, 5%渐变- 80和45%盐水)或SCH58261治疗(1或10毫克/公斤;IP)是管理一周每天一次在24周开始。

 2.3。血糖和体重监控

血糖监测和重量测量进行每周(葡萄糖诊断试剂;Kinbio科技、上海(中国) 8, 25, 26]。小鼠禁食前3小时血液收集的尾巴。在我们的研究中,HFD 24周后,约8.1 - -9.0的小鼠血糖更易与l。这些结果与之前研究前驱糖尿病和肥胖引起的高脂肪的饮食。

 2.4。测量的神经传导速度(NCV)

动物与异氟烷麻醉使用批准汽化器和扫气系统。旁边是betadine对待,在旁边一个长0.5厘米切口暴露坐骨神经,其次是钝性剥离底层肌肉组织的分离。毗邻神经,放置了一个热敏电阻探头与皮肤夹伤口被关闭,直肠探头位置。直肠温度保持在37°C的热垫。神经和环境温度保持使用一个热灯连接到一个温度调节器自动关闭热敏电阻探头检测时的热源温度高于37°C。加热灯不允许小于2英尺(60厘米)的动物,和动物头部和腹部覆盖着热反射材料。动物的神经刺激(200 mV, 50 μ方波刺激持续时间每2年代)使用细针电极放置的切迹。前臂骨间的肌肉的诱发肌电图记录由两个细针电极。然后,热敏电阻探针被移除;皮肤切口关闭伤口剪辑和涂上betadine和动物退出麻醉,紧随其后的是一个温控室的监控。醒来的时候,动物被观察5分钟前他们回到常规的笼子里。过程花了不到5分钟,观察皮肤伤口愈合1周内,允许重复测量过程中交替周每个研究。

 2.5。行为测试

所有测试都是在老鼠身上进行继续正常饮食或HFD 24周。首先在老鼠的适应行为装置。在测试期间天,老鼠放到一个行为30分钟来适应器设置。触觉反应使用·冯·弗雷试验测试完成。具体来说,老鼠放在一个金属丝网网格在一个透明的塑料笼允许访问后爪老鼠。为了评估周围神经病变,机械撤出阈值被评估使用·冯·弗雷单丝。每个后爪的midplantar表面是垂直于冯·弗雷细丝的顺序(0.02,0.04,0.07,0.16,0.5,0.6,1.0,和1.4 g力)(美国Stoelting、木材Dale, IL)。大约2 - 3 s的丝扣,大约5分钟的间隔。0.16 g力·冯·弗雷灯丝被用来启动实验。积极的反应被称为hind-power撤出经济刺激计划。 Whenever a positive stimulus response was given, the next lowest of the von Frey filaments were used, and the next higher filaments was applied when a negative response occurred. After the first reaction measurement, the test consisted of five further stimuli. In order to establish a 50% withdrawal threshold, the up-down approach was used [ 27, 28]。

冯·弗雷的实验后,热敏感的老鼠被热板试验评估。具体地说,这些动物放在一个55°C热板,和一个视频摄像头是用来记录他们的行为。舔的延迟计算后爪的面前。主考官盲实验情况进行计算。

 2.6。免疫印迹

动物和4%异氟烷麻醉和迅速斩首。整个腰骶脊髓节收集。组织中均质裂解缓冲包含50 mM Tris-HCl (pH值8.0),1毫米EDTA, 150毫米氯化钠,特里同x - 100 0.5%,一个完整的蛋白酶抑制剂的鸡尾酒。均质组织样本在冰上孵化了30分钟。样本离心机在15000 rpm(埃普多夫5415 C、上海、中国)在4°C和存储在-80°C。测定蛋白质含量,BCA蛋白质分析工具使用(Abcam、上海、中国)。蛋白质样品(50 μg)随后分离8%聚丙烯酰胺凝胶(Tris-HCl)和转移到聚乙二烯二氟化物膜(美国Billerica的微孔,MA)在室温下1 h在110 V。膜在4°C主要抗体孵育过夜。主要的抗体,我们使用包括anti-semaphorin 3抗体,anti-Neuropilin 1抗体,anti-adenosine受体负责抗体,anti-Plexin A1抗体(Abcam、上海、中国)。洗后,膜与合孵化——(辣根过氧化物酶)与二级抗体(美国通用电气医疗集团,皮斯卡塔韦,新泽西)在室温下2 h。发光信号生成使用electrochemiluminescent工具包(美国通用电气医疗集团,皮斯卡塔韦,新泽西)和柯达x射线探测到画面曝光(X-OMAT;柯达,中国上海)。膜被reprobe反 β肌动蛋白抗体(1:1000年,圣克鲁斯、上海、中国)使用剥离缓冲区。美国国立卫生研究院ImageJ软件被用来量化微的蛋白质含量。

 2.7。表皮内的神经纤维密度量化

后皮肤组织一直保持18到24 h在Zamboni的固定剂和cryoprotected在20%蔗糖一夜之间,它是嵌入在10月(最佳切削温度)化合物,切成20 μ(老鼠拦路贼)低温恒温器部分(德国徕卡Microsystems 1850厘米)。每个组织的三个部分是随机选择和应用兔anti-protein 9.5 (PGP 9.5)。PGP 9.5阳性纤维来自穿过皮肤的真皮和量化在光学显微镜下三个字段的每一部分放大×200。在表皮内,二级分行和碎片没有计算在内。部分长度计算,线性表皮神经支配密度计算的表皮内的神经纤维密度(IENFD)(表示为IENF /毫米)( 29日]。

 2.8。统计分析

GraphPad Prism 5.0(美国GraphPad软件,圣地亚哥,CA)是用于所有统计分析。定量数据都是提供的 意味着 ± 扫描电镜 。的 t 以及用于分析行为测试。方差分析(方差分析)后使用药品管理的评估行为的数据。多个比较后进行方差分析主要影响使用图基的事后考验。意义是 p < 0.05 。

 3所示。结果 3.1。HFD治疗对体重的影响,血糖水平和食物摄入量

体重、血糖和饮食摄入量的老鼠在正常的饮食和HFD监控(表 1)。一般来说,观察体重的增长。HFD第一周后,小鼠表现出轻微的增加体重和食物摄入量,normal-diet-fed老鼠相比,但没有显示血糖的变化。HFD小鼠大体重增加相对于正常饮食小鼠16和24周后。老鼠的平均为期一天的食品消费HFD与老鼠相比正常的饮食也相当大。此外,HFD-fed小鼠的血糖水平高于正常饮食小鼠HFD 16和24周。

体重,为期一天的食物摄入量和实验动物的血糖水平。

几周后的饮食 正常饮食组 HFD集团
1
体重(g) 24.1 ± 0.4 28.8 ± 0.5 ∗
平均一天的食物摄入量(g) 3所示。1 ± 0.5 4.6 ± 0.4 ∗
血糖(更易/ l) 7.4 ± 0.5 7.5 ± 0.3
16
体重(g) 36.3 ± 0.6 56.1 ± 1。2 ∗
平均一天的食物摄入量(g) 3所示。1 ± 0.4 6.4 ± 0.4 ∗
血糖(更易/ l) 7.4 ± 0.5 8.9 ± 0.5 ∗
24
体重(g) 37.1 ± 2。1 57.4 ± 2。1 ∗
平均一天的食物摄入量(g) 3所示。7 ± 0.4 6.9 ± 0.2 ∗
血糖(更易/ l) 7.4 ± 0.6 9.0 ± 0.3 ∗

数据表示为 意味着 ± 扫描电镜 , n = 9 − 10 每组。HFD:高脂肪饮食。星号代表显著差异,相对于正常饮食组。 P < 0.05 。

 3.2。HFD Treatment-Induced糖尿病周围神经病变

触触诱发痛和热痛觉减退在老鼠身上进行了测试,获得正常的饮食或HFD 24周。与正常饮食小鼠相比,触觉触诱发痛和热痛觉减退HFD-fed小鼠观察( t 以及, p < 0.01 ;图 1)。我们也测量了神经传导速度和发现,这是减少HFD-fed老鼠(图 1)。

HFD治疗小鼠的神经病变的影响。HFD-fed老鼠表现出(a)运动神经传导速度(MNCV)、(b)感觉神经传导速度(感),(c)触觉异常性疼痛,(d)热痛觉减退( n = 10 / 集团 )。星号表示相对于正常饮食控制的显著差异( p < 0.05 )。磅代表显著差异相对于周0 ( p < 0.05 )。

 3.3。A2ARs HFD对表达的影响,Sema3a, Neuropilin 1, Plexin脊髓

与正常饮食相比,HFD减少A2AR表达式在24周的脊髓。HFD也减少了Sema3a在脊髓的表达相对于正常饮食(图24周 2(一个))。此外,Neuropilin 1的表达水平和Plexin也降低了24周后HFD相比正常饮食(数字 2 (b)和 2 (c))。最后,A2AR在脊髓的表达也减少了24周后HFD相比正常的饮食(图 2 (d))。

影响HFD治疗Sema3a, NPR1 PlexA, A2AR表达式( n = 10 / 集团 )。脊髓被收集在24周。免疫印迹分析进行Sema3a(一),(b) NPR1, (c) PlexA, A2AR (d)。星号表示相对于正常饮食控制的显著差异( p < 0.05 )。

 3.4。IP的影响政府的SCH58261 HFD-Induced周围神经病变

老鼠接受IP注射车辆显示的24周后神经传导速度较慢,HFD(图 3(一个))。然而,每日一次重复注射10毫克/公斤SCH58261 SCH58261(但不是1毫克/公斤),与汽车相比,提高了神经传导速度(图 3(一个))。此外,这一现象与增强Sema3a表达小鼠的脊髓中(图 3 (b))。

影响SCH58261治疗HFD-induced老鼠周围神经病变( n = 10 / 集团 )。HFD-fed老鼠(a)慢运动神经传导速度(MNCV)和(b)的低表达Sema3a脊髓。SCH58261治疗24周(原理图)开始,每天执行一次一个星期。老鼠检测MNCV 25周和牺牲免疫印迹分析。星号表示相对于正常饮食控制的显著差异( p < 0.05 )。磅代表显著差异相对于车辆(阿明费)( p < 0.05 )。

 3.5。IENFD SCH58261的知识产权管理部门的影响

老鼠接受车辆显示的IP注射减少IENFD HFD 24周后(图 4)。然而,每日一次重复注射10毫克/公斤SCH58261 SCH58261(但不是1毫克/公斤),与汽车相比,改进IENFD(图 4)。

影响政府的SCH58261 HFD-induced周围神经病变在老鼠。代表显微照片的表皮内的神经纤维配置文件控制和治疗糖尿病鼠的车辆(阿明费)或SCH58261(原理图),放大×200。箭头表示IENFs。 规模 酒吧 = 50 毫米 。值表示为 意味着 ± 扫描电镜 , n = 10 每组。星号表示相对于正常饮食控制的显著差异( p < 0.05 )。磅表示相对于车辆的显著差异( p < 0.05 )。

 4所示。讨论

我们考试的A2AR HFD-induced周围神经病变显示HFD 24周的时间是足够长的时间动物开发触觉触诱发痛和热痛觉减退。这些观察结果与先前公布的数据协议( 26]。我们做了一个有趣的观察,HFD引起的周围神经病变密切相关Sema3a的表达减少,Neuropilin 1, Plexin A, A2AR脊髓。最后,重复政府选择性A2AR兴奋剂SCH58261发现减弱这些影响。这些结果清楚地表明一个角色A2AR-mediated减少肥胖相关Sema3a信号的周围神经病变。

众所周知,大多数的神经排斥因素,包括Sema3a、和神经伸长因素,包括神经生长因子,是由角化细胞调节表皮神经支配( 30.- - - - - - 34]。我们的研究后,Sema3a也表现在脊髓。糖尿病周围神经病变,它的特点是减少小纤维,与高血糖的强连通率( 35, 36]。研究表明,慢性高血糖与mRNA和蛋白表达增加有关Sema3a的角化细胞( 37]。与这些结果,我们观察到Sema3a表达的减少糖尿病小鼠的脊髓。虽然我们并不清楚这一矛盾的原因Sema3a表达,我们的结果指向的抑制性影响Sema3a神经性疼痛的糖尿病小鼠的行为。Sema3a和痛苦之间的联系是在几项研究讨论。在角膜损伤的模型 38],Sema3a过度引入通过基因转移抑制CGRP-positive神经终端和机械刺激过敏。受损AMPK-CGRP信号在中枢神经系统被证明有助于增强神经性疼痛在HFD-induced肥胖大鼠( 39]。此外,神经生长因子引起的神经性疼痛模型中,过度的Sema3a通过接种Sema3a-expressing腺病毒诱导芽的CGRP-positive组织背角[ 23]。不过,这些研究之间的显著差异和我们的报告使用的神经损伤模型和实验结果的解释。

在各种疾病,如过敏性皮炎(AD),表皮Sema3a可能与IENFD[密切相关 33, 34, 40]。补骨脂素和紫外线辐射疗法不报道提高Sema3a也被报道的表皮浓度减少IENFD在AD患者的皮肤 33]。此外,Sema3a替代疗法可实现广告hyperinnervation [ 40]。最近的一项研究表明,Sema3a水平显著增加suprabasal层的表皮在人类糖尿病周围神经病变患者和动物模型( 37]。雷帕霉素治疗后,upregulation Sema3a是随海拔的数量小的纤维,在不影响糖尿病大鼠的高血糖。其他的研究已经发现,Sema3a可以抑制DRG轴突生长 在体外( 31日, 41]。Sema3a表达增加可能导致崩溃的生长锥通过链接到Neuropilin 1 / Plexin受体复杂仍在小纤维的成年DRG细胞中表达 42]。这些发现让假设增加Sema3a表达式产生的角化细胞可能与减少数量的小纤维中观察到糖尿病周围神经病变,脊髓和减少Sema3a表达促进神经性疼痛常出现在糖尿病患者。

 5。结论

根据本文提供的结果,它是合理的假设接触HFD能够导致脊髓的A2AR-regulated减少Sema3a表达式。这种监管A2AR似乎发挥重要作用的最终周围神经病变的发展。此外,Sema3a特异表达信号是相关的2型糖尿病危害周围神经病变。2型糖尿病的病例呈上升趋势,全球大部分人口患有2型糖尿病或者是容易发展。在这种背景下,进一步研究的意义的交互和A2AR和Sema3a之间的相互关系。破译的潜在机制将导致更好地了解糖尿病的进展和治疗干预措施开辟新的途径,特别是在周围神经病变等并发症。

 数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。

 的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

 作者的贡献

李记和刘Huan-Qiu同样这项工作。

 确认

这项工作得到了吉林省科学技术振兴机构(批准号3 d5195714428)。

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